Una revisió dels trastorns neurodegeneratius comuns: enfocaments terapèutics actuals i el paper potencial de la nanoteràpia Part 2

3.1.2. Inhibidors de la colinesterasa

Actualment, els inhibidors de la colinesterasa són els medicaments de primera línia administrats per a la MA. Donepezil, rivastigmina i galantamina són els tres principals inhibidors de la colinesterasa utilitzats clínicament.

En els darrers anys, el nombre de pacients amb MA (malaltia d'Alzheimer) ha continuat augmentant, i aquesta malaltia té un gran impacte en la vida dels pacients. A més del deteriorament cognitiu i la degeneració intel·lectual més evidents, la pèrdua de memòria també és el problema més preocupant per als pacients. Per tant, la relació entre el tractament de la MA i la memòria ha rebut una atenció generalitzada.

Primer, fem una ullada a per què la memòria dels pacients amb AD disminueix. L'AD és un trastorn cerebral que canvia gradualment, una de les raons més importants per la qual és la decadència neuronal. A mesura que la malaltia empitjora gradualment, les neurones del cervell moren lentament, el que resulta en una disminució de la precisió i la velocitat de transmissió del senyal i, per tant, la memòria del pacient també es veurà afectada. Tanmateix, la relació entre el tractament de la MA i la memòria també ens porta esperança. Tot i que no podem curar directament la MA amb fàrmacs, podem alleujar-ne els símptomes mitjançant fàrmacs i tractaments. Per exemple, els tractaments farmacològics actuals són molt avançats i alguns fàrmacs poden millorar eficaçment les capacitats cognitives, les emocions i les capacitats de pensament dels pacients, i fins i tot estimular el creixement de les neurones.

A més del tractament farmacològic, alguns tractaments no farmacològics són efectius. Per exemple, mitjançant la teràpia cognitivo-conductual (TCC) i la teràpia conductual (TC), podem ajustar els hàbits de conducta i els comportaments cognitius dels pacients, com ara establir un pla d'activitats regular que sigui beneficiós per a la salut física i utilitzar jocs i exercicis cognitius per estimular la cervell i millorar la memòria.

A més, alguns estudis també han demostrat que la dieta i l'exercici també poden tenir un paper en el tractament de la MA. S'ha trobat que alguns aliments rics en antioxidants, com ara nabius i fruits secs, resisteixen el dany a les cèl·lules nervioses. L'exercici físic adequat també pot estimular el creixement de les neurones i augmentar la taxa metabòlica del cos.

En resum, la relació entre el tractament de la MA i la memòria és complementària. A més del tractament auxiliar directe, alguns enfocaments no farmacològics també poden tenir un paper positiu. Tot i que la MA té un gran impacte en la vida dels pacients, hem de mantenir una actitud optimista, donar més atenció i suport als pacients, ajudar-los a reconstruir i mantenir la seva capacitat de memòria i millorar la seva qualitat de vida. Es pot veure que hem de millorar la memòria. Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així la salut del sistema nerviós. A més, Cistanche també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir l'aparició de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a conèixer maneres de millorar la funció cerebral

A la MA, hi ha una pèrdua associada de neurones colinèrgiques i una recessió en la quantitat d'acetilcolina a les regions corticals del cervell. Diversos estudis han revelat que l'augment del subministrament d'acetilcolina en pacients amb demència va ajudar a disminuir el declivi cognitiu. Els inhibidors de la colinesterasa limiten la degradació de l'acetilcolina i el pacient es beneficia de l'augment de l'activitat colinèrgica [55].

La tacrina va ser el primer inhibidor de la colina esterasa aprovat el 1993 per la FDA, però es va suspendre més tard a causa de la seva hepatotoxicitat associada. Donepezil s'utilitza per a l'AD lleu a moderada i s'administra com a pastilles orals de 5 o 10 mg/dia. Més recentment, es van aprovar dosis més altes de donepezil (23 mg/dia), sol o combinat amb memantina, per a pacients moderats a greus.

Un altre inhibidor de l'acetilcolinesterasa utilitzat per a l'AD lleu a moderada és la rivastigmina. A diferència d'altres inhibidors de la colinesterasa, la rivastigmina està disponible com a pegat transdèrmic i inhibeix tant els enzims acetilcolinesterasa com la butirilcolinesterasa. La galantamina, la següent classe d'inhibidors de la colinesterasa, va ser aprovada per a l'AD lleu a moderada en un rang de dosis de 16 a 24 mg / dia.

A més del seu efecte inhibidor sobre l'activitat de la colinesterasa, també produeix una modulació al·lostèrica dels receptors nicotinicolinèrgics [56]. Tot i que s'han desenvolupat nombrosos fàrmacs per a la MA, els inhibidors de la colinesterasa segueixen sent l'única opció disponible per als pacients. El fàrmac recentment aprovat aducanumab és controvertit per la seva eficàcia i exorbitant en els preus.

Tanmateix, els inhibidors de la colinesterasa mostren una eficàcia limitada. Aconsegueixen una modesta millora de la capacitat cognitiva dels pacients i s'etiqueten com a opcions de tractament simptomàtics en lloc d'alterar la patologia [57].

A més, hi ha preguntes sobre si els medicaments actuals poden creuar eficaçment la BBB a dosis significatives per obtenir els efectes farmacològics desitjats.

3.1.3. Reguladors de glutamat

El glutamat és el principal neurotransmissor excitador del cervell. Mitjançant l'activació excessiva de les neurones postsinàptiques com els receptors NMDA, els glutamats confereixen danys neuronals, donant lloc a la neurodegeneració.

Tanmateix, la inhibició completa dels receptors NMDA ha provocat efectes secundaris greus. En conseqüència, es va desenvolupar la memantina, un antagonista del receptor NMDA no competitiu, que proporciona beneficis patològics amb l'activació del receptor NMDA i també protegeix els pacients dels efectes inhibidors deguts a la sobreactivació [58].

La memantina es va aprovar l'any 2003 per a pacients amb EA de moderada a severa a una dosi de 5-20 mg/dia. La monoteràpia de memantina va beneficiar els pacients amb AD amb una millora cognitiva respecte a un placebo.

En combinació amb inhibidors de l'acetilcolinesterasa, els assaigs clínics van mostrar una millora de l'eficàcia durant un any respecte a la monoteràpia [59,60]. Tanmateix, aquesta classe de fàrmacs tampoc no aborda la patologia de l'AD i s'utilitza principalment per alleujar els símptomes.

3.2. Enfocaments terapèutics per a la DP

Tot i que la MP és la segona NM més freqüent, hi ha una manca de teràpia eficaç que alteri especialment la fisiopatologia de la malaltia. En canvi, algunes opcions aborden els símptomes relacionats amb el motor i els símptomes no relacionats amb el motor per separat per a l'alleujament simptomàtic dels pacients.

L'enfocament principal per gestionar la PD és reposar els nivells de dopamina disminuïts a la regió de la substància negra del cervell. S'han posat en marxa nombrosos enfocaments que tenen com a objectiu reposar els nivells de dopamina.

La teràpia més comuna és una combinació de levodopa i carbidopa. La levodopa és un precursor immediat de la dopamina que ajuda a restaurar les funcions motores derivades de la pèrdua de dopamina. La carbidopa es combina amb levodopa per inhibir la degradació perifèrica de la levodopa abans que arribi al cervell.

A més, l'entacapona i la tolcapona també s'utilitzen per prevenir la metilació de la levodopa mitjançant la catecol-O-metil transferasa (COMT), evitant així la levodopalosa mitjançant la metilació.

Els agonistes dopaminèrgics com el clorhidrat d'apomorfina, el pergolide, el diclorhidrat de pramipexole, el clorhidrat de ropinirol i la rotigotina, que produeixen un efecte idèntic a la dopamina, també estan disponibles per al tractament de la MP. Els inhibidors de la monoaminooxidasa són la següent classe de fàrmacs disponibles. Inhibeixen la desaminació oxidativa de la dopamina al cervell i eviten la pèrdua de dopamina.

La selegilina i la rasagilina són dos exemples d'inhibidors de la monoaminooxidasa [39]. La PD s'associa amb símptomes no motors importants (MNMS) com tots els ND, incloent depressió, psicosi, trastorns del son, restrenyiment, demència i dèficit olfactiu, i es tracten simptomàticament [61]. ].

La rivastigmina, el donepezil i la galantamina es prescriuen per alleujar els símptomes relacionats amb la demència. La clozapina, la quetiapina i la pimavanserina són medicaments aprovats per tractar els símptomes relacionats amb la psicosi. Es recomana l'ús de melatoninor clonazepam per als símptomes relacionats amb el son [62].

3.3. Enfocaments terapèutics per a l'ELA

L'ELA és una malaltia de la neurona motora que manifesta els símptomes de la demència frontotemporal, els canvis de comportament i el deteriorament cognitiu amb la progressió de la malaltia.

Els pacients amb ELA sucumben a la insuficiència respiratòria i la mort entre tres i cinc anys després de l'aparició dels símptomes [63]. Hi ha dos medicaments aprovats per als pacients amb ELA, és a dir, el riluzol i l'edaravona. El riluzol, un antagonista dels receptors de glutamat, es va aprovar el 1995 com a tableta oral amb una dosi de 100 mg/dia.

Els assaigs clínics han demostrat que l'ús de riluzol allarga la vida dels pacients amb ELA de 3 a 4 mesos en comparació amb un grup placebo.

L'edaravona, un eliminador de radicals lliures, es va aprovar recentment el 2017 com a infusió intravenosa amb una dosi de 60 mg / dia i ajuda a retardar la progressió de la malaltia [64]. A més d'aquests medicaments, els pacients reben tractament simptomàtic per millorar la seva qualitat de vida. No hi ha teràpies concretes que modifiquin la malaltia fins ara.

4. Reptes del lliurament de drogues cerebrals

La teràpia actual per al maneig de les ND ha ajudat a controlar la progressió de la malaltia en lloc d'eliminar les causes arrels. El problema de la neurodegeneració es troba darrere de la BBB, i és aquí on la majoria d'aquestes formulacions fracassen.

La incapacitat de transportar dosis suficients al cervell limita l'èxit de la intervenció dels ND. La naturalesa avançada de la BBB, juntament amb la poca potència permeativa de la majoria, si no de tots els fàrmacs, explica la manca d'opcions de tractament adequades per a les ND.

4.1. La barrera hematoencefàlica (BBB)

El BBB s'ha descrit com una barrera de difusió que impedeix que les substàncies de la sang entrin al cervell, permetent el manteniment de l'homeòstasi i el funcionament normal del cervell [65].

Diferents cèl·lules del cervell (cèl·lules endotelials microvasculars cerebrals, unions estretes, neurones, astròcits i membranes basals) es fusionen per construir un capil·lar cerebral físicament ajustat a la BBB [66]. L'absència de fenestracions dins de les cèl·lules endotelials capil·lars del cervell limita la difusió de petites molècules i proteïnes [67,68].

Les cèl·lules endotelials estan més lligades a una barrera contínua a través d'unions interendotelials, restringint el transport de substàncies solubles en aigua [69,70]. A més, les cèl·lules endotelials estan envoltades per la làmina basal, els astròcits i els pericits, limitant l'accés a les molècules de fàrmacs des de la sang fins al cervell [71].

La força d'aquesta barrera es complementa amb transportadors d'eflux situats al capil·lar cerebral, i aquests transportadors retornen substàncies que entren al cervell de nou al torrent sanguini [72]. A més, la funció de permeabilitat de la BBB està regulada encara més per les unions endotelials d'Internet, que són complexos de proteïnes que inclouen unions estretes, unions gap i unions adherents [65,73].

Les molècules que travessen el BBB passen per la via paracel·lular o transcel·lular [73]. Les propietats fisicoquímiques dels compostos que permeten el seu transport a través del BBB inclouen la mida, el pes molecular, l'activitat superficial, la solubilitat en lípids i la càrrega [74,75].

Algunes molècules petites (com l'etanol, el diòxid de carboni i els barbitúrics) travessen lliurement el BBB per difusió passiva [76,77]. Mecanismes de transport mediats pel receptor, com ara el transportador d'insulina, el receptor de transferrina i el transportador de glucosa-1 (GLUT-1). {4}}) [78] també ajuden al transport de molècules hidrofíliques com pèptids i proteïnes [76].

A més, es coneixen alguns estats patològics que pertorben l'estanquitat de la BBB, permetent la fuita de substàncies al cervell [79–82]. Finalment, l'ús de portadors de fàrmacs especialitzats com les nanopartícules pot millorar el transport de càrrega a través de la BBB. A continuació es comenten alguns d'aquests casos.

4.2. Principis farmacocinètics i els seus efectes sobre el lliurament de fàrmacs cerebrals

L'eficàcia dels fàrmacs administrats sistemàticament està determinada principalment per les seves característiques farmacocinètiques [83]. Des del punt d'administració fins al lloc objectiu (en aquest cas, el cervell) és un viatge esgarrifós que, en la majoria dels casos, no afavoreix les molècules terapèutiques.

El primer punt d'atenció és la presència de diverses proteïnes plasmàtiques que hi estan incrustades. Alguns fàrmacs estan molt lligats a aquestes proteïnes, limitant així la quantitat de fàrmac disponible en circulació, reduint finalment el fàrmac gratuït disponible per al transport al cervell [84].

A més, alguns fàrmacs són eliminats pels òrgans d'eliminació major a un ritme significatiu, deixant només uns quants dins del torrent sanguini. A més, la interacció entre el fàrmac i les cèl·lules diana limita l'abast de l'absorció del fàrmac.

Més específicament, les molècules de fàrmacs poden afectar les cèl·lules provocant el bloqueig de canals, un canvi en el potencial de membrana o fins i tot una alteració de la conformació cel·lular. Aquest efecte transitori pot limitar el comportament de la cèl·lula cap a la molècula del fàrmac administrat i la seva absorció [85]. En general, les molècules de fàrmacs lipòfils petites són adequades per al lliurament del cervell [86].

5. Nanopartícules i el seu ús en ND

Les limitacions causades per la BBB i els desavantatges de les teràpies actuals, esmentades anteriorment, han portat a la necessitat no satisfeta de nous enfocaments terapèutics per al tractament de les ND [87].

Dels enfocaments emprats, la nanotecnologia ha sorgit com una plataforma segura i prometedora per al lliurament dirigit de fàrmacs/gens al SNC [88,89]. Aquesta tecnologia empra materials a escala nanomètrica, que normalment oscil·len entre 1 i 1000 nm, i pot interactuar amb sistemes biològics. a nivell molecular [90].

S'han emprat una varietat de materials com polímers naturals (proteïnes i polisacàrids), polímers sintètics (PLGA i PCL) i materials inorgànics (or, plata i ceri) per formulartenanopartícules.

Els nanoportadors han demostrat ser portadors de fàrmacs/gens molt adequats per al cervell [91]. Les característiques dels nanoportadors que els converteixen en una plataforma prometedora per gestionar i tractar ND inclouen una alta capacitat de càrrega de fàrmacs, una baixa toxicitat sistèmica, una millora de la permeabilització dels fàrmacs i una bona estabilitat física i química [88].

S'han desenvolupat nanopartícules amb diferents mides, propietats i funcions per al lliurament de fàrmacs cerebrals; les seves formes es proporcionen a la figura 2. Tanmateix, la seva penetració a través del BBB depèn de la mida, la química de la superfície, el tipus i la polaritat dels nanoportadors [92]. A més, el recobriment superficial amb polisorbat pot ajudar a evadir sistemes de flux transmembrana com les bombes de glicoproteïna P [92].

Les nanopartícules liposòmiques i polimèriques han estat les més explotades per al lliurament del cervell dirigit a causa de la facilitat de modificació de la superfície amb lligands i pèptids penetrants de cèl·lules (CPP) [78,93–96].

Figura 2. Tipus de nanopartícules més utilitzades per al maneig de trastorns neurodegeneratius. SLN-nanopartícula de lípids sòlids; Nanopartícula AuNP-or, nanopartícula AgNP-plata, nanopartícula CeO2 NP-òxid de ceri.

Aquí, parlem de les nanopartícules més estudiades per a la gestió de ND.

5.1. Nanopartícules inorgàniques

Les nanopartícules metàl·liques han guanyat molt d'interès a causa de la seva capacitat de creuar fàcilment el BBB i acumular-se al cervell [97,98]. Les seves diverses propietats, com ara la mida, les modificacions de la superfície i l'estabilitat, es poden modular fàcilment per a una orientació cerebral eficient [98].

Per exemple, les nanopartícules metàl·liques sovint es funcionen amb diversos lligands dirigits al cervell, com ara anticossos, proteïnes i molècules petites (per exemple, manosa) per millorar el lliurament de fàrmacs al SNC.

Aquestes nanopartícules també són àmpliament conegudes per les seves aplicacions teragnòstiques i d'imatge [99,100]. Entre diverses nanopartícules metàl·liques, les nanopartícules d'or, plata i ceri han estat les més explotades per al lliurament del SNC [97] i se'n parlarà aquí.

Les nanopartícules d'or (AuNP) s'han utilitzat àmpliament en imatges i orientació del SNC [101]. El seu nucli té propietats plasmòniques (és a dir, la capacitat d'interaccionar amb la radiació electromagnètica a causa de la presència d'electrons lliures), cosa que els fa ideals per a aplicacions d'imatge mitjançant exploració micro-TC o raigs X. Els AuNP són superiors en l'absorció i la reducció dels raigs X millor que els agents de contrast convencionals, cosa que permet una visualització més precisa i de contrast de les nanopartícules [100].

En un estudi recent, el bisotiocianat de rodamina (RITC) i la poli-L-lisina (PLL) es van complexar amb AuNPs de 40 nm. Aquestes modificacions van augmentar la captació de nanopartícules a les cèl·lules mare mesenquimals humanes (hMSC).

Aquest hMSC marcat amb or es va injectar directament al cervell de rata i es va poder visualitzar 30 minuts després de la injecció mitjançant el micro-CT [102]. En combinació amb el seguiment i la visualització cel·lular, els AuNPs han mostrat un gran potencial en l'orientació i degradació dels agregats amiloides en condicions in vitro [103]. L'apolipoproteïna E3 (ApoE3) conjugada amb el nucli de les AuNP, va promoure la seva interacció amb els agregats amiloides i va augmentar la penetració al cervell.

La curcumina es va utilitzar com a sonda per rastrejar aquests AuNP. En unir-se els agregats amiloides i els ApoE3-AuNPs, la ressonància plasmònica superficial (SPR) dels AuNPs es va utilitzar per dissociar els agregats amiloides en un 60% [104]. En un altre estudi, les AuNP es van modificar a la superfície amb exosomes dirigits al cervell per a un lliurament cerebral més eficaç i millorat [105].

La mida subcel·lular, les propietats fisicoquímiques i òptiques úniques depenent de la mida, l'adaptabilitat i la biocompatibilitat dels AuNP els converteixen en portadors adequats per al lliurament dirigit al cervell de petites molècules i biomacromolècules [106].

En un informe diferent, les nanopartícules d'or van diferenciar les cèl·lules mare embrionàries del ratolí en neurones dopaminèrgiques [107]. També s'han explorat nanopartícules de plata (AgNPs) per al lliurament de fàrmacs dirigits al cervell.

Després de la injecció intraperitoneal, els AgNP van arribar i es van acumular a l'hipocamp, que se sap que és una regió essencial per als ND [108]. Es va observar que una dosi de 5 µg/mL d'aquestes nanopartícules podria induir una resposta d'expressió gènica inflamatòria i neurodegenerativa a les cèl·lules neuronals de ratolins [98,109].

Els AgNP s'han utilitzat per lliurar una infinitat de fàrmacs al cervell, que van des d'alisertib per al glioblastoma [106] fins a fàrmacs anti-amebics per tractar les amebes que mengen el cervell [110].

Un altre estudi va posar de relleu les propietats antiinflamatòries i antioxidants dels AgNPs amb citrat a la microglia, les cèl·lules immunitàries del cervell. Aquests AgNPs van ser absorbits específicament per la microglia, que al seu torn va provocar l'expressió d'enzims que reduïen les espècies reactives d'oxigen i tenien propietats antiinflamatòries. 111].

Tanmateix, un inconvenient que s'evidencia amb els AgNP és el seu mecanisme d'entrada al cervell, que implica la interrupció de la BBB debilitant les unions estretes.

També semblen induir la degeneració neuronal i la necrosi acumulant plata inert al cervell al llarg del període [112–114]. Les nanopartícules d'òxid de ceri són més conegudes pel seu paper en la reducció d'espècies d'oxigen (ROS), relacionades amb la mort neuronal i les ND. La transició dels estats d'oxidació entre Ce+3 i Ce{+4 és la raó de les excel·lents propietats antioxidants que presenten aquestes nanopartícules [115].

Aquestes nanopartícules han demostrat retardar l'efecte apoptòtic de les cèl·lules neuronals ADin alterant la via de transducció del senyal del factor neurotròfic derivat del cervell i van mostrar el potencial de disminuir l'agregació A quan es combinen amb recobriments PEG o quelants metàl·lics [116].

A més d'això, les nanopartícules d'òxid de ceri han recuperat eficaçment el peroxinitrit ROS en models d'ictus isquèmic i han restaurat la funció motora de les extremitats en models de ratolí d'esclerosi múltiple i ALS [117].

Recentment, s'han documentat diverses formulacions basades en nanopartícules amb potencial de neurogènesi. Zavvari et al., 2020 van explorar l'eficàcia de la neurogènesi de les nanopartícules de diòxid de ceri (CeO2).

Van afirmar que l'administració d'una sola dosi de nanopartícules de CeO2 era suficient per iniciar la neurogènesi a la regió de l'hipocamp. Això es deu a la potència antiinflamatòria i neuro-regenerativa de l'òxid de ceri [118].

For more information:1950477648nn@gmail.com