NAFLD relacionada amb l'edat: l'ús de probiòtics com a intervenció terapèutica de suport Part 2

5. Canvis en la microbiota intestinal en models animals de NAFLD

Molts estudis preclínics han intentat associar alteracions específiques en la composició transgènica, sovint anomenada signatura microbiana, amb el desenvolupament de NAFLD i NASH. L'alimentació prolongada (80 setmanes) de dieta rica en greixos en ratolins es va associar amb un augment de l'abundància relativa del fílum Firmicutes pel que fa als bacterioidetes; a nivell de gènere, es va observar un augment de l'abundància d'Adercreutzia (Actinobacteria), Coprococcus (Firmicutes), Dorea (Firmicutes) i Ruminococcus (Firmicutes) en ratolins alimentats amb una dieta alta en greixos en comparació amb la dieta baixa en greixos. grup [91]. En ratolins sense gèrmens colonitzats amb la microbiota dels ratolins que responen i no responen a la dieta alta en greixos, NAFLD es va associar positivament amb Barnesiella i Roseburia (dels gèneres Bacteroidetes i Firmicutes, respectivament); després de 16 setmanes d'administració de dieta rica en greixos, es va observar un augment de Barnesiella i Allobaculum i una disminució de lactobacils. En general, el fílum Firmicutes estava més representat en ratolins que desenvolupaven NAFLD [77]. En general, l'augment de Firmicutes/Bacteroidetes s'ha associat amb la progressió de NAFLD, tot i que no hi ha consens. En aquest últim sentit, en un altre treball, es va trobar que els phyla Firmicutes i Verrucomicrobiota estaven més representats en ratolins que no desenvolupaven NAFLD i, a nivell de gènere, Bacteroidia i Flavobacteria van augmentar en ratolins que desenvolupaven NAFLD [79]. L'administració de VSL #3, una barreja d'alta concentració de Bifidobacteria, Lactobacilli i Streptococcus thermophilus va millorar la histologia hepàtica, va reduir el contingut total d'àcids grassos hepàtics i va disminuir els nivells sèrics d'alanina aminotransferasa en ratolins alimentats amb una dieta alta en greixos. La millora histològica i bioquímica es va associar amb nivells més baixos de dos factors nuclears regulats pel factor de necrosi tumoral (TNF): Jun N-terminal kinase (JNK) i factor nuclear B (NF-B), tots dos implicats en el desenvolupament de la resistència a la insulina. 84].

El glicòsid de cistanche també pot augmentar l'activitat de la SOD en els teixits del cor i del fetge, i reduir significativament el contingut de lipofuscina i MDA a cada teixit, eliminant eficaçment diversos radicals reactius d'oxigen (OH-, H₂O₂, etc.) i protegint contra els danys de l'ADN causats. per radicals OH. Els glucòsids feniletanoides de Cistanche tenen una forta capacitat d'eliminació dels radicals lliures, una capacitat reductora superior a la de la vitamina C, milloren l'activitat de SOD en la suspensió d'esperma, redueixen el contingut de MDA i tenen un cert efecte protector sobre la funció de la membrana espermàtica. Els polisacàrids de Cistanche poden millorar l'activitat de SOD i GSH-Px en eritròcits i teixits pulmonars de ratolins senescents experimentalment causats per D-galactosa, així com reduir el contingut de MDA i col·lagen al pulmó i el plasma, i augmentar el contingut d'elastina. un bon efecte d'eliminació de DPPH, allarga el temps d'hipòxia en ratolins senescents, millora l'activitat de SOD al sèrum i retarda la degeneració fisiològica del pulmó en ratolins senescents experimentalment Amb la degeneració morfològica cel·lular, els experiments han demostrat que Cistanche té la bona capacitat antioxidant. i té el potencial de ser un fàrmac per prevenir i tractar malalties de l'envelliment de la pell. Al mateix temps, l'echinacòsid a Cistanche té una capacitat significativa per eliminar els radicals lliures de DPPH i té la capacitat d'eliminar espècies reactives d'oxigen i prevenir la degradació del col·lagen induïda pels radicals lliures, i també té un bon efecte reparador sobre el dany anònic dels radicals lliures de timina.

Feu clic a cistanches herba

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:86 13632399501】

En ratolins alimentats amb la dieta MCD durant 2 i 4 setmanes, el fílum de Tenericutes va ser més abundant en comparació amb el dels respectius grups de control, mentre que Verrucomicrobia va ser constantment menys abundant. Després de 2 setmanes de la dieta MCD, es va observar una abundància significativament més alta de Firmicutes i un contingut significativament reduït de Proteobacteris; a les 4 setmanes, es va observar una disminució d'actinobacteris. A nivell familiar, Rikenellaceae, Desulfovibrionaceae i Verrucomicrobiaceae es van reduir de manera persistent al grup MCD en comparació amb el grup control 4-setmana [82]. Després de 8 setmanes, l'alimentació de MCD va provocar una forta disminució global de la diversitat de la microbiota i una reducció del potencialment probiòtic Lactobacillus, així com Akkermansia, i un augment del Ruminococus, que s'ha relacionat amb la fibrosi hepàtica [83].

6. Associació entre la microbiota intestinal i el desenvolupament de NAFLD en humans

Diversos estudis humans grans han investigat una signatura microbiana que possiblement prediu el risc de progressió des de l'esteatosi simple cap a estadis de malaltia més avançats [76]; tanmateix, es va trobar un cert nivell de discrepància entre els estudis, amb resultats divergents pel que fa al fílum, la família, el gènere i l'espècie. Els fils de Firmicutes i Bacteroidetes són els més representats en el microbioma intestinal; en conseqüència, molts estudis en animals i humans es van centrar en l'abundància relativa d'aquests dos grups. De manera similar al que s'havia trobat en estudis amb animals [77,91,92], originalment es va proposar que un augment de la relació Firmicutes-to-Bacteroidetes s'associava amb una major recollida d'energia i manifestacions més severes de NAFLD en individus obesos [93] ; tanmateix, aquesta noció va ser desafiada per troballes més recents [94–96]. Concretament, en els pacients amb NAFLD, es va trobar que els Firmicutes augmentaven en estudis de Del Chierico (2017) i Loomba (2017) [97,98], van disminuir en estudis de Wang [99] i Zhu [94] i no s'han alterat en els de Raman (2013) i Alferink [96.100]. Les bacteroidetes estaven més representades en pacients amb NAFLD en els estudis de Wang [99] i Zhu [94], van disminuir en els estudis de Del Chierico [97] i Shen [95] i no es van modificar en els estudis d'Alferink [96]. S'ha proposat que l'ús de nivells filogenètics més alts (és a dir, fílum) per distingir estats de malaltia condueix naturalment a discrepàncies; per tant, els estudis haurien de centrar-se en nivells inferiors, com el gènere [100]; tanmateix, també s'han trobat discrepàncies en considerar el nivell del gènere, sobre Prevotella, Oscillibacter, Bifidobacterium, Blautia, Lactobacillus i Roseburia [72]. Aquestes discrepàncies poden originar-se del fet que la NAFLD és heterogènia per naturalesa, i els estudis sovint inclouen pacients en diferents estadis de gravetat de la malaltia, amb cirrosi compensada o descompensada [72].

No obstant això, es van trobar canvis concordants en pacients amb NAFLD i NASH, en comparació amb individus sans. De fet, el fílum de Proteobacteris va augmentar [95,98,100]; a nivell familiar, les Enterobacteriaceae van augmentar [94,95], mentre que les Rikenellaceae [94,97] i les Ruminococcaceae [95,100] van disminuir; els gèneres Faecalibacterium [94], Coprococcus [94,99] i Anaerosporobacter [99] també es van reduir, mentre que Dorea va augmentar [97,100]. Un augment dels gèneres Escherichia i Peptoniphilus va ser específic per als pacients amb NAFLD sense NASH [94,97], així com una disminució de Prevotella [101].

7. Probiòtics

Segons l'Organització de les Nacions Unides per a l'Agricultura i l'Alimentació (FAO)/Organització Mundial de la Salut (OMS), els probiòtics es defineixen com "microorganismes vius que, quan s'administren en quantitats adequades, confereixen un benefici per a la salut a l'hoste" [102]. Per ser utilitzats com a probiòtics, els microorganismes han de tenir certes característiques. Han de ser bacteris vius, segurs, no patògens, capaços de travessar el tracte intestinal intestinal i sobreviure tant a pH àcid (estómac) com bàsic (duodè), a més de ser resistents a la bilis, l'àcid clorhídric i el suc pancreàtic [103]. ]. A més, haurien de ser d'origen humà, aïllats de la boca, el tracte gastrointestinal o les femtes i pertànyer a un MG sa. Tanmateix, els bacteris probiòtics dels gèneres Lactobacillus i Bifidobacterium, així com altres microorganismes, també es poden aïllar de la llet fermentada i productes relacionats, com el formatge i el iogurt, així com de les begudes tradicionals (Yosa, Bosa, Pozol i Togwa). ) [104]. A més d'aquestes característiques importants, els probiòtics han d'estar dotats d'activitat antimicrobiana contra bacteris patògens i una reducció de la permeabilitat intestinal, que els permeti colonitzar l'intestí, així com la capacitat d'estimular el sistema immunitari, enviant senyals a les cèl·lules immunitàries intestinals. , produeix àcid làctic i influeix en el metabolisme intestinal [104].

Se sap que els probiòtics tenen efectes beneficiosos tant per als humans com per als animals, ja que poden promoure la motilitat del tracte gastrointestinal i controlar la microbiota intestinal, millorar la tolerància a la lactosa i reduir els nivells de colesterol [105]. També poden afavorir la proliferació i diferenciació de cèl·lules epitelials, i reforçar la barrera intestinal [106]. A més, tenint un paper terapèutic, poden conferir beneficis als sistemes immunològic, nerviós i gastrointestinal, i prevenir algunes malalties, com l'obesitat, la diabetis, els trastorns cardiovasculars, hepàtics i metabòlics, així com el càncer i les al·lèrgies [107,108]. A més, són una solució útil per contrarestar altres afeccions clíniques, com ara diarrea, gastroenteritis, malaltia de Crohn i infeccions urogenitals femenines, i alleujar els símptomes deguts a la intolerància a la lactosa [104,109] (taula 1).

Curiosament, els probiòtics, en posseir propietats anti-envelliment, també podrien afavorir la longevitat. Es poden utilitzar per activar vies antioxidants i immunomoduladores, així com per prevenir alguns signes típics de l'envelliment, com la caiguda del cabell i les arrugues de la pell, i per millorar l'elasticitat de la pell [134,135]. Wen-Yang Lin (2022) [12], mitjançant l'administració d'una barreja de probiòtics (Bifidobacterium animalis subsp. infant és BLI-02, Bifidobacterium breve Bv889, Bifidobacterium bifidum VDD088, Bifidobacterium animalis subsp. lactis CP-9 , i Lactobacillus plantarum PL-02) a ratolins vells, van demostrar la seva propietat antioxidant, donant lloc a una modulació positiva de la síntesi de GM i SCFA [12]. A més, diversos assaigs clínics van informar de l'efecte de la suplementació de probiòtics sobre GM en persones grans [136–139]. Per exemple, dos estudis aleatoritzats, doble cec i controlats amb placebo van demostrar que Bifibacterium longum Bar33 i Lactobacillus helveticus Bar13 redueixen els patògens oportunistes (Clostridium cluster XI, Clostridium difficile i Clostridium perfringens, Enterococcus faecium i Campylobacter longum), mentre que la suplementació amb Bifidobacterium longum. 46 i B. longum 2C augmenta el nombre de Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifidum i Bifidobacterium breve [136,137].

Els probiòtics exerceixen els seus beneficis per a la salut mitjançant diferents mecanismes d'acció: poden competir amb els bacteris patògens per obtenir nutrients i llocs d'adhesió a la mucosa intestinal, inhibir la producció de toxines bacterianes, enfortir la barrera epitelial i posseir propietats antimicrobianes, com ara la capacitat de produir. substàncies antimicrobianes (com les bacteriocines i els SCFA), mitjançant les quals poden inhibir el creixement de patògens i restringir la seva adhesió i accés a través de la barrera. Finalment, els probiòtics també poden actuar com a immunomoduladors, reduint la secreció de citocines proinflamatòries [com ara interferó gamma (IFN ), TNF , i interleucina 12 (IL-12)] i afavorint l'expressió de citocines antiinflamatòries (com ara IL-10), així com la proliferació i diferenciació de cèl·lules epitelials i limfòcits T [140–142].

A més dels efectes positius esmentats anteriorment, la suplementació amb probiòtics també pot modular GM en humans i animals [107]. En presència de disbiosi, les espècies probiòtiques poden restablir l'equilibri correcte de la composició microbiana intestinal i reprimir els patògens, provocant la producció de -defensina i IgA; a més, poden afavorir l'expressió de molècules antiinflamatòries i millorar la integritat de la barrera intestinal, afavorint la producció de mucina i evitant la interrupció de les unions estretes [40,143].

Els gèneres Lactobacillus i Bifidobacterium són els bacteris probiòtics més utilitzats, seguits per Streptococcus, Escherichia, Enterococcus i Bacillus. Algunes soques de fongs Saccharomyces també es poden utilitzar com a probiòtics [103] (taula 2).

Per exemple, s'ha demostrat que el tractament amb Lactobacillus rhamnosus GG, un bacteri àcid làctic, redueix l'estrès oxidatiu i la inflamació a l'intestí, modula la microbiota alterada i restaura la funció de barrera intestinal [144–146]; a més, s'ha informat que el Lactobacillus acidophilus pot prevenir la inflamació intestinal, reduint l'expressió de citocines proinflamatòries (IL-6, TNF, IL-1b i IL{-17) i promovent la producció d'IL-10, així com la modulació del GM, afavorint l'augment de bacteris beneficiosos [147,148]. Igual que altres lactobacils, també el tractament amb L. Plantarum té el potencial de canviar la composició de GM, augmentar els nivells de SCFA i disminuir l'expressió d'algunes citocines inflamatòries (com ara TNF, IL1- i IL{{9). }}), evitant així els trastorns metabòlics i la inflamació intestinal [149]. A més dels lactobacils, els bacteris del gènere Bifidobacterium (com ara B. bifidum, B. breve i B. longum) també es poden utilitzar com a probiòtics per modificar i estabilitzar la composició dels transgènics, per inhibir el creixement de bacteris patògens i la producció de citocines proinflamatòries i enfortir la barrera gastrointestinal [107]. A més, s'ha informat que el bacteri probiòtic Escherichia coli Nissle pot modular la població bacteriana de GM i restaurar l'homeòstasi intestinal, mitjançant la producció de -defensina 2 humana, que és útil com a barrera contra la invasió de patògens (com Salmonella, Shigella, i Candida) a través de la barrera intestinal [150,151]. A més, alguns llevats, inclosos Saccharomyces cerevisiae i Saccharomyces boulardii, també s'utilitzen com a probiòtics. Poden modificar els microorganismes transgènics i reduir la inflamació [107,152]. Curiosament, a més d'aquests probiòtics clàssics, diversos estudis han demostrat el paper beneficiós d'altres bacteris, coneguts com a "probiòtics de nova generació" (NGP), com Faecalibacterium prausnitzii i A. muciniphila. Per exemple, s'ha demostrat que A. muciniphila, un bacteri anaeròbic Gram negatiu, és capaç de reduir la inflamació intestinal i enfortir la barrera intestinal, afavorint la síntesi de substàncies antimicrobianes, l'engrossiment de la mucositat i la restauració de l'expressió de proteïnes de les unions estretes. [153.154].

Com s'ha esmentat anteriorment, el GM té un paper dominant en la patogènesi de NAFLD [155]. Els canvis en la seva composició (per exemple, un augment dels bacteris Gram-negatius pertanyents a les espècies de Proteobacteria, Escherichia i Enterobacteria) augmenten la permeabilitat intestinal, donant lloc a la translocació d'endotoxines i metabòlits tòxics al fetge i conduint a la producció de citocines inflamatòries. per cèl·lules de Kupffer [156–158]. A més, la disbiosi també pot alterar el metabolisme dels àcids biliars i la colina, i augmentar la producció d'etanol endogen a l'intestí. Tots aquests esdeveniments causen inflamació i sistema operatiu, que al seu torn desencadenen l'aparició de la malaltia i, finalment, la seva progressió cap a la cirrosi [54].

Fins ara, encara no s'ha aprovat cap fàrmac específic per tractar NAFLD. Les estratègies actuals emprades per controlar la malaltia i la seva progressió inclouen canvis en l'estil de vida (modificacions en la dieta, exercici i pèrdua de pes gradual), l'ús d'agents hipoglucèmics i antioxidants, així com fàrmacs d'ús habitual per tractar la diabetis mellitus (com la metformina i les tiazolidindiones). ) [159]. L'ús de probiòtics pot proporcionar un nou enfocament terapèutic per gestionar i tractar malalties hepàtiques, com la NAFLD. Com s'ha comentat anteriorment, és ben sabut que poden restaurar el GM a un estat saludable, millorant l'expressió de les ocludines i bloquejant la invasió de bacteris patògens i endotoxines a l'intestí, i reduint la inflamació hepàtica, equilibrant l'expressió de pro-i citocines antiinflamatòries [54,160,161]. A més, també poden afavorir la producció de SCFA, disminuir el nombre de triglicèrids hepàtics i alleujar el sistema operatiu intestinal, augmentant els nivells dels enzims superòxid dismutasa (SOD) i glutatió peroxidasa plasmàtica (GSH-PH) i reduint el contingut de malondialdehid (MDA) [155,162,163].

Per concloure, s'informa àmpliament que el GM està alterat en persones grans i que la disbiosi està relacionada amb l'aparició de NAFLD [136,155]. Així, com que els canvis en GM poden contribuir a la síntesi irregular d'àcids biliars, donant lloc a l'acumulació excessiva de greixos al fetge i al desenvolupament de la malaltia, l'ús de probiòtics per restaurar la composició GM podria ser eficaç per modular la producció d'àcids biliars i gestionar-los. NAFLD [55].

7.1. Estudis preclínics de suplementació probiòtica en NAFLD

S'han realitzat diversos estudis en animals per avaluar els possibles efectes dels probiòtics sobre el desenvolupament i la progressió de NAFLD (taula 3). S'ha informat que Lactobacillus plantarum NCU116 i Lactobacillus plantarum NA136 podrien ser probiòtics segurs per a NAFLD. En particular, L. plantarum NCU116 va tenir efectes beneficiosos en rates model de NAFLD, en inhibir la inflamació (disminuir l'expressió de TNF i IL-6) i l'estrès oxidatiu hepàtic (augmentar les activitats de SOD, GSH-Px i catalasa) i restaurant els bacteris. flora [164], mentre que Lactobacillus plantarum NA136 podria alleujar NAFLD en ratolins, augmentant el factor nuclear eritroide 2-factor 2 relacionat (Nrf2) i les cascades de proteïna cinasa activada per AMP (AMPK), donant lloc a l'activació de diferents vies antioxidants. i la regulació del metabolisme dels àcids grassos [165]. A més, s'ha demostrat que Lactobacillus johnsonii BS15 pot prevenir la NAFLD en ratolins obesos, millorant la disfunció mitocondrial i reduint la inflamació i la permeabilitat intestinal [166], mentre que el tractament amb Lactobacillus rhamnosus GG podria protegir els ratolins i rates de NAFLD, reduint l'acumulació de liver. i la inflamació (disminució de l'expressió d'ARNm de TNF, IL{-1 i IL{-8R) [167] i la via de senyalització mediada per sirtuïnes estimulants tipus 1 (SIRT1) [168], respectivament. En altres estudis, la suplementació amb Bifidobacterium longum va atenuar l'acumulació de greix hepàtic en rates model de NAFLD [169]; el tractament amb una barreja de probiòtics (Bacillus animalis VKB, Bacillus animalis VKL, Lactobacillus casei IMV B-7280) va modular la composició GM i va reduir el nivell de colesterol, l'estrès oxidatiu i el pes en ratolins obesos [170]; i l'administració de Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus i Bacillus cereus a rates va restaurar l'estructura GM i va disminuir els nivells sèrics de lipopolisacàrids bacterians (LPS) derivats de l'intestí i citocines inflamatòries (TNF i IL-18) i el peatge hepàtic. com el receptor 4 (TLR4)-ARNm [171]. Un altre estudi en rates va revelar que la suplementació amb Clostridium butyricum MIYAIRI 588 podria millorar NAFLD, disminuint l'acumulació de gotes de lípids [172]. Finalment, el tractament amb probiòtics VSL#3 va alleujar l'obesitat, l'esteatosi hepàtica i la resistència a la insulina, així com la reducció de la inflamació, regulant a la baixa l'activació del TNF/inhibidor de la via de senyalització de la subunitat beta de la subunitat beta de la cinasa kappa-B del factor nuclear (IKK-) en greixos alts. ratolins alimentats amb dieta [173]. A més, els probiòtics VSL # 3 poden reduir els nivells d'alanina aminotransferasa (ALT) i els àcids grassos totals hepàtics en ratolins model de dieta alta en greixos [174].

A més dels probiòtics tradicionals, els NGP emergents, inclosos A. muciniphila, F. prausnitzii, Bacteroides spp. i Roseburia, podrien representar una estratègia terapèutica potencial per al tractament de NAFLD [155]. Per exemple, Munukka (2017). va informar de la capacitat del probiòtic de F. prausnitzii per millorar la salut hepàtica, mitjançant la disminució de la fibrosi, els nivells d'aspartat aminotransferasa (AST) i ALT i el contingut de greix al fetge de ratolins alimentats amb alt contingut de greixos [175].

7.2. Assajos clínics de suplements probiòtics en NAFLD

Alguns estudis humans han demostrat els beneficis de la suplementació probiòtica en pacients amb NAFLD (taula 3). S'ha demostrat que l'administració de iogurt convencional, fermentat per Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus i Streptococcus termòfils, així com la suplementació d'una barreja de sis probiòtics (L. acidophilus, L. rhamnosus, L. paracasei, Pediococcus pentosaceus, B. lactis i B. breve), poden tenir efectes beneficiosos en pacients amb NAFLD. , modificant la composició GM i reduint la inflamació (disminueix l'expressió de TNF) i el metabolisme dels lípids (disminueix el colesterol total i els triglicèrids) [176,177]. Un assaig clínic aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo va demostrar que la suplementació amb probiòtics multicep pot disminuir la insulina, la resistència a la insulina, el TNF i la IL-6 en pacients amb NAFLD [178]; a més, en la mateixa línia, el tractament amb Lactobacillus bulgaricus i Streptococcus thermophilus pot disminuir l'activitat d'ALT i AST, i els nivells de gamma-glutamil transferasa (GGT) en pacients amb NAFLD [179]. Un altre assaig clínic aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo informa que l'administració de VSL #3 va reduir els triglicèrids i els nivells de proteïna C reactiva d'alta sensibilitat, així com les transaminases i l'activitat GGT [180]. Curiosament, Shavakhi et al. va demostrar que el tractament amb Metformina més Protexina (L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus, L. bulgaricus, B. breve, B. longum, Streptococcus thermophilus) disminueix l'activitat de l'ALT i l'AST, millor que la metformina sola en pacients amb NASH. 181]. Finalment, l'ús d'un còctel de 14 soques probiòtiques, pertanyents als gèneres Lactobacillus més Lactococcus, Bifidobacterium, Propionibacterium i Acetobacter, podria millorar l'esteatosi hepàtica, reduint l'activitat d'AST i GGT, així com els nivells de TNF i IL-6 , en pacients amb NAFLD [182].

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:86 13632399501】