L'envelliment i la diabetis impulsen el COVID-19 endavant; Desvetllant la naturalesa i les teràpies existents per al tractament

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum

El coronavirus humà SARS-2(SARS-CoV-2) ha infectat més de 170 milions de persones a tot el món i ha provocat més de 3,5 milions de morts fins ara. La infecció causa la malaltia del coronavirus (COVID-19) en persones de tots els grups d'edat, especialment en persones diabétiques i grans, amb un risc més elevat d'infectivitat i mortalitat. Al voltant del 35 per cent dels pacients que han mort per la malaltia eren diabètics. La infecció 1 s'associa amb una resposta immune debilitada, inflamació crònica i una possible deterioració pancreàtica directa. Sembla que hi ha una associació tripartita de la infecció per SARS-CoV-2 amb la diabetis i l'envelliment. La infecció per COVID-19 provoca complicacions del metabolisme, que poden induir diabetis i accelerar l'envelliment en persones sanes. No s'entén clarament com la diabetis augmenta la probabilitat d'infecció. resumim els mecanismes d'envelliment accelerat en COVID-19 i diabetis i la possible correlació entre aquestes tres malalties. Diversos candidats a fàrmacs en diferents etapes de desenvolupament preclínic o clínic ens donen esperança per al desenvolupament de terapèutiques COVID-19, però fins ara no hi ha cap fàrmac aprovat per tractar aquesta malaltia. Aquí, vam explorar el potencial dels compostos naturals antidiabètics i antienvelliment per al tractament de la COVID-19. També hem revisat diferents estratègies terapèutiques amb productes naturals d'origen vegetal que es poden utilitzar per curar pacients infectats amb SARS-CoV-2 i síndrome postinfecció.

Feu clic aquí per saber-ne més

Introducció

Els coronavirus representen un grup de virus que tenen un genoma d'ARN de sentit positiu d'una sola cadena que causa malalties en mamífers i ocells. La pandèmia COVID-19 actual és causada pel coronavirus humà SARS-2(SARS-CoV{-2), que ja és conegut a nivell mundial per la seva infecció greu i les seves elevades taxes de morbiditat i mortalitat a causa de la manca de fàrmacs terapèutics efectius. L'agent causant d'aquesta pandèmia, SARS-CoV-2 consta de quatre proteïnes (Fig. 1), és a dir, proteïna nucleocàpsida, proteïna espiga, proteïna de l'embolcall i proteïna de membrana[]. Les proteïnes de la nucleocàpsida (Fig. IA) estan associades amb el genoma de l'ARN. Les proteïnes d'espiga (Fig. 1B) tenen un paper multifuncional en el cicle d'infecció per coronavirus i també faciliten l'entrada del virus a les cèl·lules hoste. Les proteïnes de la membrana tenen un paper estructural en la determinació de la forma de l'embolcall viral i participen en l'assemblatge del virus. La proteïna de l'embolcall interacciona amb la proteïna de membrana per formar una embolcall viral. La infecció s'inicia quan la proteïna d'espiga viral reconeix i s'uneix al receptor de la cèl·lula hoste, l'enzim convertidor d'angiotensina-2(ACE{-2), una proteïna clau necessària per a la infecció viral [2]. El virus s'adreça exclusivament a cèl·lules que expressen ACE-2-i té una afinitat d'unió molt alta en comparació amb altres coronavirus SARS [3]. Aquesta unió va seguida de la divisió de la proteïna espiga per certes proteases (TMPRSS2 i furina) que condueix a la fusió de la membrana a la cèl·lula hoste. Facilita l'entrada del genoma viral a la cèl·lula hoste [4,5]. El virus es fa càrrec de la maquinària hoste per replicar el seu genoma i facilita la formació d'un complex de replicasa-transcriptasa (RTC) multisubunitat, que es transcriu per generar nou ARN viral. Els grups nius d'ARN subgenòmics (sgRNA) es generen mitjançant la transcripció fragmentada, que es tradueix per formar les proteïnes estructurals i accessories virals. La síntesi de proteïnes es produeix als ribosomes units al reticle endoplasmàtic. Les proteïnes estructurals virals és a dir. La proteïna espiga, la proteïna de membrana i la proteïna de l'embolcall s'insereixen al reticle endoplasmàtic. La proteïna nucleocàpsida es combina amb el genoma viral per formar un complex de nucleoproteïnes. Un altre complex anomenat reticle endoplasmàtic-compartiment intermedi de Golgi (ERGIC) facilita l'alliberament de noves partícules de virió [2].Extracte de Cistanche Anti RadiacióEl virió madur es genera a l'aparell de Golgi, que es trasllada a l'espai extracel·lular mitjançant l'exocitosi[2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 milions de morts. El virus causant es pot transmetre de persona a persona a través de gotes respiratòries o aerosol. Com la majoria dels altres coronavirus, es propaga per les vies respiratòries. Els símptomes poden variar des de ser asimptomàtics fins a febre alta, tos seca, mal de coll, dificultat per respirar, fatiga i pèrdua del gust o l'olfacte. Els mètodes habituals utilitzats per al diagnòstic de la infecció per SARS-CoV-2 inclouen la RT-PCR de la mostra orofaríngia o nasofaríngia o la prova d'anticossos. Tot i que la prova d'anticossos també pot proporcionar informació sobre la infecció anterior [7, 8], no detecta la infecció en una fase molt primerenca. La prova RT-PCR basada en ARN es considera un estàndard d'or per al diagnòstic de COVID-19, ja que també detecta les infeccions en fase inicial. La RT-PCR ofereix una detecció altament estandarditzada de l'ARN del SARS-CoV-2; tot i així, és vulnerable a un diagnòstic fals negatiu a causa de l'absència de cèl·lules infectades a la mostra o de l'extracció d'ARN inexacta. Per tant, recentment també es van proposar protocols alternatius per minimitzar la detecció de falsos negatius [8].

Cistanche pot anti-envelliment

Els agents antivirals que es desenvoluparan en el futur per al SARS-CoV-2 poden orientar-se a components virals específics, però és probable que aparegui resistència a aquests fàrmacs antivirals a causa de múltiples mutacions en l'ARN viral i noves variants virals. Per tant, les terapèutiques dirigides al component de la cèl·lula hoste que regula la replicació viral, el muntatge de virions i el seu alliberament poden afegir valor per al desenvolupament futur de fàrmacs.

Resposta immune durant la COVID-19

La comprensió de la resposta immune al coronavirus és molt limitada ara per ara; tanmateix, s'espera que el resultat sigui similar a altres infeccions per coronavirus basant-se en l'homologia de la seqüència del SARS-CoV humà-2 amb altres coronavirus i la conservació de la senyalització immune. Els receptors de reconeixement de patrons (PRR) identifiquen patrons moleculars associats a patògens (PAMP) en resposta a la infecció viral. Els receptors Toll-like (TLR) i NOD-like receptors (NLR) són alguns dels exemples de PRR, que s'activen en resposta a la infecció viral. L'activació d'aquests receptors és seguida de la producció de citocines. Els interferons tipus I i I són les citocines més importants que poden limitar la infecció per COVID-19. Altres citocines inclouen el factor de necrosi tumoral proinflamatòria-alfa (TNF-) i la interleucina-1 (IL{-1), IL-6 i IL-18 [9,10. ]. També s'ha observat una "tempesta de citocines a causa de la resposta proinflamatòria en pacients infectats per coronavirus, i la patogenicitat de la malaltia es correlaciona amb el desequilibri de la resposta a l'interferó". Es necessiten més dades i estudis per entendre la correlació entre les respostes antivirals i inflamatòries de l'hoste. Hi ha diverses comorbiditats associades a la infecció per COVID-19 que inclouen diabetis, malalties cardiovasculars i hipertensió [10, 11].cistanche herbaDiversos informes i estudis clínics suggereixen que els pacients amb COVID-19 amb diabetis necessiten cures més intensives i tenen menys possibilitats de recuperació [12-14]. Un altre factor que s'ha associat amb una infecció viral més elevada i la gravetat de la malaltia és l'envelliment. Les persones grans tenen un sistema immunitari feble i són propenses a la gravetat de la infecció viral en general, i en el cas de la infecció per COVID-19, la gravetat i la mortalitat són altes en aquests pacients.creixement del penis de cistancheCuriosament, hi ha estudis que han trobat un envelliment accelerat en pacients diabètics. Com que el desenvolupament de fàrmacs és un procés que requereix temps que requereix anys passant per les diferents etapes del desenvolupament preclínic i clínic, els compostos naturals existents es poden explorar per al tractament basant-se en una raó científica. Per tant, també vam revisar compostos naturals d'origen vegetal que s'ha demostrat que tenen efectes potencials antivirals, antidiabètics i antienvelliment. El més important és que aquests compostos són segurs de consumir sense subproductes que amenacen la vida ni reaccions químiques en general.

Diabetis mellitus, envelliment i COVID-19

En particular, els pacients amb diabetis d'edat avançada tenen un risc molt elevat de desenvolupar la gravetat de la infecció per SARS-CoV-2. També s'ha informat que la COVID-19 pot activar la diabetis en persones sense antecedents de diabetis [8]. Hi ha una associació bidireccional entre la diabetis i la COVID-19, ja que la COVID{-19 no només afecta greument la fisiopatologia de la hiperglucèmia en pacients diabètics, sinó que també fa que els pacients diabètics siguin un 50% més propensos a desenvolupar el risc de complicacions greus i la mort. en comparació amb pacients no diabètics.beneficis de salsa cistanche,A més, la probabilitat de desenvolupar diabetis augmenta moltes vegades en la síndrome post-COVID-19 (on els símptomes de la malaltia persisteixen durant molt de temps fins i tot després que el pacient hagi resultat negatiu per al virus)[15].

Els pacients amb diabetis tenen un alt risc de patir altres infeccions i malalties, com ara malalties cardiovasculars, retard en la cicatrització de ferides, infeccions als peus i trastorns relacionats amb els ulls [16,17]. En individus diabètics, el sistema immunitari es debilita i l'alliberament desorganitzat de citocines es produeix per les cèl·lules T i els macròfags, donant lloc a una desregulació de diversos sistemes. La síntesi i la secreció d'interferó (IFN-alfa i IFN-gamma) de les cèl·lules CD8 més T es redueixen i hi ha una disminució de la població de noves cèl·lules dendrítiques i cèl·lules assassines naturals (NK) que perjudica encara més la resposta immune. A més, el virus pot sobreviure en nivells més alts de glucosa fent que sigui més difícil eliminar la malaltia[18]. A més, és probable que un nivell més baix d'IFN-I (un factor important per a la resposta immune antiviral) en pacients diabètics sigui el motiu de la mortalitat més alta dels pacients amb COVID-19 amb diabetis preexistent. Els interferons es poden utilitzar potencialment per al tractament d'infeccions víriques i s'han observat resultats encoratjadors quan es van utilitzar gotes nasals d'IFN-alfa per prevenir la infecció[10,19]. Seria interessant veure si el tractament amb interferó dels pacients amb COVID dóna lloc a diferents respostes en els grups diabètics i no diabètics.

La diabetis també accelera el procés d'envelliment biològic i la freqüència de la diabetis també augmenta amb l'edat amb al voltant del 30 per cent de les persones grans que pateixen diabetis [20]. Es proposen diferents mecanismes que expliquen com la diabetis s'inicia en les persones grans i es relaciona amb l'envelliment. El procés de glicació no enzimàtica té un paper important en el progrés de l'envelliment. La producció de productes finals de glicació avançada (AGE), que es formen a causa de la interacció química entre glucosa i proteïnes, accelera la diabetis [21,22]. S'acumulen al cos i formen enllaços creuats amb altres molècules de les cèl·lules. Els altres factors, com ara un augment del dany oxidatiu, l'elevació de l'activitat de Na/K ATPasa, el creixement de l'engrossiment de la membrana basal capil·lar i una disminució de la taxa de desenrotllament de l'ADN en diabètics catalitzen encara més l'envelliment biològic. A més, l'associació de la diabetis amb la malaltia cardiovascular i la hipertensió s'afegeix al procés d'envelliment accelerat. Hi ha diversos informes que mencionen un augment de l'estrès oxidatiu en pacients amb COVID-19 [23-25]. Després que el virus entri a la cèl·lula hoste, el sistema immunitari genera cèl·lules macròfags i dendrítiques, que generen ROS (espècies reactives d'oxigen). eritròcits i activació de neutròfils, que al seu torn es tradueixen en esclats respiratoris que formen radicals superòxids i peròxid d'hidrogen. Aquests superòxids i peròxids causen estrès oxidatiu, que inicia una "tempesta de citocines" i, per tant, la gravetat de la COVID-19 [23]. L'estrès oxidatiu també juga un paper crucial en la patogènesi i l'avanç de la diabetis. La resistència a la insulina a les cèl·lules es produeix a causa de la formació de radicals lliures per glicació no enzimàtica de proteïnes, oxidació de la glucosa i un augment de la peroxidació lipídica [22]. El ROS generat a causa de l'estrès oxidatiu redueix la senyalització de la insulina i condueix a la resistència a la insulina. Aquest ROS pot provocar danys a la maquinària cel·lular provocant la destrucció de l'ADN, lípids, proteïnes i altres components cel·lulars. L'apilament d'aquests components danyats provoca un envelliment més ràpid [26].

L'envelliment pot dificultar la gestió de la diabetis. La tolerància a la glucosa disminueix dràsticament amb l'edat, a més de la disminució del nombre de cèl·lules T ingènues i la capacitat de reconèixer el nou antigen. Les citocines com l'expressió IL-2 i la transducció del senyal també es veuen afectades. L'expressió d'interferó-1 (IFN-1) també es redueix en individus d'edat. La reducció de la resposta immune mediada per cèl·lules augmenta encara més les complicacions en la gent gran. Ara està ben documentat que els pacients grans amb COVID-19 tenen un alt risc de gravetat i mortalitat de la infecció, amb símptomes d'envelliment accelerat. Cal avaluar més si els biomarcadors de l'envelliment biològic i la diabetis es poden utilitzar per avaluar la intensitat de la COVID-19.

L'envelliment també pot conduir a diverses altres malalties com la malaltia d'Alzheimer, que té una relació fisiopatològica recíproca amb la diabetis mellitus [27]. Un altre aspecte d'intersecció relacionat amb la diabetis, l'envelliment i la COVID-19 rau en les estadístiques de gènere. Els homes són més susceptibles a la diabetis [28, 29] així com a l'envelliment [30], i s'observa una tendència similar d'alta mortalitat en homes a COVID-19. Com que hi ha una relació directa entre l'envelliment, la diabetis i la COVID-19; hi ha la possibilitat d'utilitzar una teràpia per controlar les tres malalties alhora. Aquí, hem parlat de diversos agents terapèutics i compostos naturals, que es poden explorar potencialment per al tractament d'aquestes malalties.

Potencials enfocaments terapèutics per al tractament de la COVID-19

Un dels aspectes més importants que no s'han estudiat àmpliament és l'efecte de la infecció post-SARS-CoV-2 en pacients diabètics i ancians. La síndrome post-coronavirus accelera l'envelliment biològic en pacients asimptomàtics (al voltant del 70 per cent de les persones infectades) i, en conseqüència, disminueix la vida útil? És una qüestió important que cal abordar. Hi ha informes que mostren la mort accelerada de les cèl·lules musculars i condueixen a la caquèxia durant i fins i tot després de la recuperació de la COVID-19 [31]. També s'observa la caquèxia, que s'associa amb múltiples malalties, inclòs el càncer [32], i és un dels distintius de l'envelliment i la diabetis [32,33]. Com que se sap que la diabetis millora l'envelliment i la susceptibilitat a les infeccions víriques, un fàrmac eficaç que ajuda en el tractament de la COVID-19 pot ser antidiabètic i antienvelliment que pot servir com a solució profilàctica o a llarg termini per evitar la gravetat induïda per la infecció per SARS-CoV-2. A continuació s'han comentat diverses estratègies terapèutiques que utilitzen compostos naturals amb alts perfils de seguretat per a possibles opcions de tractament per a la COVID-19.

Polifenols

Aquests són el grup de compostos químics que no només tenen grans múltiples de fenols com a unitats estructurals, i són abundants en recursos naturals com les plantes, sinó que també es poden sintetitzar químicament. Els polifenols d'origen vegetal (flavonoides, àcid fenòlic i estilbens) posseeixen una alta activitat antioxidant [34] i poden ajudar a reduir els nivells de sucre en sang [35]. Diversos polifenols com el resveratrol, la curcumina, les catequines i les procianidines tenen propietats antidiabètiques. Hi ha proves que certs polifenols tenen el potencial de tractar no només la infecció vírica [36], sinó que també frenen el procés d'envelliment [37-39]. S'han de fer més estudis

avaluar el potencial dels polifenols per tractar la COVID-19, però els polifenols poden oferir diversos agents potencials que es poden explorar per prevenir i tractar la infecció viral.

Resveratrol

El resveratrol (3,5,4'-trihidroxi-trans-stilbene) (Fig.2A) és un polifenol que es pot obtenir de manera natural a partir de plantes com els nabius, el raïm i els nabius, i també es troba en el vi negre. Els estudis in vitro han demostrat que el resveratrol pot inhibir potencialment la replicació de virus respiratoris emergents, especialment el virus MERS [40,41]. També se sap que el resveratrol és efectiu contra la inflamació en impedir l'efecte induït per TNF- -i l'expressió d'ARNm d'IL-6 [42]. A més, s'ha demostrat que el resveratrol regula a la baixa l'empalmament del pre-ARNm del TNF en els peixos per reduir la inflamació. A més, atura l'activitat de les fosfodiesterases (PDE) (principalment PDE3B, PDE8A i PDE10A), que descompon el monofosfat d'adenosina cíclic (AMPc) molècules.dosificació de cistanche tubulosa redditSe sap que l'AMPc té un paper crucial en la secreció de glucosa i insulina. L'augment de cAMP intracel·lular afavoreix vies de senyalització cel·lular que augmenten la insulina i milloren les funcions cel·lulars. S'ha demostrat que el resveratrol té activitat antiviral dirigint-se a la proteïna nucleocàpsida del virus.

El resveratrol modula l'activitat de les sirtuïnes (SIRT1), que controla les vies relacionades amb l'envelliment. Una cascada de senyalització condueix a un augment de l'activitat mitocondrial i disminueix l'efecte de l'estrès oxidatiu al cos. També inhibeix les molècules d'adhesió cel·lular i els marcadors inflamatoris com NF-KB. També s'associa amb un augment de la producció de NO (òxid nítric), que augmenta la vasorelaxació. També millora la mobilització de greixos, l'oxidació dels àcids grassos, la lipòlisi, la pèrdua de pes i els efectes generals contra l'envelliment [43].

Curcumina

La curcumina (diferuloilmetà) (Fig. 2B) és un compost polifenòlic natural present a la cúrcuma. Exhibeix activitat antioxidant, suprimeix l'activitat de NF-KB, augmenta l'activitat de p53 i, per tant, és de naturalesa anticancerígena [44, 45]. S'ha demostrat que millora la resistència a la insulina i millora la hiperglucèmia. Regula l'adiponectina, que regula l'oxidació de la glucosa i els àcids grassos. Les seves propietats antiinflamatòries i antioxidants el converteixen en un potencial compost anti-envelliment.

La curcumina té el potencial d'inhibir les infeccions per SARS-CoV-2, tal com es mostra en alguns dels estudis in silico [46-48]. Tanmateix, calen estudis addicionals per avaluar el potencial de la curcumina com a fàrmac antiviral. Es suggereix que, a nivell molecular, actua mitjançant dos mecanismes diferents. En el primer mecanisme, inhibeix les interaccions entre la proteïna de l'espiga viral i la proteïna hoste. Té afinitats d'unió tant amb la proteïna S viral (domini d'unió al receptor) com amb la proteïna hoste ACE-2, una proteïna necessària per a la unió del virus amb les cèl·lules hoste. L'obstrucció en la interacció hoste-viral pot prevenir la multiplicació i propagació del virus al cos. La curcumina pot modular encara més la diabetis augmentant l'expressió de la proteïna ACE-2, que promou una major secreció d'insulina al pàncrees.

La curcumina també té el potencial de regular els efectes proinflamatoris de la via de senyalització del receptor de l'angiotensina II-AT1, que disminueixen la dificultat respiratòria i, per tant, es poden utilitzar per curar una infecció viral. Modula encara més l'activitat de les citocines pro i antiinflamatòries com IL-6, IL{-8 i IL{-10, i mitiga la tempesta de citocines que es produeix durant la COVID-19 [49]. Una de les funcions de la citocina inclou la formació de les espècies reactives d'oxigen (ROS) mitjançant la regulació positiva de la NADPH oxidasa en el leucòcit. La modulació de citocines i la diabetis també s'associen entre si, ja que la producció inusual de citocines com la IL-6 està relacionada amb la resistència a la insulina [50]. Per tant, hem presentat com la curcumina pot actuar contra la infecció per virus, la diabetis i l'envelliment mitjançant la via de senyalització de solapament i intermediaris comuns.

catequines (flavanol)

Són antioxidants com els flavonoides del te, el cacau i les baies. Químicament aquests tenen dos anells de benzè, el dihidropirano heterocíclic i un anell amb el grup hidroxil al fragment carboni-3 (Fig. 2C). Hi ha diferents tipus de catequines al te, però l'epigalocatequina-3-gallat (EGCG) que es troba al te verd és una de les catequines més prometedores que es tenen en compte per tractar la malaltia de la COVID-19 [51]. Anteriorment s'ha demostrat que té èxit contra la infecció pel virus de la síndrome reproductiva i respiratòria porcina (PRRSV) [52]. Els estudis han demostrat que les catequines poden ajudar a l'homeòstasi de la glucosa. A més, ajuden a la translocació de transportadors GLUT4 dependents de la insulina. Els estudis de simulació molecular han demostrat que les catequines tenen una afinitat de doble unió amb la proteïna S viral i els receptors ACE-2. A més, s'ha demostrat que les catequines del te ajuden a reduir l'estrès oxidatiu en els eritròcits mitigant els nivells de malondialdehid (MDA) i protegint el grup membrana -SH de l'oxidació.

Procianidines

Les procianidines es formen a partir de l'oligomerització o polimerització de flavonoides (catequines, epigalocatequina, epicatequina i galocatequina) (Fig. 2D). Disminueixen l'activitat de IL-6 i MCP-1 i augmenten la concentració d'adipocina i adiponectina, que presenta activitat antiinflamatòria. També se sap que indueixen la translocació de GLUT4 regulant les vies de senyalització de l'AMP quinasa (AMPK) i la insulina [53].

S'ha demostrat que les procianidines tenen propietats antivirals contra la infecció per SARS-CoV-2. Els estudis computacionals han demostrat que la procianidina B2 té una afinitat per la proteasa SARS-CoV-2 [54]. Com que les proteases estan implicades en el processament proteolític de la poliproteïna i tenen un paper important en la replicació del virus dins de les cèl·lules hostes, l'afinitat d'unió amb les procianidines pot ajudar a controlar la infecció per SARS-CoV-2. Les procianidines juntament amb el resveratrol presenten propietats anti-envelliment mitjançant la regulació de l'activitat de l'AMPK i la sirtuïna-1, que estan implicades en vies relacionades amb la modulació del metabolisme.

Teaflavina

Les teaflavines són polifenols (Fig.2E) que demostren una alta activitat antioxidant i antihiperglucèmica. Augmenta les activitats enzimàtiques de l'hexocinasa, la piruvat quinasa i la glucosa-6-fosfat deshidrogenasa implicades en el metabolisme de la glucosa. Regula la glicogen sintasa, que millora el contingut de glicogen del fetge i els músculs [55]. Regula més a la baixa la gluconeogènesi i les activitats enzimàtiques glicogenolítices.

Aquests polifenols tenen el potencial d'unir-se a la proteïna d'espiga viral (proteïna receptora RBD) i inhibir l'associació hoste-viral, tal com mostren estudis computacionals [56], però cal dur a terme estudis clínics i in vitro per avaluar l'eficàcia d'aquests compostos contra el virus. Les propietats antioxidants i d'eliminació de radicals lliures d'aquests compostos [57] els qualifiquen per convertir-se en compostos potencials contra l'envelliment. Modulen el malondialdehid eritròcit (MDA), el glutatió reduït intracel·lular (GSH) i els enzims del sistema redox de membrana plasmàtica (PMRS).

Metformina

La metformina és un fàrmac antihiperglucèmic que mostra funcions pleiotròpiques en humans sense efectes secundaris importants (Fig. 2F). La metformina s'utilitza principalment per al tractament de la diabetis i s'ha provat per al tractament de les malalties del fetge, les malalties cardiovasculars, l'obesitat i el càncer [58]. El fàrmac activa AMPK a les cèl·lules hepàtiques donant lloc a la captació de glucosa als músculs. La metformina també inhibeix el TNF- que condueix a la resposta antiinflamatòria i, per tant, controla la "tempesta de citocines" que és un dels esdeveniments clau durant la gravetat de la COVID-19. Hi ha diverses maneres diferents per les quals la metformina pot inhibir l'activitat del coronavirus [59].

La metformina pot inhibir la interacció virus-hoste-cèl·lula formant el complex Metformina-AMPK-ACE-2. La unió de la proteïna de l'espiga del virus amb l'ACE-2 és el primer pas de la infecció. El domini d'unió al receptor (RBD) de la proteïna espiga i l'ACE-2 interactuen entre ells durant una infecció viral normal. La metformina inhibeix aquesta associació viral-cèl·lula hoste i augmenta l'activació de la proteïna ACE-2. La metformina fosforila la proteïna ACE-2 activant l'AMPK. Aquesta fosforilació dificulta estèricament la unió de proteïnes virals amb el receptor ACE-2 i, per tant, interromp la seva associació [59, 60].

A més, la metformina presenta activitat anti-envelliment, que també s'atribueix a l'augment de l'expressió de la proteïna ACE-2 [59]. La proteïna ACE-2 catalitza la conversió de l'angio-tensina II en angiotensina, que se sap que disminueix la generació de ROS i l'apoptosi. Per tant, en general, la metformina és un candidat potencial que es pot utilitzar per a efectes antidiabètics, antivirals i antienvelliment amb un bon perfil de seguretat[60].

La metformina també pot inhibir la via mTOR, que és una via clau implicada en la patogènesi de diversos altres virus [61]. La metformina inhibeix aquesta via modulant la cinasa hepàtica B1 (LKB1) que controla negativament la cascada de senyalització mTOR [62]. La metformina també inhibeix l'expressió AKT (proteïna quinasa B), que és un activador de la via mTOR. La metformina presenta un potencial anti-envelliment i redueix encara més la fragilitat i augmenta la longevitat de les persones grans.

Rapamicina

Com que la via mTOR està associada a diverses infeccions víriques, recentment s'ha proposat l'inhibidor de mTOR rapamicina per al tractament de la malaltia COVID-19 [63]. La rapamicina pot ser eficaç en el tractament de la COVID-19 a través dels seus efectes antienvelliment i contra l'obesitat juntament amb el seu efecte inhibidor sobre la síntesi de proteïnes i lípids [63]. Tot i que la rapamicina es va descriure originalment com un agent antifúngic, més tard es va descobrir que també actua com un agent immunosupressor. S'ha utilitzat per al tractament del càncer renal i altres tumors sòlids. En diversos estudis, s'ha demostrat que la rapamicina suprimeix la viabilitat i la proliferació de cèl·lules tumorals i endotelials. Durant l'última dècada, ha quedat clar que la reducció de la inhibició farmacològica de mTORC1 per rapamicina retarda l'envelliment. La rapamicina ha demostrat ser eficaç contra models de ratolí de malalties relacionades amb l'edat, inclosa la malaltia d'Alzheimer. S'ha observat un augment mediat per la rapamicina en la vida útil dels ratolins a dosis sense efectes secundaris notables. Com que és un immunosupressor, també disminueix la secreció de citocines com IL-6, IL{-2 i IL{-10 i pot reduir potencialment la intensitat de la tempesta de citocines a la COVID-19 pacients. A més, hi ha diversos estudis in silico que identifiquen mTOR com una de les molècules centrals de la COVID-19 a partir de dades d'altres infeccions per coronavirus humans mitjançant el model de reutilització de fàrmacs basat en xarxa. Per tant, es pot considerar l'ús d'una dosi baixa de rapamicina com a teràpia per tractar la COVID-19, però, primer, s'ha de provar en cèl·lules infectades per virus, en estudis preclínics i, després, assajos clínics sobre pacients amb COVID-19.

Inhibidors de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4).

La dipeptidil peptidasa-4 (CD26 o proteïna complexa de l'adenosina desaminasa 2) és una glicoproteïna transmembrana de tipus II que s'expressa generalment a les superfícies cel·lulars i que se sap que està implicada en la regulació immune, la transducció del senyal i l'apoptosi. Té una forta afinitat d'unió al virus i pot actuar com a co-receptor juntament amb la proteïna ACE-2 per iniciar la infecció. Està ben estudiat que el domini de l'hèlix beta de DPP4 s'uneix a la proteïna espiga del virus MERS-CoV, que té similituds significatives amb altres coronavirus. El DPP4 regula a la baixa GLP-I (incretines derivades de l'intestí) i GIP (polipèptid insulinotròpic depenent de la glucosa), que modula la secreció d'insulina. Així, la inhibició de DPP4 condueix a un augment de la secreció d'insulina. A més, desencadena l'activació de les cèl·lules T, que provoca un augment de l'expressió CD86, la via NF-kB, l'adhesió cel·lular, la modulació de la quimiotaxi i l'apoptosi. S'ha estudiat un inhibidor de la DPP4, la linagliptina (Fig. 2G), per les seves propietats anti-envelliment. Tot i que els estudis inicials van subratllar que el seu valor és menys prometedor contra el tractament de la COVID-19, cal fer més dades i anàlisis per arribar a una conclusió.

Productes cianobacteris i fitoquímics

Se sap que certs metabòlits (lectines, polisacàrids sulfatats, alcaloides) que es troben als cianobacteris tenen activitats antivirals i es poden utilitzar com a agents terapèutics prometedors contra la infecció per coronavirus. A més, hi ha productes fitoquímics com l'espermidina i l'espermina, que poden orientar-se a mTOR i vies de senyalització autofagosòmica i es poden explorar per al tractament de la infecció per coronavirus [64]. Alguns dels fitocompostos com els derivats de la quercetina i els flavonoides tenen com a objectiu les proteases del virus, que són necessàries per a la propagació viral [65]. També poden actuar com un potencial agent antidiabètic. En conjunt, aquests productes naturals s'han d'explorar com una alternativa a les drogues sintètiques per al tractament de la COVID-19, que també poden curar la diabetis i l'envelliment.

Orientar les interaccions de membrana virus-hoste amb compostos naturals

La composició de lípids de la membrana [66,67] o els microdominis com les basses lipídiques tenen un paper important en la regulació de la diabetis, l'envelliment i la infecció per coronavirus [68,69]. En particular, la proteïna ACE-2 humana és una proteïna transmembrana amb residus 741-761 que formen un domini transmembrana. El paper del domini transmembrana no s'ha explorat en detall en el cicle d'infecció viral [70]. Mirant enrere als estudis publicats sobre el coronavirus SARS i els virus relacionats, hi ha proves que van mostrar la interacció de proteïnes virals amb regions transmembrana d'una varietat de proteïnes hoste. Se sap que la proteïna Orf3a del coronavirus SARS interactua amb la caveolina [71]. En el cas de la infecció pel VIH-1, se sap que el domini transmembrana de la proteïna VpU del VIH-1 forma un oligòmer, i l'oligomerització sembla ser la regió de Golgi o les vesícules intracel·lulars [72]. Hi ha estudis que van mostrar la pèrdua de molècules de superfície cel·lular CD80 i CD86 a les cèl·lules presentadores d'antigen durant la infecció pel VIH i suggereixen una implicació de la membrana [73]. A més, la proteïna Vpu del VIH1-interacciona. amb CD74 i modula la presentació del complex d'histocompatibilitat principal de classe II que requereix la implicació de la membrana i el complex ER-Golgi [74].

Mitjançant mètodes in silico, vam explorar el possible paper del domini transmembrana ACE{{0}} en la infecció viral per COVID{-19. Vam plantejar la hipòtesi que la mutació en SARS-CoV-2(D614G) podria afectar la unió al domini transmembrana ACE-2 i la forma mutant pot arribar a ser més contagiosa. Per provar la nostra hipòtesi, vam obtenir un model previst per a ACE-2(domini transmembrana) i proteïna d'espiga viral mitjançant servidors swissdock i I-TASER, respectivament. A més, les interaccions proteïna-proteïna que modelen i l'energia lliure d'unió del complex (per a les interaccions de l'ACE-2 amb la proteïna d'espiga nativa i mutada D614G) es van obtenir mitjançant el servidor HawkDock. Es va determinar que el canvi d'energia lliure d'unió per a l'ACE humana-2 i l'associació de proteïnes d'espiga viral per al tipus salvatge i el mutant D614G era de -40,6 kcal/mol i -48,0 kcal/ mol, respectivament (Fig.3). La gran diferència en l'afinitat d'unió per al tipus salvatge i la forma mutant explica per què aquesta última pot esdevenir més contagiosa. El nostre estudi computacional també demostra que els lípids de membrana poden tenir un paper important en la infectivitat del coronavirus. Els compostos naturals com els flavonoides poden afectar la regulació de la formació de la bassa lipídica i la replicació viral. Així, aquests compostos es poden utilitzar per dirigir possiblement als lípids de membrana i, per tant, per controlar la propagació del virus.

Conclusió

La malaltia COVID-19, una pandèmia, causada pel SARS CoV humà-2, ha afectat persones en més de 196 països amb més de 170 milions de casos i més de 3,5 milions de morts. El brot de COVID-19 ha exposat la població mundial a infeccions víriques i els diabètics i les persones grans s'enfronten a la gravetat amb taxes de mortalitat elevades en comparació amb la població més jove. A més, es desconeix com es va veure afectada la salut de l'individu després de la recuperació a llarg termini. Hi ha una evidència creixent que els pacients asimptomàtics i els individus sans que han estat exposats al virus una vegada poden tenir efectes a llarg termini [15]. Com la infecció afecta l'envelliment accelerat o l'aparició de diabetis, s'ha d'estudiar més.

A nivell molecular, hi ha vies que s'entrecreuen que regulen la diabetis, l'envelliment i la COVID{0}}. L'estrès oxidatiu i la disminució de la resposta immune sovint s'associen amb les tres malalties. Les complicacions de les malalties condueixen a l'aparició de nombroses altres malalties; per exemple, la diabetis també s'associa amb problemes cardiovasculars, malalties oculars, neuropatia i nefropatia, juntament amb altres complicacions a llarg termini [17]. De la mateixa manera, l'envelliment augmenta les possibilitats de patir trastorns cardiovasculars, càncer i artritis. La infecció per coronavirus també pot provocar xoc sèptic, síndrome de dificultat respiratòria aguda (ARDS), angoixa mental i dolor articular. Per tant, és crucial estudiar la intersecció d'aquestes malalties i trobar maneres de gestionar i curar aquestes malalties en el moment adequat. Un candidat terapèutic ideal hauria de ser capaç d'orientar les vies comunes i controlar aquestes malalties alhora que inhibeix la replicació del SARS-CoV-2, el seu muntatge i l'alliberament de les cèl·lules infectades. A més, se sap que diferents vies clau, com ara l'AKT i la via mTOR, regulen la diabetis i l'envelliment i també s'ha demostrat que es modulen per virus, com la grip A, per alliberar virus de la cèl·lula. Molts virus, inclòs el virus de l'herpes humà (HHV), requereixen l'activació d'AKT, una proteïna cinasa favorable a la supervivència, per a la propagació de cèl·lules infectades pel virus. La multiplicació de cèl·lules infectades amb virus també requereix l'activació de la via mTOR. En diversos estudis, també s'ha demostrat que l'inhibidor de mTOR Rapamicina inhibeix la síntesi de proteïnes virals i pot inhibir un pas essencial necessari per a la síntesi de la nova partícula del virus.

A més, hi ha compostos existents de manera natural que afecten la unió del virus als receptors hostes i afecten les interaccions moleculars necessàries per a la replicació i alliberament del virus. Aquests compostos naturals s'uneixen bé amb l'ACE-2 i altres proteïnes necessàries essencials per a la infecció. També hem suggerit que els derivats de la catequina poden actuar com a inhibidors potencials de la infecció per SARS-CoV-2 i ajudar a controlar la gravetat de la COVID-19. En general, això s'ha d'entendre i considerar per seleccionar les terapèutiques efectives del conjunt de compostos potencials existents. Diversos compostos naturals d'origen vegetal com el resveratrol, la curcumina, la catequina, les procianidines, la teaflavina i els fàrmacs existents com la metformina i els inhibidors de la DPP4 (Fig.4) són els candidats potencials que es poden provar per al tractament de COVID{{7} } tal com mostren diversos estudis in silico, in vitro i in vivo. Amb aquestes molècules existents, cal dur a terme experiments extensos per provar el seu potencial en el tractament de la COVID-19 i la síndrome post-coronavirus.

Aquest article està extret de Molecular and Cellular Biochemistry https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7