Un full de ruta per a la paratiroidectomia per a candidats a trasplantament renal

HPT posttrasplantament

Es va considerar que la KT amb èxit reduïa la CKD-MBD en gran mesura, però els MBD són habituals en els KTR, canviant només el fenotip de CKD MBD. S'observen nivells elevats de PTH en fins a un 80% dels pacients durant el primer any després de la KT [26]. La resolució completa de l'SHPT només es va observar en el 30% i el 57% dels receptors durant el primer i segon any després del trasplantament, respectivament [27]. En 1000 KTR consecutius, gairebé el 17% dels pacients eren hipercalcèmics als 12 mesos després del trasplantament i el 10% hipercalcèmics als 48 mesos. A més, aproximadament el 50% i el 40% dels pacients tenien nivells elevats de PTH als mesos 12 i 48 després del trasplantament, respectivament [6]. Els principals factors predictius de la SHPT persistent són l'època de la diàlisi, els nivells elevats de PTH pre-KT i la mida de les glàndules paratiroides. El ràpid creixement de la prevalença de la insuficiència renal allarga l'època de la diàlisi abans de la KT i això contribueix a augmentar la prevalença d'HPT persistent en aquells que estan a la llista d'espera de KT [28-30]. En el KT del donant viu, que es caracteritza generalment per un període de diàlisi més curt abans del KT, el metabolisme mineral es normalitza més ràpidament que en el KT del donant mort [31]. Les diferents definicions d'HPT persistent poden explicar les diferències en la prevalença, el moment de l'avaluació i l'era de l'estudi [27, 32-35]. El rang ideal de nivells de PTH i calci després del trasplantament encara no està ben definit.

La HPT posttrasplantament es pot diferenciar en HPT persistent (resposta maladaptativa) versus HPT de novo (resposta adaptativa compensatòria). La HPT persistent resulta de la CKDMBD preexistent amb SHPT, mentre que la HPT de novo resulta de la disminució de la funció de l'empelt, que condueix a nivells elevats de PTH per mantenir la fosfatèmia normal i la normocalcèmia [31], reproduint la fisiopatologia de la CKD-MBD tal com s'observa en la CKD progressiva als ronyons natius. .

Nivells de PTH.

There is no consensus about the safe level of PTH, the PTH cut-off level that identifies persistent HPT, or the 'ideal' timing of PTH assessment after transplantation. Most nephrologists wait up to 12 months after transplantation for PTH to normalize. Beyond 12 months, a PTH level >100 pg/mL [36, 37] o 70 pg/mL [32] és coherent amb HPT persistent. Les directrius Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recomanen que els KTR tinguin el mateix enfocament terapèutic per a les anomalies de la CKD-MBD, inclosa la PTH, que per als pacients amb estadis 3-5 de la CKD. Això implica tenir nivells de PTH dins del rang de referència definit per cada assaig [38].

THPT.

THPT is a misleading term that originally denoted the occurrence in the same patient of adenoma and hyperplasia in different glands, but classifying a gland as an adenoma in a patient with four enlarged parathyroid glands is questionable [33]. Some authors consider THPT to be a distinct though less frequent (21.5%) phenotype of persistent HPT, detectable in a subset of KTRs with both elevated PTH (>70 pg/mL) and hypercalcemia (serum calcium >10 mg/dL) a 1-any després de la KT [32, 39].

Pre-KT PTH levels >300 pg/mL, calci sèric elevat (abans i després de KT), l'ús de calcimimètics, diàlisi vintage o glàndules paratiroides engrandides pre-KT s'han associat amb el desenvolupament de HPT i THPT persistents [32, 36, 40-42] .

Mida de la glàndula paratiroide.

La proporció de teixit paratiroïdal que desenvolupa hiperplàsia nodular augmenta a mesura que augmenta el pes/la mida de la glàndula, malgrat que sovint s'observa hiperplàsia difusa a les glàndules petites en pacients amb SHPT [43, 44]. A les glàndules paratiroides augmentades (volum superior o igual a 500 mm3 o diàmetre superior o igual a 10 mm), és probable que hi hagi lesions hiperplàstiques nodulars i s'associen amb una resposta deficient al tractament amb activadors del receptor de vitamina D (VDRA) i cinacalcet en pacients dependents de la diàlisi [25, 45–52], probablement com a conseqüència de la reducció de l'expressió tant de VDR com de CaSR en lesions hiperplàstiques nodulars en la transició de la proliferació policlonal a monoclonal que condueix a la hiperplàsia nodular [23]. Així, la teràpia farmacològica a llarg termini amb VDRA sol o VDRA més cinacalcet pot ser útil en pacients amb glàndules paratiroides.<10 mm but useless if the size is >10 mm [48, 50]. Pocs estudis han analitzat el valor predictiu de les glàndules paratiroides augmentades, avaluades pre-KT, en el desenvolupament de HPT persistent després del trasplantament [42, 53, 54]. Les glàndules paratiroides de pacients amb HPT persistent després del trasplantament renal contenien més d'una hiperplàsia nodular i la restauració de l'expressió VDR i CaSR després del trasplantament només es va observar en la hiperplàsia difusa. Per tant, en els candidats a KT, una glàndula paratiroide augmentada probablement reflecteixi una hiperplàsia nodular que és poc probable que retrocedeixi [55]. Estudis anteriors han demostrat que la teràpia per a HPT persistent s'hauria d'iniciar 3 mesos després de la KT, ja que la reducció més significativa de la PTH es produeix durant els primers 3 mesos després de la KT i és poc probable que els nivells de PTH tornin a la normalitat quan s'eleven entre 6 mesos i {{11} }any post-KT [33, 56–58]. No obstant això, el diagnòstic sovint no s'estableix fins a 2 anys després de l'KT, causant un augment de la morbiditat per retard del tractament [32].

FIGURA 3: Resistència al PTH. Les respostes dels òrgans diana a l'acció de la PTH es veuen deteriorades progressivament en la CKD, una condició que es coneix comunament com a resistència a la PTH. Hi intervenen múltiples factors, com ara la càrrega de fosfat, la deficiència de calcitriol, l'estrès oxidatiu, la regulació a la baixa i la disfunció de PTH1R, l'acumulació de fragments de PTH, antagonistes de la via Wnt/-catenina i toxines urèmiques i acumulació de fragments de PTH i toxines urèmiques.

FIGURA 4: Fisiopatologia de l'hiperparatiroïdisme secundari en la ERC. Inicialment en SHPT, les glàndules paratiroides creixen de manera difusa amb proliferació de cèl·lules paratiroides policlonals (hiperplàsia difusa). En aquesta etapa, els activadors de VDRA i els calcimimètics són efectius per reduir les concentracions de PTH. Després, les cèl·lules dels nòduls es transformen monoclonals i proliferen. En paral·lel hi ha quatre patrons d'hiperplàsia paratiroïdal: hiperplàsia difusa, nodularitat precoç en hiperplàsia difusa, hiperplàsia nodular i glàndules nodulars simples. En les etapes avançades de SHPT, la regulació a la baixa del receptor sensor de calci (CaSR), VDR i Klotho-FGFR 1 fa que les cèl·lules paratiroïdals siguin resistents a l'efecte inhibidor dels calcimimètics, calcitriol i FGF-23.

HPT persistent i resultats de l'empelt i del pacient

Persistent HPT contributes to posttransplant complications such as hypercalcemia, hypophosphatemia, high FGF-23, and nephroncalcinosis and is associated with unfavorable graft and patient outcomes [5, 26, 33, 59]. Studies on the impact of persistent HPT on graft and patient outcomes are marred by different definitions of persistent HPT based on PTH thresholds and timing of assessment, with most studies assessing PTH 10 weeks–12 months after transplantation. Bone density and fractures. Persistent HPT in KTRs is associated with decreased bone density and an increased fracture rate [60–62]. Moderate bone mineral density (BMD) losses or BMD changes are observed in the first year after transplantation in the peripheral skeleton but not in the central skeleton. Steroid withdrawal and/or steroid minimization regimens decrease the negative effects of steroid therapy on bone health and persistent HPT is emerging as the main risk factor for bone fragility in KTRs [63, 64]. In particular, persistent HPT and high remodeling rates result in cortical and trabecular bone loss and decreased bone strength in the peripheral skeleton [65, 66]. Graft and patient survival. Studies on the association between persistent HPT and long-term graft and patient survival are limited, and results are contradictory. The pathways linking persistent HPT to graft dysfunction are not well known. Potential mechanisms include excessive vasoconstriction and turbulent interstitial calcification [36, 67]. Studies focused on pre-KT PTH values have reported divergent results. High pre-KT PTH levels have been linked to an increased risk of graft failure censored for death [36, 68]. However, a retrospective analysis of > 10,000 primary KTRs found no link between pre-KT PTH levels and death or graft loss after transplantation [69]. In 984 KTRs, FGF-23 was a strong and independent risk factor for the composite endpoint of death and graft loss, but the association between PTH and outcome was significant only in univariate analyses and disappeared when adjusting for estimated glomerular filtration rate (eGFR) [70]. The association of persistent HPT, defined as PTH >1.5 times the upper limit of the assay (100 pg/mL) 1 year after KT, with long-term graft outcomes, was evaluated in 911 KTRs. Persistent HPT was an independent risk factor for graft loss. Moreover, a PTH level >150 pg/ml als 6 mesos va predir 1-anys de HPT persistent amb un 92% d'especificitat [36].

Un valor de tall similar (PTH superior o igual a 150 pg/mL) als 3 mesos després de la KT es va associar amb una pitjor funció de l'al·loempelt fins a 3 anys després del trasplantament i un augment del risc de mort o mort amb un empelt en funcionament [71]. En una anàlisi retrospectiva de 522 KTR, els nivells intactes de PTH (iPTH) durant el període posttrasplantament primerenc (10 setmanes) van predir un punt final compost d'esdeveniments cardiovasculars, pèrdua de l'empelt i mort. A més, els pacients amb els nivells més alts d'iPTH tenien el risc més alt per al punt final compost, els nivells més alts de calci i els nivells més baixos de fosfat [72]. En una gran cohort de 1840 KTR de l'assaig ALERT, reclutats amb una mitjana de 5,1 anys després de KT i amb un temps de seguiment de 6-7 anys, l'HPT persistent després de la KT es va associar significativament amb la mortalitat per totes les causes (augment del 4% risc) i pèrdua d'al·loempelt (5% més risc), però no amb esdeveniments cardiovasculars importants [73]. No es van observar associacions significatives entre la PTH i el calci sèric o el fosfat. Aquests resultats coincideixen amb un altre estudi que mostra que la correlació entre la PTH sèrica i el calci sèric aviat després del trasplantament es perd gradualment amb el temps [58], però difereixen dels estudis anteriors que mostren una associació d'hipercalcèmia amb pèrdua d'empelt i soroll de nefrocalci [5, 74, 75].

Tractament mèdic versus paratiroidectomia abans o després de KT: associació amb els resultats

L'HPT persistent post-KT sovint requereix paratiroidectomia amb un rang de prevalença de 0,6 a 5,6% [76]. Tanmateix, no hi ha directrius clares sobre com tractar els pacients de diàlisi a la llista d'espera per reduir el risc d'HPT persistent post-KT [77]. A més, es debat l'estratègia adequada en KTR, amb un enfocament particular en el risc d'empitjorament de la funció de l'empelt relacionat amb la teràpia mèdica i quirúrgica [39]. La SHPT abans de la KT es pot tractar mitjançant enfocaments mèdics (VDRA, aglutinants de fosfat i calcimimètics) o quirúrgics (paratiroidectomia). Tots dos redueixen els valors de PTH, tot i que la paratiroidectomia proporciona un millor control a llarg termini dels valors de calci i PTH [77]. El tractament mèdic és generalment el primer pas

Calcimimètics.

Els calcimimètics són moduladors al·lostèrics positius dels CaSR que augmenten la sensibilitat de les glàndules paratiroides al calci circulant i l'expressió de VDR [23]. Estudis aleatoris sobre cinacalcet han demostrat la seva eficàcia en el control de SHPT en pacients en diàlisi en comparació amb anàlegs de vitamina D i placebo [78, 79]. L'estudi Avaluation of Cinacalcet HCl Therapy to Lower Cardiovascular Events va tenir un punt final compost primari de temps fins a la mort, infart de miocardi, hospitalització per angina inestable, insuficiència cardíaca i esdeveniments vasculars perifèrics. L'anàlisi de la intenció de tractar no ajustada dels 3.883 pacients en diàlisi tractats amb cinacalcet i placebo no va demostrar diferències en l'objectiu principal (48,2% dels pacients tractats amb cinacalcet i 49,2% dels pacients tractats amb placebo) [80]. Una anàlisi prèviament especificada per categories d'edat (més o igual a 65 anys i<65 years) showed a reduction in major cardiovascular events {hazard ratio [HR] 0.70 [95% confidence interval (CI) 0.60–0.81], P ≤ .001} and all-cause mortality [HR 0.68 (95% CI 0.58–0.81), P ≤ .001] in older patients [81]. Further analysis did not disclose differences in the risk of fractures, although after adjusting for baseline characteristics, multiple fractures, and discontinuation of therapy, cinacalcet reduced the frequency of clinically evident fractures by 16–29% [82].

L'ús de calcimimètics pre-KT s'associa freqüentment amb l'aparició d'hipercalcèmia lleu després de KT, tot i que aquesta està present en el 30% dels KTR (tractats en diàlisi amb cinacalcet o no) i està potencialment relacionat amb el rebot de SHPT i la cianosi nefròtica pot desenvolupar mesos després de KT [83]. En pacients en diàlisi amb nivells de PTH ben controlats per cinacalcet, hi ha una relació directa entre la dosi de cinacalcet i el desenvolupament d'hipercalcèmia després de la KT [83]. Etelcalcetide és un agonista directe de CaSR per via intravenosa per tractar SHPT en pacients en hemodiàlisi. En dos casos recents, es va desenvolupar una hipercalcèmia severa en pacients amb KT que havien estat en etelcalcetida en diàlisi, que van requerir paratiroidectomia aproximadament 1 mes després de KT [84].

Paratiroidectomia.

There are no clear guidelines on partythyroidectomy for patients on dialysis suffering from SHPT, beyond the notion that it is reserved for patients not responding to medical therapy [23]. Thus there are no clear indications on the optimal PTH targets to be achieved or the timing of parathyroidectomy. In the USA, between 2004 and 2016, the number of parathyroidectomies performed for SHPT in patients with kidney failure decreased by 40% [85]. In both KTRs and kidney failure patients, parathyroidectomy decreased from 7.9 to 5.4 per 1000 patients between 2002 and 2011, a major reduction being observed in 2004 (3.3 per 1000 patients), the year of cinacalcet release [85]. Evidence on the timing of parathyroidectomy in transplant candidates is also limited. Post-KT parathyroidectomy and graft function. Post-KT parathyroidectomy has been associated with worse graft function outcomes than pre-KT parathyroidectomy. In a retrospective single-center study of 123 patients (67 pre-KT parathyroidectomy and 56 post-KT parathyroidectomy), parathyroidectomy after KT was associated with a decrease in eGFR following surgery. Post-KT parathyroidectomy was an independent risk factor for recipient graft function worsening. The risk decreased when parathyroidectomy was performed 1 year post-KT or, even better, before KT [86]. Similarly, graft function decreased in transplant patients who underwent post-KT parathyroidectomy, but the lipid profile and blood pressure control improved [87]. The negative impact of partyiridectomy performed < 1-year post-KT on renal function persisted for 5 years after transplantation when compared with parathyroidectomy performed pre-KT or 1–5 years post-KT [88]. In 76 KT patients who underwent parathyroidectomy, worsening of renal function was related to the change in PTH decline before and after surgery: a reduction in PTH >El 80% va ser seguit d'una reducció important de la depuració de creatinina. Un estudi retrospectiu de 108 pacients no va observar diferències en la supervivència de l'empelt entre la paratiroidectomia pre-KT i post-KT. No obstant això, la paratiroidectomia post-KT va ser un factor de risc independent per a la hipocalcèmia persistent, a causa d'una malaltia òssia famolenc o hipoparatiroïdisme, i per a la reducció de l'eGFR en un 20% 12-36 mesos després del trasplantament (P=.029) [67] ].

El motiu del deteriorament de la funció de l'empelt no està clar, però s'ha suggerit un mecanisme hemodinàmic [87]. Així, la PTH indueix vasodilatació de l'artèriola aferent i vasoconstricció eferent. Això donaria lloc a una hiperfiltració glomerular i l'eliminació sobtada de PTH pot disminuir la GFR [59]. En aquest cas, però, també s'esperaria que la paratiroidectomia fos protectora a llarg termini, com és el cas de la nefroprotectora en les intervencions que disminueixen la hiperfiltració glomerular.

Cinacalcet versus paratiroidectomia post-KT.

Segons el nostre coneixement, només un estudi va comparar cinacalcet i paratiroïditomia en pacients amb KT. Un estudi prospectiu de 12-mesos, multicèntric, obert i aleatoritzat va comparar la paratiroidectomia subtotal (n=15) i el cinacalcet (n=15) en pacients amb KT amb hipercalcèmia i HPT. El resultat primari va ser la normalització dels valors de calci, aconseguida en el 100% dels pacients sotmesos a paratiroidectomia i en el 67% dels pacients tractats amb cinacalcet (P=0,04). Els resultats secundaris van incloure la normalització dels valors de PTH, que es va aconseguir en 10 de 15 pacients sotmesos a paratiroidectomia (P=0,002) i en cap dels que van rebre cinacalcet. Cinacalcet va disminuir els valors de PTH, però es van mantenir per sobre del rang normal: es va suposar que això era el resultat d'un augment de la calcitonina amb la consegüent hipocalcèmia i persistència de l'HPT. La DMO no va millorar en pacients tractats amb cinacalcet, però va augmentar al coll femoral en pacients sotmesos a paratiroidectomia (P=0,01): la millora de la DMO es va associar amb la normalització dels valors dels marcadors de PTH i recanvi ossi i l'administració de calci i vitamina D per evitar la síndrome òssia fam. eGFR va disminuir en ambdós grups i el tractament no va disminuir les calcificacions vasculars [90]. En un estudi d'extensió de 5-anys, la paratiroidectomia tenia un risc més baix de recurrència de THPT [91]. En un estudi retrospectiu de 92 pacients tractats amb iridectomia paritària o cinacalcet pre-KT, la paratiroidectomia va donar lloc a un millor control dels valors de PTH i calci després del trasplantament (p < 0,01), tot i que no es van observar diferències estadísticament significatives en calci sèric, fosfat i empelt i supervivència global als 10 anys [92].

Seguretat.

En estudis que van comparar cinacalcet i paratiroidectomia, l'efecte secundari més freqüent de cinacalcet va ser la tolerància gàstrica, que pot tenir una dosi i un compliment limitats [88]. Les complicacions després de la paratiroidectomia inclouen la infecció de la ferida quirúrgica, la paràlisi del nervi laringi recurrent temporal o permanent i la hipocalcèmia transitòria o permanent, la més freqüent és la hipocalcèmia transitòria relacionada amb la síndrome d'os famolenc [93, 94]. Altres complicacions de la paratiroidectomia inclouen la mortalitat durant l'hospitalització o dins d'un mes després de la paratiroidectomia (2%), la rehospitalització (24% necessària), la necessitat de cures intensives (29%) i un augment del 39% en 1-anys d'hospitalització, segons a la informació del Sistema de dades renals dels Estats Units sobre paratiroidectomies realitzades entre 2007 i 2009. Els trastorns més freqüents van ser la hipocalcèmia, l'infart de miocardi i les arítmies. El nombre d'esdeveniments adversos va variar significativament en funció de la història clínica del pacient [93]. En conclusió, no hi ha estudis a llarg termini sobre l'impacte de la paratiroidectomia o la teràpia mèdica per a HPT, especialment en pacients amb insuficiència renal que esperen KT. No obstant això, els estudis disponibles mostren que la paratiroidectomia és més eficaç per controlar la HPT. La paratiroidectomia pre-KT és preferible per reduir el risc d'HPT persistent i protegir els resultats de l'empelt [86].

Taula 1. Principals directrius des del 2001 per a la paratiroidectomia en candidats a trasplantament renal

No hi ha directrius clares sobre la indicació i el moment de la paratiroidectomia versus el tractament farmacològic, els objectius terapèutics o els resultats primaris [95]. A la Directriu de la Societat Americana de Trasplantaments de 2001, el calci sèric, el fosfat i la PTH s'han d'avaluar periòdicament en pacients a la llista d'espera per a KT i s'ha de tenir en compte la paratiroidectomia quan el tractament mèdic falla i/o els pacients tenen complicacions greus i persistents de HPT [96]. De la mateixa manera, les Directrius de consens de la Societat Canadenca de Trasplantaments de 2005 sobre l'elegibilitat per a KT van suggerir avaluar els nivells de calci, fosfat i PTH com a part de l'avaluació pre-KT (Grau A) i la tiroidectomia de festa per als pacients que no responen a la teràpia mèdica o aquells amb complicacions persistents de HPT (Grau B) [97]. Les directrius de 2006 Careing for Australians and New Zealanders with Kidney Impairment sobre la gestió de la CKD-MBD suggereixen considerar la paratiroidectomia per als pacients en els quals el cinacalcet no aconsegueix els nivells objectiu de calci, fosfat i PTH.<800 pg/mL) without mentioning patients waitlisted for KT [98]. Instead, more recent 2011 UK Renal Association and British Transplant Society Guidelines on KTRs give no advice about CKD-MBD and parathyroidectomy during evaluation for KT eligibility [99], as well as 2013 Kidney Health Australia-Caring for Australians and New Zealanders with Kidney Impairment Guidelines [100]. In 2015, the European Renal Best Practice Guideline on kidney donor and recipient evaluation recommends not refusing a cadaveric graft only because of uncontrolled HPT in the recipient (1D). However, it also recommends that for patients on the waiting list, efforts should be made to comply with existing CKDMBD guidelines, including parathyroidectomy, when indicated (ungraded statement) [101]. The 2017 KDIGO CKD-MBD guidelines advise parathyroidectomy in patients with G3a–G5D with severe HPT who fail to respond to medical or pharmacological therapy (2B) [102]. The UK Renal Association commentary on the KDIGO 2017 CKD-MBD guidelines agrees on the indication of parathyroidectomy but does not mention preparation for KT [103].

Només les directrius xineses de 2019 per a la CKD-MBD consideraven l'ampliació radiològica de la glàndula paratiroide com un paràmetre a tenir en compte abans de la paratiroidectomia, tot i que no es fa cap suggeriment per a KTR malgrat tractar la malaltia òssia del trasplantament [104].

Les guies de pràctica clínica KDIGO 2020 sobre l'avaluació de candidats a KT contenen un capítol dedicat a la preparació del candidat a KT amb CKD-MBD. La raó és que la HPT greu s'ha de tractar abans de la KT i, si la teràpia mèdica falla, està indicada la paratiroidectomia pre-KT. Aquestes noves directrius suggereixen mesurar la PTH sèrica en el moment de l'avaluació del trasplantament i no trasplantar pacients amb SHPT greu fins que no siguin tractats adequadament (mèdicament o quirúrgicament) segons les directrius KDIGO CKD-MBD de 2017 (2D) [38]. No obstant això, al Comentari dels EUA de la National Kidney Foundation Kidney Disease Quality Initiative (KDOQI) sobre les directrius KDIGO de 2020 sobre l'avaluació de candidats a KT, no hi ha cap comentari sobre la gestió de la paratiroidectomia pre-KT [105]. De l'anàlisi de diferents guies sorgeix la necessitat de noves guies que aclareixin les indicacions de la paratiroidectomia pre-KT i el seu paper en la prevenció de la fallada de l'empelt i la malaltia òssia del trasplantament.