Acromegàlia acompanyada de diabetis mellitus i malaltia poliquística renal

Per a més informació:emily.li@wecistanche.com

Daisuke Otani, Takaaki Murakami, Takeshi Matsubara, Masato Hojo, Takuro Nakae, Koki Moriyoshi, Akihiro Yasoda, Ryota Usui, Hisato Tatsuoka, Masahito Ogura, Nobuya Inagaki i Taizou Yamamoto

1) Departament de Diabetis, Endocrinologia i Nutrició, Facultat de Medicina de la Universitat de Kyoto, Kyoto, Japó

2) Departament de Diabetis i Endocrinologia, Hospital General de Shiga, Moriyama, Japó

3) Departament de Nefrologia, Facultat de Medicina de la Universitat de Kyoto, Kyoto, Japó

4) Departament de Neurocirurgia, Hospital General de Shiga, Moriyama, Japó

5) Departament de Patologia Diagnòstica, Organització Hospitalària Nacional Centre Mèdic de Kyoto, Kyoto, Japó

6) Centre d'Investigació Clínica, National Hospital Organization Kyoto Medical Center, Kyoto, Japó

Resum

L'acromegàlia es caracteritza per una secreció excessiva autònoma d'hormona del creixement (GH), generalment a causa d'un adenoma hipofisari que produeix GH, i s'associa a diverses comorbiditats sistèmiques, inclosa la diabetis mellitus. Poliquísticronyómalaltia(PKD) es caracteritza pel creixement de nombrosos quists als ronyons que es deteriorenrenalfunció. Tot i que els possibles efectes renals de l'exposició excessiva a la GH han estat un problema actual en medicina experimental, només s'han informat anteriorment cinc casos d'acromegàlia i PKD coexistents, i se sap poc sobre la influència de l'acromegàlia enrenalmalaltia. Vam tractar un nen de 50-anys amb diabetis mellitus que va mostrar un descens sobtat i ràpid derenalfunciójuntament amb l'augment de la proteinúria, que va conduir a diagnòstics de PKD i acromegàlia. Els seus nivells de proteïnes urinàries van augmentar juntament amb una secreció excessiva de GH i un empitjorament del control glucèmic. També es va observar un augment del volum total del ronyó. La cirurgia transesfenoïdal de l'adenoma hipofisari es va realitzar amb èxit. Es va observar una millora marcada de la hiperglucèmia i la proteinúria després de la cirurgia, però la funció renal no va canviar. El curs clínic del pacient va suggerir aspectes comuns de la secreció excessiva de GH com a factor accelerador en la progressió de la nefropatia diabètica i la PKD per vies directes i indirectes. Tot i que la coexistència d'acromegàlia i PKD és clínicament rara, la vigilància per al diagnòstic precoç d'acromegàlia és adequada en pacients amb diabetis i/o PKD, especialment en aquells que presenten una exacerbació inesperada de la disfunció renal.

Paraules clau: acromegàlia, diabetis mellitus,Creixement hormona, Poliquísticronyómalaltia

L'ACROMEGALIA és un trastorn poc freqüent caracteritzat per una secreció autònoma i excessiva d'hormona del creixement (GH) que generalment és causada per un adenoma hipofisari que produeix GH [1, 2].

S'informa que la incidència anual d'acromegàlia és d'aproximadament 3-4 casos per milió en la majoria dels estudis; la prevalença oscil·la entre 85 i 133 casos per milió en estudis recents, inclòs el Japó [3]. L'acromegàlia s'associa a diverses comorbiditats sistèmiques, com ara malalties cardiovasculars, complicacions metabòliques (hiperglucèmia i hiperlipèmia), malalties respiratòries, osteoartropatia, fractures vertebrals i un possible augment del risc d'algunes neoplàsies i un augment de la mortalitat quan no es tracta adequadament [2, 3]. S'ha informat que la prevalença de diabetis mellitus en pacients amb acromegàlia és superior a la de la població normal, que oscil·la entre l'11 i el 53 per cent [3]. Tot i que la GH estimula la secreció d'insulina, l'hormona indueix principalment la resistència a la insulina contrarestar les accions de la insulina i, posteriorment, augmentant la prevalença de la diabetis mellitus [3].

Poliquísticronyómalaltia(PKD) és un trastorn renal caracteritzat pel creixement de nombrosos quists als ronyons que substitueixen el parènquima renal i deterioren la funció renal [4]. Hi ha dos tipus de PKD: la PKD autosòmica dominant (ADPKD) causada per una mutació de la línia germinal en els gens PKD1 i PKD2, que normalment es diagnostica a l'edat adulta, i la PKD autosòmica recessiva (ARPKD), que s'identifica normalment en les primeres setmanes després. naixement. S'estima que l'ADPKD afecta un individu per cada 4.033 de la població al Japó [5] i és responsable del 5 al 10 per cent dels casos d'estadi final.ronyómalaltia[4]. Els pacients afectats solen presentar ronyons engrandits amb quists múltiples bilaterals [6]. El volum del ronyó, així com la proteinúria i la taxa de filtració glomerular (TFG), es poden utilitzar com a marcadors de la progressió de la malaltia; els canvis en la funció renal estan fortament associats amb el volum del ronyó en pacients amb ADPKD japonesos [7].

Tot i que s'han informat alguns casos d'acromegàlia i ADPKD coexistents [8-12], se sap poc de la influència de l'acromegàlia en la gravetat i la progressió de la PKD, especialment en els casos que també tenen nefropatia diabètica. Informem aquí un cas rar d'acromegàlia acompanyada tant de diabetis mellitus com de PKD que presentava una disminució ràpida de la funció renal i un augment del volum total del ronyó. El cas present destaca els efectes potencials de la secreció excessiva de GHronyófunciói l'estructura, així com la importància clínica de la vigilància per l'acromegàlia en casos de diabetis i la seva disfunció renal progressiva relacionada i PKD.

Cistanche és bo per als ronyons

Presentació del cas

Un home de 50-anys amb un control glucèmic que empitjorava progressivament a la nostra clínica per al tractament de la diabetis mellitus. No tenia antecedents familiars de diabetis, hipòfisis o altres tumors endocrins, inclosa la neoplàsia endocrina múltiple tipus 1. Tot i que no tenia antecedents familiars ferms de PKD, el seu pare teniahipertensiói va morir d'un aneurisme aòrtic trencat, però no es disposava d'informació clínica més detallada sobre malalties renals. El nostre pacient no tenia cap restricció dietètica i va negar consumir alcohol.

El seu historial mèdic va revelar que estava prenent medicaments com valsartan (160 mg al dia), amlodipina (1{{20}} mg al dia) i carvedilol (20 mg al dia) durant hipertensió des dels 36 anys. Als 46 anys d'edat, se li va diagnosticar diabetis mellitus tipus 2 a partir d'un nivell d'hemoglobina A1c (HbA1c) del 9,7 per cent i un nivell de glucosa en sang de 399 mg/dL amb un resultat negatiu per a l'anticossos descarboxilasa anti-àcid glutàmic i se li va prescriure. metformina (500 mg al dia) i glimepirida (0,5 mg al dia). En el moment del seu diagnòstic inicial de diabetis, no es va observar cap troballa que suggerís nefropatia diabètica [proteïna d'anàlisi d'orina: negatiu, relació albúmina/creatinina (Cr) d'orina: 7,1 mg/gCr] o retinopatia. Nou mesos més tard, va presentar microalbuminúria [proporció albúmina d'orina/Cr: 285,5 mg/gCr]. Als 48 anys d'edat, es va desenvolupar una proteinúria manifesta [proporció proteïna d'orina/Cr (UPCR): 0,96 g/GCR, Cr sèrica (SCr): 0,96 mg/dL, TFG estimada (eGFR): 67 ml/min/1,73 m2], tot i que el seu nivell d'HbA1c es va mantenir fins al 6,4 per cent sota el tractament mèdic esmentat anteriorment. Tanmateix, als 50 anys, el control glucèmic del pacient va empitjorar (HbA1c: 7,6 per cent), i va desenvolupar una retinopatia diabètica pre proliferativa bilateral. Després va ser derivat a la nostra clínica (Fig. 1).

A la seva primera visita, la seva UPCR es va augmentar a 1,20 g/GCR simultàniament amb una disminució de l'eGFR (40 ml/min/1,73 m2). L'ecografia abdominal i la ressonància magnètica (MRI) van revelar ronyons engrandits amb quists múltiples bilaterals (Fig. 2A, 2B), cosa que va suggerir PKD. El volum total de ronyó estimat (TKV) va ser de 1.078 ml. No es va fer una biòpsia renal a causa dels nombrosos quists renals. Després d'una millora transitòria del seu control glucèmic possiblement a causa d'una guia nutricional addicional, la seva HbA1c es va tornar a elevar i la seva UPCR va augmentar ràpidament (Fig. 1). Durant el seguiment, una reentrevista acurada va revelar que el pacient havia notat un engrandiment gradual de les seves mans i peus durant diversos anys. A més de la diabetis no insulinodependent refractària al tractament, els seus trets facials engrossits i l'ampliació de mans i peus van fer sospitar d'acromegàlia. Per tant, va ser admès per a una avaluació posterior.

A l'ingrés, estava alerta; alçada, 187 cm; pes, 88 kg; pols, 63 pulsacions per minut; i pressió arterial, 117/83 mmHg. Se li van prescriure metformina [500 mg de semel in die (sid)], glimepirida (0,5 mg sid), valsartan (160 mg sid), amlodipina (10 mg sid) i carvedilol (20 mg sid).

Les dades de laboratori sobre l'ingrés es mostren a la taula 1. El diagnòstic d'acromegàlia es va confirmar per les seves característiques clíniques de la següent manera: (i) el nivell sèric de factor de creixement semblant a la insulina 1 (IGF-1) era de 718 ng/ml (normal). rang de referència: 87 a 245 ng/mL); (ii) el nivell sèric de GH es va elevar al principi (8,16 ng/ml) i no es va suprimir adequadament (nadir: 6,72 ng/ml) durant la prova de tolerància oral a la glucosa de 75 g; (iii) i la ressonància magnètica pituïtària van revelar una massa estel·lar de 9 mm de diàmetre [13]. La massa mostrava una baixa intensitat de senyal a les imatges ponderades en T2-i tenia una lesió hiperintensa que suggeria els quists de la fissura de Rathke (Fig. 3). La radiografia del turmell va demostrar el gruix de la coixinet del taló (23 mm), que era coherent amb el diagnòstic d'acromegàlia.

Les dades endocrines també van mostrar hiperprolactinèmia, hipertiroïdisme subclínic i un nivell elevat de tiroglobulina sèrica (Tg) (taula 1). Els anticossos anti-TSH, anti-peroxidasa tiroïdal (TPO) i anti-Tg van ser negatius. L'ecografia tiroïdal va revelar una glàndula tiroide engrandida, mentre que la gammagrafia tiroïdal de tecneci-99m pertecnetat va mostrar una captació suprimida de manera difusa a la glàndula tiroide (0,3%), cosa que suggereix una tiroïditis destructiva. Les respostes de TSH i prolactina (PRL) a l'hormona alliberadora de tirotropina (TRH) per via intravenosa es van reduir, mentre que les respostes d'ACTH i cortisol estimulades per l'hormona alliberadora de corticotropina (CRH) i les respostes de gonadotropina estimulades per l'hormona alliberadora de l'hormona luteïnitzant (LHRH).

Les dades renals van revelar que UPCR i eGFR eren 4,79 g/GCR i 43 ml/min/1,73 m2, respectivament. La tomografia computada abdominal (TC) va mostrar creixement de quists renals així com bilateralsronyópedres(Fig. 2C, 2D). El TKV estimat va ser de 1.180 ml. L'angiografia per ressonància magnètica (MRA) del cervell va mostrar dilatacions aneurismàtiques fusiformes del segment A2 proximal de les artèries cerebrals anteriors i basilars esquerra. L'ecocardiografia va revelar hipertròfia ventricular esquerra sense anomalies valvulars evidents.

Tres mesos després de l'ingrés, es va realitzar una cirurgia transesfenoïdal dels tumors hipofisaris. Durant l'operació es va trobar que el tumor era de color blanc. A més, les lesions quístiques dins del tumor pituïtari contenien fluids mucosos blancs i sense color amb una fina capa d'epiteli ciliat, la qual cosa va suggerir els quists de la fissura de Rathke quan es van considerar amb les troballes de la ressonància magnètica [14]. L'examen patològic del tumor va revelar cèl·lules en forma de làmines amb nuclis ovalats i citoplasma acidòfil o amfòfil, que és coherent amb l'adenoma hipofisari (Fig. 4A, 4B). La immunocoloració per a GH i PRL va ser positiva (Fig. 4C, 4D) i la immunohistoquímica anti-citoqueratina (CAM 5.2) va mostrar principalment un patró perinuclear de filaments de queratina, cosa que indica les característiques estructurals similars a l'adenoma somatòtrof densament granulat (Fig. 4E). , d'acord amb el patró de senyal hipointens de les imatges de ressonància magnètica amb ponderació T2- (Fig. 3B) [15, 16]. L'índex d'etiquetatge Ki-67 era inferior al 5% (figura 4F). Els nivells sèrics postoperatoris de GH i IGF{{20}} es van normalitzar (0, 92 ng/ml i 170 ng/ml, respectivament), cosa que indica una resecció quirúrgica reeixida de l'adenoma pituïtari que produeix GH. Tres mesos després de la cirurgia, el nivell d'HbA1c i la UPCR es van reduir notablement (5,7 per cent i 1,09 g/GCR, respectivament), però la FGe no va canviar (34 ml/min/1,73 m2) (Fig. 1).

Discussió

Informem d'un cas molt rar d'acromegàlia concomitant amb diabetis mellitus i PKD. En el cas present, el pacient va mostrar un desenvolupament relativament primerenc de l'albuminúria i una ràpida progressió de la proteinúria oberta i la insuficiència renal, que es va millorar en part per la resecció quirúrgica de l'adenoma hipofisari productor de GH. Segons el nostre coneixement, el 2002 es va informar del primer cas d'acromegàlia associada amb ADPKD [8]; Des de llavors, s'han informat quatre casos més [9-12] i tots els individus afectats eren dones (taula 2). El cas present mostra que aquesta combinació de malalties també es pot produir en homes. Ruggenenti et al. va esmentar breument un pacient amb ADPKD amb un adenoma hipofisari que havia estat en tractament continuat amb l'anàleg de la somatostatina octreotide durant 2 anys per controlar la secreció de GH [9]. Les dades detallades sobre la funció renal i el volum renal no estan disponibles en els cinc casos. En aquest informe, es descriuen amb detall els canvis renals a llarg termini en un cas amb acromegàlia acompanyada de diabetis mellitus i PKD que posa de manifest la necessitat de vigilància clínica per a l'acromegàlia i la PKD en casos inusuals de diabetis mellitus. A més, aquest cas proporciona pistes sobre la relació patològica entre l'excés de GH ironyómalaltia, no només per vies directes sinó també per vies indirectes com la nefropatia diabètica.

El diagnòstic retardat de l'acromegàlia continua sent un problema clínic [3]. En el cas present, l'acromegàlia subjacent pot haver afectat el seu control glucèmic, ja que es va observar una millora després de la cirurgia. A més, la diabetis mellitus no dependent de la insulina refractària al tractament pot provocar sospita no provada d'acromegàlia en entorns clínics [3].

L'acromegàlia no diagnosticada pot afectar indirectament la insuficiència renal mitjançant un empitjorament de l'estat del control glucèmic; l'augment d'HbA1c en el cas present semblava afectar els nivells de UPCR del pacient. Hi ha proves acumulades que l'eix GH/IGF-1 té un paper important en el desenvolupament primerenc dediabèticronyómalaltia[17, 18]. De fet, IGF-1 indueix la proliferació de cèl·lules mesangials així com la producció de matriu mesangial [19] i sembla que protegeix les cèl·lules mesangials del dany de l'ADN induït per la hiperglucèmia [20]. Per tant, la GH està implicada en la hipertròfia glomerular mitjançant IGF-1, tot i que alguns efectes de la GH sobre l'esclerosi glomerular són independents de l'IGF-1 [21]. A més, recentment s'ha demostrat que la GH augmenta directament els nivells d'espècies reactives d'oxigen i indueix la reorganització del citoesquelet d'actina en els podòcits glomerulars mitjançant receptors funcionals de GH expressats en aquestes cèl·lules [22]. Això podria provocar apoptosi i disfunció dels podòcits glomerulars [23, 24], un esdeveniment primerenc en la nefropatia diabètica.

Curiosament, es va trobar un desenvolupament relativament primerenc de l'albuminúria després del diagnòstic del pacient de diabetis mellitus en el cas present. A més, va desenvolupar una proteinúria persistent fins i tot en un estat acceptable de control glucèmic. Després d'un seguiment clínic sota el supòsit de nefropatia diabètica, es va trobar que la PKD era una altra causa de la seva proteinúria i insuficiència renal, basant-se en l'ecografia abdominal i els resultats de la ressonància magnètica. Encara que el nostre cas manca de fermfamíliahistòria de PKD, el seu pare va morir d'aneurisme aòrtic trencat; un estudi anterior va trobar que no hi havia antecedents familiars entre el 20 i el 40 per cent dels pacients amb ADPKD en els quals es va establir el diagnòstic d'ADPKD a partir d'estudis d'imatge [6]. En aquest context, les proves d'imatge renal com l'ecografia, la ressonància magnètica i la TC estan justificades en casos diabètics que presenten un desenvolupament precoç d'albumínúria i una progressió inesperada a proteinúria i disfunció renal per garantir un diagnòstic ràpid de PKD.

S'ha establert que l'exposició prolongada a la hipersecreció de GH i IGF-1 pot estar associada amb canvis morfològics en els ronyons i la patogènesi de la PKD [25]. En ratolins transgènics per a la GH humana, s'han observat alteracions renals greus que inclouen una dilatació quística massiva del túbul [26]. Als ronyons del model de ratolí de PKD, l'expressió d'ARNm d'IGF -1 va augmentar amb la progressió de les lesions quístiques [27]. De la mateixa manera, els nivells d'IGF-1 del ronyó es van correlacionar positivament amb la progressió de la malaltia en el model de rata de PKD, mentre que la reducció dels nivells d'IGF-1 induïda per la dieta va donar lloc a la reducció de la mida del quist i dels quists [28] . A més, la deficiència de policistina-1 a les línies cel·lulars quístiques PKD1 s'ha associat amb una major sensibilitat a IGF-1, així com un efecte permissiu de l'adenosina monofosfat cíclica (cAMP) sobre el creixement cel·lular [29]. Un altre estudi va demostrar que el transductor de senyal de GH i l'activador de l'eix de transcripció (STAT) es va activar de manera anormal en ratolins amb deficiència de PKD1-, donant lloc a una proliferació millorada [30]. Tenint en compte el fet que es va trobar que STAT3 activat s'expressava fortament a les cèl·lules epitelials tubulars deronyonsde pacients amb quists renals simples [31], es va suggerir una possible implicació de l'activació de STAT3 per GH en el desenvolupament de quists renals [32]. Aquesta evidència suggereix que la GH i l'IGF-1 poden tenir un paper patogènic en la PKD.

En aquest context, s'ha de discutir el TKV en aquest cas, que es va mesurar per estereologia mitjançant ressonància magnètica o TC abdominal. Basat en el model de regressió longitudinal d'efectes mixts descrit per Irazabal et al. [33], el nostre pacient es va classificar com a Classe 1B [el seu TKV ajustat a l'alçada (HtTKV) als 50 anys d'edat: 576,5 ml/m], en el qual la taxa de creixement estimada de HtTKV és de l'1,5 al 3 per cent per cada curs. En canvi, el seu HtTKV a l'ingrés va ser de 631,0 ml/m i la taxa de creixement va arribar al 9 per cent en un any. Tot i que el seguiment postoperatori de TKV seria útil per confirmar la implicació de l'acromegàlia en la progressió de la PKD, el postoperatorironyóNo es van poder obtenir proves d'imatge a causa de la interrupció de les visites periòdiques del pacient. Atès l'augment potencialment ràpid de HtTKV, és desitjable una investigació addicional sobre l'associació de l'acromegàlia amb la progressió de la PKD, tot i que la seva aparició conjunta és clínicament molt rara.

Finalment, cal esmentar el possible ús de tolvaptan en el cas present. El tolvaptan és un antagonista del receptor de vasopressina V2, que es va aprovar per a l'ADPKD el 2014 al Japó. Com que estudis anteriors van demostrar que el tolvaptan va reduir la taxa anual de creixement del TKV i va alentir la taxa anual de disminució de l'eGFR en pacients amb ADPKD en fase posterior [34, 35], es pot considerar una opció de tractament futura en aquests casos.

En conclusió, informem d'un cas d'acromegàlia acompanyada de diabetis mellitus i PKD. L'empitjorament ràpid de la proteinúria i la funció renal suggereixen aspectes comuns de la secreció excessiva de GH com a factor accelerador tant de la nefropatia diabètica com de la PKD. Tot i que la coexistència d'acromegàlia i PKD és clínicament rara, la vigilància per al diagnòstic precoç de l'acromegàlia i la PKD és adequada en pacients amb diabetis inusual o exacerbació inesperada de la proteinúria irenaldisfunció.

Referències

1 Melmed S (2006) Progrés mèdic: acromegàlia. N Engl J Med 355: 2558–2573.

2. Melmed S (2009) Patogènesi i tractament de l'acromegàlia. J Clin Invest 119: 3189–3202.

3. Gadelha MR, Kasuki L, Lim DST, Fleseriu M (2019) Complicacions sistèmiques de l'acromegàlia i l'impacte del panorama actual del tractament: una actualització. Endocr Rev 40: 268–332.

4. Wilson PD (2004) Malalties renals poliquístiques. N Engl J Med 350: 151–162.

5. Horie S, Mochizuki T, Muto S, Hanaoka K, Fukushima Y, et al. (2016) Guies de pràctica clínica basades en l'evidència per a la malaltia renal poliquística 2014. Clin Exp Nephrol 20: 493–509.

6. Pei Y (2006) Enfocament diagnòstic en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant. Clin J Am Soc Nephrol 1: 1108–1114.

7. Tokiwa S, Muto S, Xina T, Horie S (2011) La relació entre el volum renal i la funció renal en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant. Clin Exp Nephrol15: 539–545.

8. Fajfr R, Müller B, Diem P (2002) Incidentaloma hipofisari en un pacient amb malaltia renal poliquística autosòmica dominant. Praxis (Berna 1994) 91: 1123–1126 (En alemany).

9. Ruggenenti P, Remuzzi A, Ondei P, Fasolini G, Antiga L, et al. (2005) Seguretat i eficàcia del tractament amb somatostatina d'acció prolongada en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant. Kidney Int 68: 206–216.

10. Kannabiran M, Singh V, Grewal S (2006) L'acromegàlia es presenta com un trastorn psicòtic en una família amb malaltia renal poliquística autosòmica dominant familiar. Ger J Psiquiatria 9: 136–138.

11. Syro LV, Sundsbak JL, Scheithauer BW, Toledo RA, Camargo M, et al. (2012) Adenoma hipofisari somatòtrof amb acromegàlia i malaltia renal poliquística autosòmica dominant: polimorfisme SSTR5 i mutació PKD1. Hipòfisi 15: 342–349.

12. Mangaraj S, Patro D, Choudhury AK, Baliarsinha AK (2019) Un cas rar d'acromegàlia i malaltia renal poliquística autosòmica dominant: informe de cas i breu revisió de la literatura. AACE Clin Case Rep 5: e302–e306.

13. Grup d'estudi de la disfunció hipotàlem-hipofisària de la Conselleria de Sanitat, Treball i Benestar (2019) Diagnòstic i tractament de la disfunció hipotàlem-hipofisària. Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi 95 Suppl: 1–60 (En japonès).

14. Nishio S, Fujiwara S, Morioka T, Fukui M (1995) Quistes fessurats de Rathke dins d'un adenoma hipofisari que produeix hormona de creixement. Br J Neurosurg 9: 51–55.

15. Heck A, Emblem KE, Casar-Borota O, Bollerslev J, Ringstad G (2016). Endocrine 52: 333–343.

16. Akirov A, Asa SL, Amer L, Shimon I, Ezzat S (2019) L'espectre clinicopatològic de l'acromegàlia. J Clin Med 8: 1962.

17. Flyvbjerg A (2000) Paper fisiopatològic putatiu dels factors de creixement i les citocines en la malaltia renal diabètica experimental. Diabetologia 43: 1205–1223.

18. Vasylyeva TL, Ferry RJ Jr (2007) Noves funcions de l'eix IGF-IGFBP en etiopatofisiologia de la nefropatia diabètica. Diabetes Res Clin Pract 76: 177–186.

19. Feld SM, Hirschberg R, Artishevsky A, Nast C, Adler SG (1995) El factor de creixement semblant a la insulina I indueix la proliferació mesangial i augmenta l'ARNm i la secreció de col·lagen. Kidney Int 48: 45–51.

20. Yang S, Chintapalli J, Sodagum L, Baskin S, Malhotra A, et al. (2005) L'IGF-1R activat inhibeix el dany de l'ADN induït per la hiperglucèmia i afavoreix la reparació de l'ADN per recombinació homòloga. Am J Physiol Renal Physiol 289: F1144–F1152.

21. Baud L, Fouqueray B, Bellocq A, Doublier S, Dumoulin A (1999) Growth hormone and somatostatin in glomerular injury. J Nefrol 12: 18–23.

22. Reddy GR, Pushpanathan MJ, Ransom RF, Holzman LB, Brosius FC, et al. (2007) Identificació del podòcit glomerular com a objectiu de l'acció de l'hormona del creixement. Endocrinologia 148: 2045–2055.

23. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S, Nelson RG, Myers BD, et al. (1997) Pèrdua de podòcits i lesió glomerular progressiva en diabetis tipus II. J Clin Invest 99: 342–348.

24. Kumar PA, Kotlyarevska K, Dejkhmaron P, Reddy GR, Lu C, et al. (2010) L'expressió dependent de l'hormona del creixement (GH) d'una transcripció antisentit natural indueix l'homeobox 2 d'unió a la caixa E del dit de zinc (ZEB2) al podòcit glomerular: una nova acció de la GH amb implicacions per a la patogènesi de la nefropatia diabètica. J Biol Chem 285: 31148–31156.

25. Kamenický P, Mazziotti G, Lombès M, Giustina A, Chanson P, et al. (2014) Hormona del creixement, factor de creixement semblant a la insulina-1 i ronyó: implicacions fisiopatològiques i clíniques. Endocr Rev 35: 234–281.

26. Wanke R, Hermanns W, Folger S, Wolf E, Brem G (1991) Creixement accelerat i lesions viscerals en ratolins transgènics que expressen gens estrangers de la família de l'hormona del creixement: una visió general. Pediatr Nephrol 5: 513–521.

27. Nakamura T, Ebihara I, Nagaoka I, Tomino Y, Nagao S, et al. (1993) Expressió gènica del factor de creixement al ronyó de la malaltia renal poliquística murina. J Am Soc Nephrol 3: 1378–1386.

28. Aukema HM, Housini I (2001) Efectes de la proteïna de soja dietètica sobre la malaltia i l'IGF-I en mascles i femelles Han: rates SPRD-Cy. Kidney Int 59: 52–61.

29. Parker E, Newby LJ, Sharpe CC, Rossetti S, Streets AJ, et al. (2007) La hiperproliferació de les cèl·lules quístiques PKD1 és induïda per l'activació del factor de creixement semblant a la insulina-1 del sistema de senyalització Ras/Raf. Kidney Int 72: 157–165.

30. Fragiadaki M, Lannoy M, Themanns M, Maurer B, Leonhard WN, et al. (2017) STAT5 impulsa la proliferació anormal en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant. Kidney Int 91: 575–586.

31. Liu M, Xu YF, Feng Y, Zhai W, Che JP, et al. (2013) L'activació de l'andrògen-STAT3 pot contribuir a la desigualtat de gènere en els quists renals humans. Int J Clin Exp Pathol 6: 686–694.

32. Yamamoto M, Matsumoto R, Fukuoka H, ​​Iguchi G, Takahashi M, et al. (2016) Prevalència de quists renals simples en acromegàlia. Intern Med 55: 1685–1690.

33. Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Osborn SL, Harmon AJ, et al. (2015) Classificació per imatge de la malaltia renal poliquística autosòmica dominant: un model senzill per seleccionar pacients per a assaigs clínics. J Am Soc Nephrol 26: 160–172.

34. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Perrone RD, et al. (2017) Tolvaptan en la malaltia renal poliquística autosòmica dominant en fase posterior. N Engl J Med 377: 1930–1942.

35. Oguro M, Kogure Y, Hoshino J, Ubara Y, Mizuno H, et al. (2018) Tolvaptan en pacients japonesos amb malaltia renal poliquística autosòmica dominant en fase posterior. J Nephrol 31: 961–966.