Una revisió narrativa de la farmacologia del compost K de ginsenòsids, part 1

Antecedents i objectiu:El compost ginsenòsid K [20-o-beta-dglucopiranosil-20 (S)-protopanaxadiol; CK] és el principal metabòlit desglicosilat del ginsenòsid. Com a ginsenòsid rar convertit a partir de la substància activa del ginseng pels bacteris intestinals, la CK té una activitat biològica més alta que altres ginsenòsids. Ha demostrat activitats biològiques diverses i intrigants, incloent efectes anticancerígens, antidiabètics, antiinflamatoris, antial·lèrgics, antiangiogènesi, antienvelliment, neuroprotectors i hepatoprotectors. L'objectiu d'aquesta revisió era dilucidar les riques activitats farmacològiques i els mecanismes relacionats del ginsenòsid CK in vivo i in vitro, així com el valor terapèutic potencial de la CK com a fàrmac en una varietat de malalties relacionades sistèmicament.

Feu clic a cistanches herba

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:86 13632399501】

El glicòsid de cistanche també pot augmentar l'activitat de la SOD en els teixits del cor i del fetge, i reduir significativament el contingut de lipofuscina i MDA a cada teixit, eliminant eficaçment diversos radicals reactius d'oxigen (OH-, H₂O₂, etc.) i protegint contra els danys de l'ADN causats. per radicals OH. Els glucòsids feniletanoides de Cistanche tenen una forta capacitat d'eliminació dels radicals lliures, una capacitat reductora superior a la de la vitamina C, milloren l'activitat de SOD en la suspensió d'esperma, redueixen el contingut de MDA i tenen un cert efecte protector sobre la funció de la membrana espermàtica. Els polisacàrids de Cistanche poden millorar l'activitat de SOD i GSH-Px en eritròcits i teixits pulmonars de ratolins senescents experimentalment causats per D-galactosa, així com reduir el contingut de MDA i col·lagen al pulmó i el plasma, i augmentar el contingut d'elastina. un bon efecte d'eliminació de DPPH, allarga el temps d'hipòxia en ratolins senescents, millora l'activitat de SOD al sèrum i retarda la degeneració fisiològica del pulmó en ratolins senescents experimentalment Amb la degeneració morfològica cel·lular, els experiments han demostrat que Cistanche té la bona capacitat antioxidant. i té el potencial de ser un fàrmac per prevenir i tractar malalties de l'envelliment de la pell. Al mateix temps, l'echinacòsid a Cistanche té una capacitat significativa per eliminar els radicals lliures de DPPH i té la capacitat d'eliminar espècies reactives d'oxigen i prevenir la degradació del col·lagen induïda pels radicals lliures, i també té un bon efecte reparador sobre el dany anònic dels radicals lliures de timina.

Mètodes: Es va cercar a la base de dades PubMed articles publicats en anglès des del febrer del 2008 fins al desembre del 2021 mitjançant paraules clau relacionades com ara "compost K de ginsenòsid", "compost K" i "CK". Es van identificar uns 140 treballs de recerca i informes escrits en anglès. Aquests articles es van centrar principalment en les activitats farmacològiques de la CK en la prevenció del càncer, la regulació immune, la millora de la diabetis, la protecció del sistema nerviós central (SNC), la protecció cardiovascular, la millora de la pell i l'hepatoprotecció.

Contingut i conclusions clau:Aquest article descriu la síntesi, la farmacocinètica i les reaccions adverses de la CK, així com un gran resum detallat de les activitats farmacològiques rellevants. S'han trobat propietats biològiques tan intrigants de CK.

Conclusions: A causa de les nombroses activitats farmacològiques de la CK i dels efectes anticancerígens, antiinflamatoris, antial·lèrgics, antidiabètics, antiangiogènesi, antienvelliment, neuroprotectors i hepatoprotectors, hi ha proves sòlides de la CK com a agent preventiu o terapèutic per a diverses malalties. . Tanmateix, calen estudis addicionals per avaluar la seguretat i l'eficàcia de la CK com a fàrmac i la seva aplicació en l'àmbit mèdic.

Paraules clau: compost K de ginsenòsids; farmacologia; càncer; diabetis

Introducció

El ginseng és una herba tradicional xinesa amb una llarga història d'ús en la medicina tradicional xinesa (MTC). Té potents efectes tònics i s'utilitza àmpliament en diversos medicaments (1). Amb el desenvolupament de la tecnologia d'extracció, s'ha informat que els constituents més actius farmacològicament del ginseng són els ginsenòsids, un grup de saponines triterpèniques (2). Fins ara, s'han extret més de 150 components actius de les arrels, tiges, fulles, fruits i flors del ginseng (3). Els estudis han informat que els ginsenòsids no s'absorbeixen intactes in vivo, sinó que han de ser metabolitzats per la microflora intestinal abans de ser absorbits a través del tracte intestinal (4-6). Altres estudis han demostrat que la desglicosilació és la via metabòlica principal implicada en la transformació dels ginsenòsids en ginsenòsids desglicosilats, que tenen una activitat biològica més elevada que els ginsenòsids (7,8). El compost K (CK, 20-o-beta-d-glucopiranosil-20 (S)-protopanaxadiol, C36H62O8) és el principal metabòlit desglicosilat del ginsenòsid (8). Estudis recents in vivo i in vitro han informat que la CK està implicada en múltiples processos farmacològics i posseeix anticancerígen (9), antidiabètic (10), antiinflamatori (11), antial·lèrgic (12), antiangiogènic (13). ), efectes antienvelliment (14) i efectes hepatoprotectors (15), així com efectes sobre el sistema nerviós central (SNC) (16). En particular, molts estudis han investigat els seus efectes farmacològics. Tanmateix, cap estudi ha investigat la integració completa de l'activitat farmacològica de la CK. Per tant, vam revisar l'activitat farmacològica i els mecanismes associats de la CK en detall i vam actualitzar la literatura en els darrers anys. S'espera que ajudi a desenvolupar agents potencials per tractar malalties relacionades.

Mètodes

Es va cercar a la base de dades PubMed articles publicats en anglès des del febrer del 2008 fins al maig del 2021 mitjançant paraules clau relacionades com ara "compost K de ginsenòsid", "compost K" i "CK". La informació utilitzada per redactar aquest article s'ha recopilat de les fonts enumerades a la taula 1.

Biotransformació, farmacocinètica i seguretat de la CK

El ginsenòsid CK pertany a la família de saponines triterpenoides tetracícliques de tipus dammarane. Segons la seva estructura química, els ginsenòsids del grup dammaran es classifiquen en dos tipus: protopanaxadiol (PPD), que inclou Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2 i CK, i protopanaxatriol ( PPT), que inclou Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1 i F1 (figura 1) (17,18).

Els investigadors japonesos van aïllar originalment el CK d'una barreja de Rb1, Rb2 i Rc, que van ser hidrolitzats del ginseng per un bacteri del sòl (19). Tot i que la seva estructura es va identificar l'any 1972, la troballa que Rb1 i Rb2 van ser metabolitzades en CK pels bacteris intestinals de rates mitjançant una via específica es va informar 20 anys més tard (20,21). Hasegawa et al. (22,23) van investigar la via de transformació específica de la CK per la microflora intestinal i van especular que la CK era la forma més probable de saponines de protopanaxadiol que van patir absorció intestinal. Les vies metabòliques específiques del metabolisme de Rb1 i Rb2 a CK per bacteris intestinals es mostren a la figura 2 (23, 24). Després de l'administració oral de Rb1 a rates, es va trobar una alta concentració de CK, però no de Rb1, al seu contingut intestinal, plasma i orina (25-27). Els investigadors s'han centrat en les funcions biològiques de la CK i la metodologia per a la producció eficaç de CK a partir dels principals ginsenòsids.

La biodisponibilitat dels ginsenòsids sense transformació i modificació suggereix una baixa absorció al tracte intestinal (28,29). Després de l'administració oral de ginsenòsids, es produeixen una sèrie de transformacions biològiques al tracte intestinal, i aquests es converteixen en metabòlits desglicosilats amb activitats biològiques més elevades que els seus compostos precursors (7). Altres estudis han informat que els bacteris intestinals o els fongs del sòl al voltant de les arrels de ginseng, així com alguns microorganismes, hidrolitzen els ginsenòsids per formar CK (30,31). Els diferents mètodes de conversió microbiana es resumeixen a la Taula 2 (7).

L'enzim -glucosidasa, amb un pes molecular de 320 kDa i 4 subunitats idèntiques (80 kDa), és un enzim clau en la hidròlisi de Rb1 en CK (45) i es va purificar inicialment a partir de bacteris metabolitzadors aïllats de la femta intestinal humana (46). . Posteriorment, al sòl dels camps de ginseng es va trobar i purificar la -glucosidasa que va promoure una transformació més específica i eficaç (47,48). Més tard, els investigadors van extreure -glucosidasa de Sulfolobus solfataricus i d'altres microbiotes calentes resistents a l'àcid, i el seu grau de transformació i eficiència van ser superiors als reportats anteriorment (49-51). Estudis posteriors es van centrar en l'activitat i l'eficiència de conversió associades al disseny i modificació d'enzims (45,52,53). Shin et al. (45) va dissenyar W361f, una variant de -glicosidasa, que tenia 4,2 vegades l'activitat de Rd, 3,7 vegades més gran eficiència catalítica i 3,1 vegades menor energia d'unió que l'enzim de tipus salvatge. També van trobar que el disseny semiracional era una eina útil per millorar l'activitat hidrolítica de la -glicosidasa. Per tant, és important descobrir i modificar enzims catalítics per millorar la utilització i l'eficiència de producció de CK (54).

Com que la microflora intestinal és important per a la biotransformació i l'activitat farmacològica de la CK, és necessari estudiar les vies metabòliques que regulen la microflora intestinal. Estudis recents han indicat que els hàbits dietètics occidentals i NUTRIOSE (ROQUETTE Frères, Lestrem, França) eren més propensos a millorar el nivell de concentració de CK (55,56). A més, un estudi del metabolisme humà va trobar que una dieta alta en greixos accelerava i augmentava significativament l'absorció de CK i que el nivell de concentració de CK en les dones era més alt que en els homes (57). Un estudi aleatoritzat doble cec va informar dels impactes relacionats amb el gènere i els aliments en la farmacocinètica de la CK (58).

Un altre estudi farmacocinètic de CK va informar dels nivells de fàrmacs en mostres de sang d'10 homes sans 36 hores després de l'administració d'extracte de ginseng coreà (59). La concentració plasmàtica màxima mitjana (Cmax) de CK va ser significativament superior al nivell de Rb1 (8,35±3,19 vs. 3,94±1,97 ng/ml) i el temps mitjà per assolir la Cmax (Tmax) de CK va ser més llarg que el de Rb1 (12,20±1,81 vs. 8,70±2,63 h). El retard en l'absorció de CK dóna suport a la idea que la microflora intestinal transforma Rb1 en CK. La semivida plasmàtica (t1/2) de CK va ser 7 vegades més curta que la de Rb1. Aquests resultats indiquen que la farmacocinètica de la CK és significativament diferent de la de Rb1. En un altre estudi (58), 76 participants van rebre CK o placebo en 7 dosis orals individuals (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg) en dejú; l'interval de temps per assolir la Tmax va ser d'1,5 a 6,0 h, i l'exposició a CK va augmentar linealment en el rang de 100 a 400 mg. L'estat estacionari es va assolir després de la setena administració i no es van observar esdeveniments adversos greus (AE). Els EA més reportats van ser la femta aquosa (diarrea) i el mal de panxa, i tots els EA eren lleus o moderats, la majoria van desaparèixer o van ser reversibles sense cap tractament (57,58). Aquests resultats van indicar que la CK era segura i ben tolerada durant el període de tractament.

En un estudi de toxicitat, l'administració oral de CK a rates i ratolins no va causar mort ni toxicitat a les dosis màximes de 8 i 10 g/kg, respectivament (60). En un estudi de toxicitat de 26-setmanes, a les rates se'ls va administrar CK a dosis de 13, 40 o 120 mg/kg i es va observar a les 26 setmanes i els períodes de recuperació de 4-setmanes. En comparació amb el grup control, es van observar astènia, pèrdua de pell, hipoactivitat i reducció del pes corporal en el grup de rates mascles de 120 mg/kg, hepatotoxicitat i nefrotoxicitat, incloent-hi ALT i ALP sèrics elevats, pes relatiu del fetge més alt amb canvis histològics similars. al 90-dia de CK intravenós subcrònic a la rata, i un pes relatiu del ronyó més alt sense canvis histològics també es va mostrar en el grup de rates mascles de 120 mg/kg, però la toxicitat va ser reversible després de la 4-setmana de recuperació . No es van trobar anomalies en l'activitat rutinària, marcadors de laboratori i examen histopatològic en els grups de 13 i 40 mg/kg de CK (60). A més, el nivell no observat d'efectes nocius va ser de 40 mg/kg en mascles i de 120 mg/kg en rates femelles. En un estudi de toxicitat de beagle, els animals del grup de 36 mg/kg van mostrar hepatotoxicitat reversible i una pèrdua de pes significativa durant el període d'estudi. Els animals dels grups de 4 i 12 mg/kg no van mostrar cap toxicitat significativa (61).

La CK és segura i ben tolerada en animals i humans. Aquests resultats preclínics suggereixen que el fetge pot ser un òrgan tòxic per a la CK. Tot i que el pes relatiu del ronyó era elevat, no hi va haver cap canvi histològic, però cal tenir en compte la nefrotoxicitat. Els EA relacionats amb CK en assaigs clínics van ser la diarrea i el dolor abdominal. Els EA relacionats amb fàrmacs són freqüents per a la diarrea induïda per fàrmacs. Hi ha pocs assaigs clínics sobre CK i pocs informes sobre EA relacionats amb CK. Per tant, es necessiten més estudis per investigar els mecanismes de toxicitat induïda per CK, especialment l'hepatotoxicitat, i el tracte gastrointestinal induït per GCK.

Propietats farmacològiques de la CK

Els nombrosos efectes farmacològics de la CK, incloent la prevenció del càncer (62), la regulació immune (63), la millora de la diabetis (64), la protecció del SNC (65), la protecció cardiovascular (66), la millora de la pell (67) i l'hepatoprotecció (68). s'ha demostrat in vitro i in vivo mitjançant models animals. Els efectes farmacològics detallats de la CK es discuteixen a continuació. Les principals funcions i objectius d'acció de CK es resumeixen a la taula 3.4.

Efectes anticancerígens de la CK

El nombre de pacients amb càncer augmenta anualment; tanmateix, encara falta un tractament eficaç del càncer i cap fàrmac específic pot curar el càncer (138). Així, la identificació de nous fàrmacs terapèutics per al càncer és urgent. Els efectes antitumorals de la CK són diferents in vivo i in vitro. Diversos estudis han informat dels efectes citotòxics i inhibidors del creixement de la CK sobre les cèl·lules tumorals, mentre que altres estudis han informat que la CK inhibeix la metàstasi de les cèl·lules tumorals i el creixement del tumor (70,79,87,88,90,139). Per tant, la CK pot ser un fàrmac contra el càncer potencialment important.

Inhibició del creixement tumoral per CK

En un estudi in vivo, la CK va inhibir significativament el creixement de tumors de carcinoma nasofarínge (HK-1) (91). El 5è dia després del tractament, la mida del tumor en el grup tractat amb CK era un 25,6 per cent més petita que la del grup control (91). A més, la CK va reduir depenent de la dosi el creixement del tumor del càncer colorectal (HCT-116) ​​(79) i va inhibir significativament el creixement del tumor en un model de xenoempelt de ratolí nu atímic de cèl·lules de càncer colorectal (HCT{- 116, SW{{ {11}}, HT-29). A les 3 setmanes després del tractament amb CK; el grup de dosis altes (30 mg/kg) va tenir un efecte antitumoral més fort en comparació amb el grup de dosis baixes (15 mg/kg), que depenia de la dosi i del temps (77). Aquests estudis van suggerir que la CK podria prevenir o tractar el càncer colorectal (77). A més, la CK va inhibir el creixement i la formació de colònies de cèl·lules canceroses en ratolins trasplantats amb cèl·lules canceroses de fetge humà i va augmentar l'efecte antitumoral dels raigs gamma en un model de cèl·lula de càncer de pulmó humà de xenoempelt de ratolí nu (NCI-H460), cosa que indica que podria ser un adjuvant de la radioteràpia per al tractament del tumor (71,74).

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:86 13632399501】