Família Adams en fisiologia i patologia renal, part 2

5. ADAM en malalties renals

La senyalització d'ADAM és fonamental per modular els processos cel·lulars durantronyódesenvolupament, mentre que hi participen la regulació i l'activació dels ADAMmalaltia de ronyós. En aquesta revisió, ens centrem en els papers destacats d'ADAM10 i ADAM17 amb expressió omnipresent en malalties renals. En particular, la senyalització ADAM17/EGFR no només està implicada en l'inici de l'IRA i la seva progressió cap a ERC, sinó que també té importància en altresmalalties renalscom es mostra a la figura 4.

Cistanche'sLes propietats antioxidants i antienvelliment ajuden a protegir els ronyons de l'oxidació i els danys causats pels radicals lliures. Aixòmillora la salut renali redueix el risc de desenvolupar complicacions. Cistanche també hi ajudaaugmentar el sistema immunitari, que és essencial per combatre les infeccions renals ipromoció de la salut renal.

Feu clic a Cistanches Herba per a la malaltia renal

Demana més:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

En combinar la medicina herbal tradicional xinesa i la medicina occidental moderna, els que pateixenmalalties renalsPodem tenir un enfocament més integral per tractar la malaltia i millorar la seva qualitat de vida.Cistanches'ha d'utilitzar com a part d'un pla de tractament, però no s'ha d'utilitzar com a alternativa als tractaments mèdics convencionals.

5.1. Lesió renal aguda

L'IRA es caracteritza per un ràpid augment de la creatinina sèrica, es manifesta amb oligúria o anúria, i presenta alteracions funcionals i estructurals renals. Diversos estudis han confirmat que l'activació d'ADAM17 contribueix al desenvolupament d'AKI, cosa que suggereix que l'excrement mediat per ADAM17-altera l'homeòstasi cel·lular i promou la lesió tissular [33, 48, 49]. En la progressió deAKI,La sobreexpressió d'ADAM17 provoca la lesió de les cèl·lules epitelials tubulars, principalment per l'activació de la senyalització EGFR per induir la inflamació i la proliferació. L'activació sostinguda de la senyalització ADAM17/EGFR després de l'AKI regula la síntesi i l'alliberament de factors proinflamatoris i profibròtics que condueixen a la infiltració de macròfags i a la fibrosi renal [35, 50]. A més, ADAM17 indueix la trans-senyalització IL-6 al desfer el receptor IL-6 lligat a la membrana [51], que s'ha demostrat que provoca glomerulonefritis crentica [52, 53] i nefritis lúpica [54]. D'altra banda, ADAM17 indueix l'eliminació de KIM-1. L'eliminació del KIM constitutiu i induït-1 per ADAM17 redueix la capacitat apoptòtica dels TEC i restringeix la recuperació delronyó[55]. A més, ADAM10 pot ser important en la lesió del túbul renal. L'ADAM10 activat s'expressa principalment en TEC en models experimentals d'AKI. ADAM10 està implicat en l'alliberament i la redistribució de Meprin A, que és responsable de la inflamació i la remodelació de l'ECM en AKI [56]. ADAM10 també participa en l'alliberament de l'ectodomini KIM-1, i l'eliminació de KIM-1 induïda per ADAM10-és essencial per a la modulació de l'eliminació fagocítica de les cèl·lules apoptòtiques després de l'AKI [57]. Col·lectivament, ADAM17 i ADAM10 estan sobreexpressats i activats a les cèl·lules tubulars renals i tenen un paper perjudicial en l'IRA.

5.2. Malaltia renal crònica

Els ADAM no només participen en l'inici de l'AKI, sinó que també són crítics per a la progressió de la CKD. S'ha observat una expressió ADAM17 més alta en elronyons d'ERCpacients, co-localitzant amb TGFa a les regions fibròtiques, destacant la importància dels papers proinflamatoris i profibròtics d'ADAM17 en la progressió deCKD[13]. A més, l'activitat circulant d'ADAM17 augmenta notablement amb la progressió de la CKD i s'ha identificat com un factor de risc independent per als resultats renals [58]. En el model animal d'obstrucció ureteral unilateral (UUO), l'activació d'ADAM17 és rellevant per a la resposta fibròtica renal a diverses lesions tubulars [33, 34]. A més, s'ha observat la regulació a l'alça d'ADAM10 tant en pacients amb CKD com en ratolins UUO, la qual cosa agreuja el dany renal provocant un augment dels factors fibròtics i l'EMT de l'epiteli tubular [59]. A més, Li et al han demostrat que l'expressió d'ADAM10 va augmentar durant la progressió de la nefropatia IgA i que l'activació contínua d'ADAM10, al seu torn, va promoure la fibrosi intersticial renal i la disfunció renal [60]. És important destacar que la nostra investigació recent va trobar que ADAM19 està regulat en el model de ronyó agut-crònic, juntament amb una major expressió d'ADAM19 al ronyó de pacients amb nefrologia IgA amb classes severes [61]. La regulació de l'ADAM19 va induir directament gens fibròtics, CCL2 i la infiltració de macròfags, mentre que l'esgotament dels macròfags podria millorar els efectes fibròtics d'ADAM19 [61]. A més, la regulació de l'ADAM19 va induir l'acumulació del domini intracel·lular Notch1, mentre que l'antagonista de la via Notch1 podria reduir el nivell de CCL2 i la infiltració de macròfags [61]. Aquestes troballes proporcionen noves idees sobre l'expressió d'ADAM19 durantmalalties renalsi ofereixen mecanismes potencials d'ADAM19 subjacents a la fibrosi renal.

L'hiperparatiroïdisme secundari (SHPT) és una complicació freqüentCKDpacients, caracteritzats per anomalies minerals i esquelètiques, i predisposició a la rigidesa i la calcificació vascular. La hiperplàsia paratiroïdal s'atribueix en part a l'activació d'EGFR, i la inhibició de l'activació d'EGFR hauria d'atenuar eficaçment la progressió de l'SHPT. En particular, en pacients amb SHPT, els nivells d'ADAM17 s'eleven als teixits paratiroïdals, agreujant la hiperplàsia nodular impulsada per EGFR. Arcidiacono et al han trobat que la supressió de l'expressió ADAM17 va atenuar l'ampliació de la glàndula paratiroïdal i va disminuir els nivells d'hormona paratiroïdal en rates SHPT [62]. És important destacar que la inhibició de la 1,25-dihidroxi vitamina D d'ADAM17 no només millora la progressió de SHPT, sinó que també atenua la inflamació sistèmica impulsada per ADAM17/TGFa [63].

La CKD representa un factor de risc ben establert per als esdeveniments cardiovasculars (CV). La taxa d'esdeveniments de CV és alta ambmalaltia de ronyóprogressió, i l'ampli espectre d'esdeveniments CV en aquesta població és crucial per als pronòstics d'ERC. Els ADAM estan implicats en el desenvolupament i la progressió de la malaltia CV, per exemple, ADAM17 s'associa amb un augment del risc de mort CV en pacients amb malalties de l'artèria coronària [64]. Mereix més atenció al paper dels ADAM en la progressió de la funció renal i els esdeveniments CV en pacients amb ERC. L'activitat d'ADAM circulant de 2.570 pacients amb ERC s'ha avaluat a l'estudi NEFRONA, que indica que l'activitat d'ADAM s'associa de manera independent amb esdeveniments CV en pacients amb ERC [58]. A més, l'alt nivell d'ADAM17 es correlaciona amb un alt nivell de factor de creixement de fibroblasts 23, que és un indicador important d'estrès oxidatiu i risc CV en pacients amb ERC [65]. Per tant, el possible vincle patogènic entre aquestes condicions està representat per la producció millorada de TGFb alliberat d'ADAM17-, que actua com a mediador en la diafonia renal i la malaltia CV. També s'han trobat similituds entre la família de metaloproteinases de la matriu, tal com s'ha comentat en revisions recents [66, 67]. Totes aquestes evidències importants han confirmat que les metaloproteinases contribueixen a reforçar l'orientació al risc des de l'ERC fins a les malalties CV.

5.3. Malaltia renal diabètica

Malaltia renal diabètica (DKD)Es caracteritza per una albuminúria persistent i una disminució progressivafunció renal, acompanyat de l'acumulació d'ECM i fibrosi. L'evidència creixent ha demostrat que ADAM10, ADAM17 i ADAM19 s'indueixen explícitament tant en glomèruls com en túbuls en pacients amb DKD [68, 69]. Alan et al van trobar que la sobreexpressió del sèrum ADAM10 estava associada de manera notable amb els productes finals de glicació avançada, que s'han reconegut com a contribuents importants a les complicacions de la diabetis [70]. A més, s'observa una regulació positiva de l'ADAM17 urinària en pacients diabètics amb albuminúria i s'acompanya d'una elevació de l'enzim convertidor d'angiotensina urinària 2 (ACE2), que pot indicar un paper potencial de l'ACE2 mediat per ADAM17- en la patogènesi de la DKD [71].

En línia amb aquests, la hiperglucèmia en ratolins diabètics tipus 1 regula l'expressió renal ADAM17 i indueix l'activació d'ADAM17, que millora l'estrès oxidatiu i l'acumulació de matriu extracel·lular. Cal destacar que els ratolins tractats amb TMI-005, un inhibidor de l'ADAM17, estan protegits contra el dany renal mitjançant la disminució de l'activitat de col·lagen de tipus Ⅳ, Nox4 i NADPH oxidasa [32]. Més important encara, els ratolins eliminadors ADAM17 s'han utilitzat per protegir les lesions proinflamatòries i profibròtiques renals causades per la diabetis mellitus tipus 1, la qual cosa demostra que la supressió específica de l'ADAM17 endotelial prevé la fibrosi i la inflamació renal, i la supressió tubular proximal específica d'ADAM17 protegeix de esdeveniments pro-fibròtics, pèrdua de podòcits i atenua el RAS renal [72]. En ratolins db/db, ADAM17 està regulat i co-localitzat amb ACE2 als túbuls renals. Un estudi va informar que va activar ADAM17funció renal deterioradainduint l'activitat de l'ACE2 i el tractament amb rosiglitazona va millorar la hiperglucèmia i va restaurar l'ADAM17, atenuant així la AGE induïda.lesió renalen ratolins db/db [73]. Un altre estudi va informar que en ratolins db/db, l'entrenament amb exercici sol o combinat amb metformina va protegir contra l'albuminúria evitant l'eliminació renal d'ACE2 mediada per ADAM 17- [74]. ADAM17 augmenta significativament en els ronyons de rates diabètics induïdes per estreptozotocina (STZ), mentre que la inhibició d'ADAM17 podria millorar la inflamació renal [75]. A més, la transactivació d'EGFR depenent de Src en la nefropatia diabètica induïda per STZ condueix a l'esgotament dels podòcits i l'acumulació d'ECM, mentre que la inhibició d'ADAM17 deroga la fosforilació d'EGFR, subratllant la interacció entre la senyalització ADAM17 i EGFR en DKD [40]. La deficiència de TIMP3, un inhibidor endogen d'ADAM17, va agreujar el gruix de la membrana i l'expansió mesangial en ratolins diabètics, contribuint a l'estrès oxidatiu i l'autofàgia mitjançant la interacció FoxO1/STAT1 [76]. A més, la supressió de podòcits d'ADAM17 atenua l'acumulació d'ECM induïda per STZ, el dany glomerular i l'albúmina urinària, cosa que indica que la senyalització ADAM17 pot ser terapèutica per a la DKD.

5.4. Malaltia poliquística del ronyó

Malaltia poliquística renal (PKD)Es caracteritza per un creixement gradual de quists renals, donant lloc a una malaltia renal fibroquística progressiva i una disfunció renal. A mesura que avança la PKD, els canvis en la proliferació cel·lular, l'apoptosi i l'adhesió, així com l'augment de l'ECM i el metabolisme cel·lular tenen un paper crític en l'agreujament de la lesió renal. La senyalització ADAM17/EGFR també pot ser important en el desenvolupament de PKD. S'ha identificat una expressió i activació excessives d'ADAM17 a les cèl·lules PKD, mentre que l'excés d'EFGR regulat per ADAM17-indueix l'activació de la via EGFR/MAPK/ERK i probablement promou la proliferació de TEC. A més, els canvis en el metabolisme cel·lular i el consum de glucosa s'acompanyen de la formació i expansió de quists renals, i la inhibició d'ADAM17 participa en el bloqueig d'aquests efectes [78]. A més, la mutació PKD1 altera la polaritat i l'adhesió cel·lular mitjançant l'intensificació de l'eliminació de la cadherina E, que es modula per l'augment de l'ADAM10. La inhibició específica d'ADAM10 serveix com a estratègia per millorar la cistogènesi [79]. Actualment, alguns avenços importants en el tractament de la PKD s'han centrat a aturar la progressió deronyóquists i atenuant la disminució defunció renal, mentre que no s'han publicat estudis més nous sobre podòcits. Tot i que els ADAM representen objectius terapèutics prometedors per atenuar la progressió del quist renal, la gestió futura de la PKD probablement implicarà una teràpia multifarmacèutica per orientar diferents vies moleculars que influeixen en la secreció del líquid del quist, la proliferació cel·lular, la inflamació i la fibrosi.

5.5. Disfunció del trasplantament renal

Els ADAM desregulats també s'han reconegut en la nefropatia d'al·lograft, que contribueix importants a la inflamació, la resposta immune i la fibrosi. Un estudi va observar que l'expressió massiva d'ADAM10 estava juntament amb la infiltració de cèl·lules Tronyópacients trasplantats amb rebuig intersticial agut, cosa que suggereix que ADAM10 pot regular la resposta immune i la inflamació durant el rebuig agut de l'al·lograft [12]. També s'ha avaluat la senyalització ADAM17 implicada en la inducció de la inflamació durant la nefropatia d'al·lograft. ADAM17 s'expressa i s'activa en TEC de ronyons trasplantats, i l'activació d'ADAM17 promou l'eliminació dels receptors del factor de necrosi tumoral [80]. Altres estudis van demostrar més que l'expressió d'ADAM17 es va regular en el rebuig crònic de l'al·lograft renal, que pot ser responsable de la modulació de la inflamació i la fibrosi [14, 81]. A més, es va detectar una expressió ADAM19 millorada en lesions escleròtiques glomerulars, túbuls renals i cèl·lules inflamatòries CD4 plus en nefropatia d'al·lograft crònica, així com en pacients amb rebuig agut d'al·loempelts de ronyó [82].

6. Perspectiva terapèutica

La família ADAM està emergint com una nova diana terapèutica en pacients amb malalties renals i complicacions associades. És important destacar que els papers dels ADAM en la malaltia renal humana es validaran després de teràpies específiques dirigides a les seves vies. Fins ara, els inhibidors de molècules petites que modulen les metaloproteinases se centren principalment en la regulació a la baixa de l'activitat proteolítica dels ADAM i les metaloproteinases de la matriu. La primera generació d'inhibidors de molècules petites s'adreça a l'ió zinc de les metaloproteinases, que mostra poca selectivitat i diversos efectes secundaris [83]. Així, es troben en desenvolupament molècules petites específicament dirigides i assajos clínics, com ara GI254023X amb alta selectivitat per ADAM10 [84]. D'altra banda, les proteïnes terapèutiques, basades en la interacció antigen-anticossos i TIMP-ADAM, ofereixen un potencial superior de selectivitat i estabilitat. Tot i que els TIMP controlen l'activitat dels ADAM en l'espai i el temps amb precisió, les interaccions independents dels ADAM dels TIMP els converteixen en bastides de proteïnes controvertides per tractar malalties. Per tant, entendre la funció independent dels ADAM dels TIMP és fonamental per desenvolupar la propera generació de bastides TIMP com a terapèutiques eficients. A més, els anticossos naturals, dirigits a la superfície del domini catalític, estan sorgint amb baixa immunogenicitat i toxicitat. A més, una major comprensió dels substrats particulars dels ADAM en malalties renals podria ajudar al desenvolupament de tractaments molt orientats. Atès que la caracterització molecular dels ADAM i reguladors varien en diferents teixits, cal entendre l'homeòstasi d'Adams a tot el cos per aprofitar tot el seu potencial per a la modulació terapèutica.

7. Preguntes pendents

ADAMssón reguladors importantsronyóembriogènesi i progressió patològica. En el desenvolupament de l'embrió renal,ADAMsparticipar en la proliferació, diferenciació i migració cel·lular, principalment mitjançant la senyalització Notch mediada per ADAM10-i la senyalització EGFR mediada per ADAM17-. En lesions renals, els ADAM es reexpressen i s'activen en túbuls proximals, mesangi glomerular i podòcits, cosa que contribueix a la inflamació i la fibrosi. El camp continua avançant, tant amb el reconeixement del substrat de l'ADAM en les malalties renals com amb una comprensió creixent dels mecanismes que sustenten les associacions entre la família ADAM i les malalties renals. Tot i que s'han establert els efectes perjudicials dels ADAM en lesions renals, els efectes cel·lulars dels ADAM són molt diversos en diferents malalties renals, i la senyalització precisa a causa de l'activació d'ADAM segueix sent àmpliament esquiva. Per tant, encara hi ha diverses qüestions importants que cal abordar més. D'una banda, la pregunta principal serà quins substrats dels ADAM determinen determinats processos patològics renals, i encara es desconeix si els aspectes de la lesió renal induïda pels ADAM es deuen a efectors particulars. D'altra banda, entendre com es regula l'activitat de l'ADAM en diferents cèl·lules de manera dependent de l'entorn és crucial per conèixer els seus papers en la patologia renal. És important destacar que la traducció clínica de dades experimentals al sistema humà continua sent un repte. Els objectius dels ADAM podrien regular els processos cel·lulars més enllà del ronyó i la seva orientació farmacològica podria provocar efectes secundaris inesperats. Per tant, tenir en compte l'especificitat del teixit i el grau de modulació de l'ADAM serà essencial per maximitzar el seu efecte protector. Malgrat les dificultats òbvies, basades en la ubiqüitat i la importància dels ADAM en fisiologia i patologia, el coneixement obtingut del ronyó pot avançar en la nostra comprensió de les aplicacions potencials de la família Adams i proporcionar nous coneixements translacionals sobre altres òrgans.

8. Estratègia de cerca i criteris de selecció

Les dades d'aquesta revisió es van identificar mitjançant cerques a MEDLINE, Current Contents, PubMed i referències d'articles rellevants utilitzant els termes de cerca "ronyó", "ADAM", i "nefrogènesi". Només es van incloure resums i informes de reunions quan es relacionaven directament amb treballs publicats anteriorment. Només es van incloure articles publicats en anglès entre 1980 i 2021.

Col·laboradors

Declaració d'Interès Concurrent

Els autors han declarat que no existeix cap interès competitiu.

Agraïments

Aquest estudi va comptar amb el suport de fons de la Fundació Nacional de Ciències Naturals de la Xina (81770674) i el Pla de recerca i desenvolupament primari de la província de Zhejiang (2020C03034) a Fei Han. L'organització finançadora no va tenir cap paper en el disseny, la interpretació o la redacció d'aquest article de revisió.

Referències

[1] Edwards DR, Handsley MM, Pennington CJ. Les metaloproteinases ADAM. Mol Aspects Med 2008;29:258–89.

[2] Primakoff P, Myles DG. La família de gens ADAM: proteïnes superficials amb adhesió i activitat proteasa. Tendències Genet 2000;16:83–7.

[3] Moss ML, Lambert MH. Eliminació de proteïnes de membrana per proteases de la família ADAM. Assajos Biochem 2002;38:141–53.

[4] Endres K, Anders A, Kojro E, Gilbert S, Fahrenholz F, Postina R. L'enzim de conversió alfa del factor de necrosi tumoral és processat per proproteïn-convertises fins a la seva forma madura que es degrada amb l'estimulació d'èsters de forbol. Eur J Biochem 2003;270:2386–93.

[5] Takeda S, Igarashi T, Mori H, Araki S. Les estructures cristal·lines de VAP1 revelen l'arquitectura del domini MDC d'ADAM i la seva bastida única en forma de C. EMBO J 2006;25:2388–96.

[6] Prox J, Willenbrock M, Weber S, Lehmann T, Schmidt-Arras D, Schwanbeck R, et al. Tetraspanin15 regula el tràfic cel·lular i l'activitat de l'ectodomini sheddasa ADAM10. Cell Mol Life Sci 2012;69:2919–32.

[7] Saraceno C, Marcello E, Di Marino D, Borroni B, Claeysen S, Perroy J, et al. El tràfic ADAM10 mediat per SAP97-des dels llocs avançats de Golgi depèn de la fosforilació de PKC. Cell Death Dis 2014;5:e1547.

[8] Seals DF, Courtneidge SA. La família de metaloproteases ADAMs: proteïnes multidomini amb múltiples funcions. Genes Dev 2003;17.

[9] Jones JC, Rustagi S, Dempsey PJ. Proteases ADAM i funció gastrointestinal. Annu Rev Physiol 2016;78:243–76.

[10] Shimoda M, Principe S, Jackson HW, Luga V, Fang H, Molyneux SD, et al. La pèrdua de la família de gens Timp és suficient per a l'adquisició de l'estat cel·lular semblant a CAF. Nat Cell Biol 2014;16:889–901.

[11] Stoeck A, Keller S, Riedle S, Sanderson MP, Runz S, Le Naour F, et al. Un paper dels exosomes en la divisió constitutiva i induïda per l'ectodomini de L1 i CD44. Biochem J 2006;393:609–18.

[12] Schramme A, Abdel-Bakky MS, Gutwein P, Oberm€ uller N, Baer PC, Hauser IA, et al. Caracterització de CXCL16 i ADAM10 al ronyó normal i trasplantat. Kidney Int 2008;74:328–38.

[13] Melenhorst WB, Visser L, Timmer A, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van Goor H. Regulació de l'ADAM17 en la malaltia renal humana: un paper en la modulació de la disponibilitat de TGF-alfa? Am J Physiol Renal Physiol 2009;297 F781-F90.

[14] Mulder GM, Melenhorst WBWH, Celie JWAM, Kloosterhuis NJ, Hillebrands JL, Ploeg RJ, et al. Regulació de l'ADAM17 en la disfunció del trasplantament renal i la fibrosi renal no relacionada amb el trasplantament. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2114–22.

[15] Proteïnes de la família Takeda S. ADAM i ADAMTS i metaloproteinases del verí de serp: una visió estructural. Toxines (Basilea) 2016;8.

[16] Stuart RO, Bush KT, Nigam SK. Canvis en els patrons d'expressió gènica al brot uretèric i al mesenquima metanèfric en models de desenvolupament renal. Kidney Int 2003;64:1997–2008.

[17] Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, et al. Les proteïnes d'escletxa s'uneixen als receptors Robo i tenen un paper conservat evolutivament en la guia repulsiva dels axons. Cell 1999;96:795–806.

[18] Piper M, Georgas K, Yamada T, Little M. Expressió de la família de gens Slit de vertebrats i els seus receptors putatius, els gens Robo, al ronyó murí en desenvolupament. Mech Dev 2000;94:213–7.

[19] Guo Q, Wang Y, Tripathi P, Manda KR, Mukherjee M, Chaklader M, et al. Adam10 media l'elecció entre cèl·lules principals i cèl·lules intercalades al ronyó. J Am Soc Nephrol 2015;26:149–59.

[20] Boyle SC, Liu Z, Kopan R. La senyalització Notch és necessària per a la formació de cèl·lules mesangials a partir d'un precursor del mesènquima estromal durant el desenvolupament del ronyó. Desenvolupament 2014;141:346–54.

[21] Cheng HT, Kopan R. El paper de la senyalització de Notch en l'especificació de podòcits i túbuls proximals dins del ronyó del ratolí en desenvolupament. Kidney Int 2005;68:1951–2.

[22] Alabi RO, Glomski K, Haxaire C, Weskamp G, Monette S, Blobel CP. La senyalització depenent d'ADAM10-a través de Notch1 i Notch4 controla el desenvolupament de llits vasculars específics d'òrgans. Circ Res 2016;119:519–31.

[23] Farber G, Hurtado R, Loh S, Monette S, Mtui J, Kopan R, et al. La maduració de les cèl·lules endotelials glomerulars depèn d'ADAM10, un regulador clau de la senyalització de Notch. Angiogenesis 2018;21:335–47.

[24] Gutwein P, Schramme A, Abdel-Bakky MS, Doberstein K, Hauser IA, Ludwig A, et al. ADAM10 s'expressa en podòcits humans i es troba a les vesícules urinàries de pacients amb malalties renals glomerulars. J Biomed Sci 2010;17:3.

[25] Capone C, Dabertrand F, Baron-Menguy C, Chalaris A, Ghezali L, Domenga-Denier V, et al. Coneixements mecànics sobre una via sensible a TIMP3-constitutivament implicada en la regulació de l'hemodinàmica cerebral. Elife 2016;5.

[26] Sakurai H, Tsukamoto T, Kjelsberg CA, Cantley LG, Nigam SK. Els lligands del receptor d'EGF són una gran part dels morfògens ramificats in vitro secretats pels ronyons embrionaris. Am J Physiol 1997;273 F463-F72.

[27] Rogers SA, Ryan G, Hammerman MR. El factor de creixement transformant metanèfric alfa és necessari per a l'organogènesi renal in vitro. Am J Physiol 1992;262 F533-F9.

[28] Carev D, Saraga M, Saraga-Babic M. Expressió de filaments intermedis, EGF i TGF-alfa en el desenvolupament primerenc del ronyó humà. J Mol Histol 2008;39:227–35.

[29] Takemura T, Hino S, Kuwajima H, Yanagida H, Okada M, Nagata M, et al. Inducció de la morfogènesi del conducte col·lector in vitro mitjançant un factor de creixement semblant al factor de creixement epidèrmic que s'uneix a l'heparina. Am Soc Nephrol 2001;12:964–72.

[30] Niranjan T, Bielesz B, Gruenwald A, Ponda MP, Kopp JB, Thomas DB, et al. La via Notch als podòcits té un paper important en el desenvolupament de la malaltia glomerular. Nat Med 2008;14:290–8.

[31] Morgado-Pascual JL, Rayego-Mateos S, Valdivielso JM, Ortiz A, Egido J, Ruiz Ortega M. El paricalcitol inhibeix els factors proinflamatoris induïts per l'aldosterona mitjançant la modulació de la via del receptor del factor de creixement epidèrmic en cèl·lules epitelials tubulars cultivades. Biomed Res Int 2015;2015:783538.

[32] Ford BM, Eid AA, G€ ooz M, Barnes JL, Gorin YC, Abboud HE. ADAM17 media l'expressió de Nox4 i l'activitat de la NADPH oxidasa a l'escorça renal dels ratolins OVE26. Am J Physiol Renal Physiol 2013;305 F323-F32.

[33] Kefaloyianni E, Muthu ML, Kaeppler J, Sun X, Sabbisetti V, Chalaris A, et al. L'alliberament de substrat ADAM17 al túbul proximal condueix a la fibrosi renal. JCI Insight 2016;1.

[34] Kefaloyianni E, Keerthi Raja MR, Schumacher J, Muthu ML, Krishnadoss V, Waikar SS, et al. L'amfiregulina derivada del túbul proximal amplifica i integra els senyals del receptor EGF de perfil eròtic en la fibrosi renal. J Am Soc Nephrol 2019;30:2370– 83.

[35] Zhuang S, Kinsey GR, Rasbach K, Schnellmann RG. Factor de creixement epidèrmic que s'uneix a l'heparina i quinases de la família Src en la proliferació de cèl·lules epitelials renals. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294 F459-F68.

[36] G€ oz M, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR. 5-El receptor HT2A indueix la fosforilació i la proliferació d'ERK mitjançant l'activació de l'enzim convertidor alfa del factor de necrosi tumoral (TACE) d'ADAM-17 i l'eliminació del factor de creixement semblant al factor de creixement epidèrmic (HB-EGF) lligat a l'heparina a les cèl·lules mesangials . J Biol Chem 2006;281:21004–12.

[37] Akool ES, Gauer S, Osman B, Doller A, Schulz S, Geiger H, et al. La ciclosporina A i el tacrolimus indueixen la via renal Erk1/2 mitjançant la senyalització del receptor EGF induïda per ROS i dependent de la metaloproteinasa. Biochem Pharmacol 2012;83:286–95.

[38] Li R, Wang T, Walia K, Gao B, Krepinsky JC. La regulació de les respostes profibròtiques mitjançant l'activació d'ADAM17 en glucosa alta requereix el seu C-terminal i FAK. J Cell Sci 2018:131.

[39] Uttarwar L, Peng F, Wu D, Kumar S, Gao B, Ingram AJ, et al. L'alliberament d'HB-EGF media l'activació induïda per la glucosa del receptor del factor de creixement epidèrmic a les cèl·lules mesangials. Am J Physiol Renal Physiol 2011;300 F921-F31.

[40] Taniguchi K, Xia L, Goldberg HJ, Lee KWK, Shah A, Stavar L, et al. La inhibició de la cinasa Src bloqueja la transactivació d'EGFR induïda per glucosa i la síntesi de col·lagen a les cèl·lules mesangials i prevé la nefropatia diabètica en ratolins. Diabetis 2013;62:3874–86.

[41] Schramme A, Abdel-Bakky MS, K€ ampfer-Kolb N, Pfeilschifter J, Gutwein P. The paper of CXCL16 and its processing metaloproteinases ADAM10 and ADAM17 in the proliferation and migration of human mesangial cells. Biochem Biophys Res Commun 2008;370:311–6.

[42] Martin J, Eynstone LV, Davies M, Williams JD, Steadman R. The role of ADAM 15 in glomerular mesangial cell migration. J Biol Chem 2002;277:33683–9.

[43] Nagata M. Lesió dels podòcits i les seves conseqüències. Kidney Int 2016;89:1221–30.

[44] Dey M, Baldys A, Sumter DB, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR, et al. La bradicinina disminueix la permeabilitat dels podòcits mitjançant l'activació del receptor del factor de creixement epidèrmic depenent d'ADAM17-i la reordenació de la zonula occludens-1. J Pharmacol Exp Ther 2010;334:775–83.

[45] Gutwein P, Abdel-Bakky MS, Schramme A, Doberstein K, K€ ampfer-Kolb N, Amann K, et al. CXCL16 s'expressa en podòcits i actua com a receptor de transport de lipoproteïnes de baixa densitat oxidades. Am J Pathol 2009;174:2061–72.

[46] Chen Y, Wang Z, Li Q, Yu L, Zhu Y, Wang J, et al. oxLDL promou la migració dels podòcits mitjançant la regulació de CXCL16, ADAM10 i ACTN4. Mol Med Rep 2020;22:1976–84.

[47] Niranjan T, Murea M, Susztak K. The pathogenic role of Notch activation in podocytes. Nephron Exp Nephrol 2009;111 e73-e9.

[48] ​​Chueh TI, Zheng CM, Hou YC, Lu KC. Noves proves de lesió renal aguda en COVID-19. J Clin Med 2020;9.

[49] Kato T, Hagiyama M, Ito A. Renal ADAM10 i 17: Els seus significats fisiològics i mèdics. Front Cell Dev Biol 2018;6:153.

[50] Waheed F, Dan Q, Amoozadeh Y, Zhang Y, Tanimura S, Speight P, et al. El paper central del factor d'intercanvi GEF-H1 en l'activació seqüencial induïda per TNF-a de Rac, ADAM17/TACE i RhoA a les cèl·lules epitelials tubulars. Mol Biol Cell 2013;24:1068– 82.

[51] Schumacher N, Rose-John S. Activitat ADAM17 i IL-6 trans-senyalització en inflamació i càncer. Càncers (Basilea) 2019:11.

[52] Braun GS, Nagayama Y, Maruta Y, Heymann F, van Roeyen CR, Klinkhammer BM, et al. La transsenyalització IL-6 impulsa el GN crentic murí. J Am Soc Nephrol 2016;27:132–42.

[53] Luig M, Kluger MA, Goerke B, Meyer M, Nosko A, Yan I, et al. IL-6 induït per la inflamació funciona com un fre natural dels macròfags i limita la GN. J Am Soc Nephrol 2015;26:1597–607.

[54] Tsantikos E, Maxwell MJ, Putoczki T, Ernst M, Rose-John S, Tarlinton DM, et al. La trans-senyalització d'interleucina-6 agreuja la inflamació i la patologia renal en ratolins propensos al lupus. Artritis Rheum 2013;65:2691–702.

[55] Gandhi R, Yi J, Ha J, Shi H, Ismail O, Nathoo S, et al. L'eliminació accelerada del receptor inhibeix l'eferocitosi mediada per la molècula de lesió renal-1 (KIM-1). Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F205-F21.

[56] Herzog C, Haun RS, Ludwig A, Shah SV, Kaushal GP. ADAM10 és la principal sheddasa responsable de l'alliberament de meprina associada a la membrana A. J Biol Chem 2014;289:13308–22. [57] Sriranganathan S, Tutunea-Fatan E, Abbasi A, Gunaratnam L. Mapping and functional characterization of murine kidney injury molecule-1 site de clivage proteolític. Mol Cell Biochem 2021;476:1093–108.

[58] Palau V, Riera M, Duran X, Valdivielso JM, Betriu A, Fernandez E, et al. Els ADAM circulants estan associats amb resultats renals i cardiovasculars en pacients amb malaltia renal crònica. Nephrol Dial Transpl 2020;35:130–8.

[59] Hou L, Du Y, Zhao C, Wu Y. PAX2 poden induir l'expressió d'ADAM10 a les cèl·lules epitelials tubulars renals i contribuir a la transició epitelial-mesenquimal. Int Urol Nephrol 2018;50:1729–41.

[60] Li B, Zhu C, Dong L, Qin J, Xiang W, Davidson AJ, et al. ADAM10 media el desenvolupament del túbul proximal ectòpic i la fibrosi renal mitjançant la senyalització Notch. J Pathol 2020;252:274–89. [61] Wang J, Nie W, Xie X, Bai M, Ma Y, Jin L, et al. MicroRNA-874-3p/ADAM (Disintegrin and Metalloprotease) 19 media l'activació dels macròfags i la fibrosi renal després d'una lesió renal aguda. Hipertensió 2021;77:1613–26.

[62] Arcidiacono MV, Yang J, Fernandez E, Dusso A. La inducció de C/EBBb contribueix a la inhibició de la vitamina D de l'expressió ADAM17 i la hiperplàsia paratiroïdal en la malaltia renal. Nefrologia, diàlisi, trasplantament: publicació oficial de la European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2015; 30: 423-33.

[63] Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. Inhibició de la vitamina D de TACE i prevenció de l'osteodistròfia renal i la mortalitat cardiovascular. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121:193–8.

[64] Morange PE, Tregouet DA, Godefroy T, Saut N, Bickel C, Rupprecht HJ, et al. Polimorfismes dels gens del factor de necrosi tumoral-alfa (TNF) i de l'enzim convertidor de TNF-alfa (TACE/ADAM17) sobre la mortalitat cardiovascular: l'estudi AtheroGene. J Mol Med 2008;86:1153–61.

[65] Perna AF, Pizza A, Di Nunzio A, Bellantone R, Raffaelli M, Cicchella T, et al. ADAM17, un nou jugador en la patogènesi de la malaltia renal crònica: trastorns minerals i ossis. J Ren Nutr 2017;27:453–7.

[66] Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi N, et al. L'associació de les metaloproteinases de la matriu amb la malaltia renal crònica i la malaltia vascular perifèrica: una llum al final del túnel? Biomolècules 2020:10.

[67] Andreucci M, Provenzano M, Faga T, Michael A, Patella G, Mastroroberto P, et al. Aneurismes aòrtics, malaltia renal crònica i metaloproteinases. Biomolècules 2021:11.

[68] Lattenist L, Ochodnicky P, Ahdi M, Claessen N, Leemans JC, Satchell SC, et al. Expressió i eliminació del receptor de la proteïna endotelial renal C durant la nefropatia diabètica. J Thromb Haemost 2016;14:1171–82.

[69] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Timmer A, Huitema S, Bulthuis M, Timens W, et al. Expressió d'ADAM19 en nefrogènesi humana i malaltia renal: associacions amb deteriorament clínic i estructural. Kidney Int 2006;70:1269–78.

[70] Lee ACH, Lam JKY, Shiu SWM, Wong Y, Betteridge DJ, Tan KCB. El nivell sèric de receptors solubles per als productes finals de glicació avançada està associat amb una desintegrina i metaloproteinasa 10 en la diabetis tipus 1. PLoS One 2015;10:e0137330.

[71] Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, et al. Augment de l'enzim convertidor d'angiotensina urinària 2 i neprilisina en pacients amb diabetis tipus 2. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315 F263-F74.

[72] Palau V, Nugraha B, Benito D, Pascual J, Emmert MY, Hoerstrup SP, et al. Tant la supressió específica endotelial com la tubular proximal adam17 protegeix contra la nefropatia diabètica. Int J Mol Sci 2021:22.

[73] Chodavarapu H, Grobe N, Somineni HK, Salem ESB, Madhu M, Elased KM. El tractament amb rosiglitazona dels ratolins db/db diabètics tipus 2 atenua l'excreció de l'albúmina urinària i l'enzim convertidor d'angiotensina 2. PLoS One 2013;8:e62833.

[74] Somineni HK, Boivin GP, ​​Elased KM. L'entrenament diari d'exercici protegeix contra l'albuminúria i l'eliminació de l'enzim convertidor d'angiotensina 2 en ratolins diabètics db/db. J Endocrinol 2014;221:235–51.

[75] Liu S, Ye L, Tao J, Ge C, Huang L, Yu J. Les flflavones totals d'Abelmoschus manihot milloren la nefropatia diabètica mitjançant la inhibició de l'activitat de la via de senyalització iRhom2/TACE a les rates. Pharm Biol 2017;56.

[76] Fiorentino L, Cavalera M, Menini S, Marchetti V, Mavilio M, Fabrizi M, et al. La pèrdua de TIMP3 és la base de la nefropatia diabètica mitjançant la interacció FoxO1/STAT1. EMBO Mol Med 2013;5:441–55.

[77] Casagrande V, Giuliani G, Menini S, Pugliese G, Federici M, Menghini R. La restauració dels nivells renals de TIMP3 mitjançant l'enfocament genètic i farmacològic prevé la nefropatia diabètica experimental. Clin Transl Med 2021;11:e305.

[78] Beck Gooz M, Maldonado EN, Dang Y, Amria MY, Higashiyama S, Abboud HE, et al. ADAM17 promou la proliferació de cèl·lules epitelials del conducte col·lector mitjançant l'activació d'ERK i l'augment de la glucòlisi en la malaltia renal poliquística. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F551-F9.

[79] Xu JX, Lu TS, Li S, Wu Y, Ding L, Denker BM, et al. La policistina-1 i el Ga12 regulen la divisió de la E-cadherina a les cèl·lules epitelials renals. Physiol Genomics 2015;47:24–32.

[80] Wang J, Li Z, Al-Lamki R, Wang J, Zuo N, Bradley JR, et al. El paper del factor de necrosi tumoral, un enzim convertidor en el rebuig del trasplantament renal. Am J Nephrol 2010;32:362–8.

[81] Berthier CC, Lods N, Joosten SA, van Kooten C, Leppert D, Lindberg RLP, et al. Regulació diferencial de metzincines en el rebuig crònic experimental d'al·loempelt renal: marcadors potencials i noves dianes terapèutiques. Kidney Int 2006;69:358–68.

[82] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van der Leij J, Huitema S, van den Berg A, et al. Regulació de l'ADAM19 en la nefropatia crònica d'al·lograft. Am J Transpl 2006;6:1673–81.

[83] Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Metaloproteinases i els seus inhibidors: potencial per al desenvolupament de noves terapèutiques. Cèl·lules 2020;9.

[84] Hoettecke N, Ludwig A, Foro S, Schmidt B. Síntesi millorada de l'inhibidor ADAM10 GI254023X. Neurodegener Dis 2010;7:232–8.

Demaneu més informació: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501