Enfocaments terapèutics alternatius als antibiòtics convencionals: avantatges, limitacions i aplicació potencial en medicina
May 31, 2023
Paraules clau:resistència antimicrobiana(AMR); bacteris resistents a múltiples fàrmacs (MDR); teràpia combinada;estratègies terapèutiques;enfermetats infeccioses
1. Introducció
L'Organització Mundial de la Salut (OMS) identifica la resistència a múltiples medicaments (MDR) com una de les amenaces més greus per a la salut global, la seguretat alimentària i el desenvolupament [1]. Pot afectar a qualsevol, a qualsevol edat i a qualsevol país. Ara és un gran repte mundial de salut pública que sorgeix per múltiples motius, com ara la superpoblació, l'augment de la migració global i la pressió selectiva per l'augment de l'ús d'antibiòtics. L'OMS ha enumerat la resistència als antibiòtics com una de les tres amenaces per a la salut pública més importants del segle XXI (Figura 1) [2]. S'estima que les infeccions causades per bacteris multiresistents (MDR) (bacteris que són simultàniament resistents a tres o més tipus d'antibiòtics utilitzats en una clínica) maten unes 700,000 persones a tot el món cada any i que aquest nombre podria augmentar. a 10 milions de víctimes mortals l'any 2050, superant el nombre actual anual de morts relacionades amb el càncer, si no es pren cap acció [3–5].
Figura 1.Llista de prioritats per al desenvolupament de nous antibiòtics segons l'Organització Mundial de la Salut. Adaptat de (Zyman A; et al., 2022) [6].
Això demana que la comunitat científica dissenyi nous antibiòtics o enfocaments terapèutics innovadors per tractar infeccions resistents als antibiòtics de prioritat crítica (5). Els patògens bacterians comuns, com ara la pneumònia de Klebsiella, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli, etc. han evolucionat i s'han tornat resistents a múltiples antibiòtics i el seu tractament s'està tornant problemàtic (figura 1). Un nombre creixent d'infeccions, com la pneumònia, la tuberculosi, la gonorrea o la salmonel·losi són cada cop més difícils de tractar, ja que els antibiòtics utilitzats per tractar aquestes infeccions perden la seva eficàcia, malauradament, l'administració inadequada i irregular d'antibiòtics també contribueix de manera important al desenvolupament d'antibiòtics. resistència, que comporta hospitalitzacions prolongades i augment de les despeses mèdiques (7). A més, diversos estudis han informat que l'ús generalitzat d'antibiòtics per a pacients hospitalitzats amb COVID-19 sense infecció secundària establerta va augmentar notablement, la qual cosa va provocar un augment de la resistència antimicrobiana en impulsar la selecció d'organismes MDR (8-11 ]. Els Centres per al Control i la Prevenció de Malalties (CDC) en el seu informe especial de l'any 2022 titulat "COVID-19impacte dels EUA sobre la resistència als antimicrobians" també van concloure que l'amenaça d'infeccions resistents als antimicrobians no només és present, sinó que ha empitjorat (12). Per tant, hi ha una necessitat urgent de noves classes d'antimicrobians i altres enfocaments innovadors per lluitar contra l'aparició de bacteris MDR i escapar de l'atzucac terapèutic. A més dels enfocaments tradicionals, diversos enfocaments nous (Figura 2), com ara els pèptids antimicrobians dels bacteriòfags, els olis essencials i les teràpies orientades a l'hoste mostren un gran potencial.
L'objectiu d'aquesta revisió de la literatura és fer balanç d'aquests diferents enfocaments terapèutics duts a terme durant l'última dècada i discutir les seves aplicacions en la lluita contra l'aparició de la resistència bacteriana als antibiòtics. També destaquem els mecanismes, avantatges i límits subjacents d'aquestes estratègies antimicrobianes esmentades." Finalment, formulem una perspectiva i donem les nostres recomanacions sobre possibles direccions pràctiques i noves estratègies antimicrobianes basades en una breu conclusió.
2. Nova teràpia amb antibiòticsLa promulgació de la 21st Century Cues Act i la ACT Generating Antibiotic IncentivesNow (GAIN), que va donar lloc a la indicació de Producte Qualificat de Malalties Infeccioses (OIDP), ha reactivat la innovació per gestionar la resistència als antibiòtics. La plazomicina, la cefiderocoleravaciclina i les noves combinacions d'inhibidors de 3-lactam- -lactamases són exemples d'antimicrobians OIDP efectius [13,14].
2.1. Plazomicina
La plazomicina és un nou aminoglucòsid semisintèticantimicrobianaderivat de la sisomicina a la qual s'afegeix un grup N1 2(S)-hidroxi aminobutíric i un grup hidroxietil a la posició 6' (15). S'ha desenvolupat per dirigir-se a Enterobacteriaceae MDR, inclosos organismes capaços de produir enzims modificadors d'aminoglucòsids (AME), betalactamases d'espectre estès (ESBL) i carbapenemases (16). Aquests patògens resistents poden ser responsables d'infeccions bacterianes greus, inclosa la pneumònia nosocomial o la bacterièmia, que s'han tornat problemàtiques a tot el món i contra les quals els aminoglucòsids més antics, com l'amikacina, gentamicina i tobramicina, tenen una activitat limitada (16 La plaszomicina és una molècula catiònica hidròfila que té una baixa eficàcia antibacteriana en condicions anaeròbiques, com un abscés o una orina àcida [17] Comparant el plazomicint osisomicina i gentamicina, els substituents bloquejadors provoquen una lleugera pèrdua d'eficàcia antibacteriana mentre que la presència d'AME augmenta la seva activitat contra soques bacterianes capaces de produir AME ( De fet, amb l'excepció de Proteus mirabilis i Morganella, la morganiplazomicina es va trobar que era més eficaç que els altres aminoglucòsids investigats contra Escherichia coli productora de BLSE, pneumònia de Klebsiella productora de BLSE, enterobacteriacies resistents als carbapenems (CRE) i Enterobacteriaceae resistents a la colistina.També actuava de manera similar a les combinacions de meropenem-vaborbactam i avibactam-ceftazidima (16.2021 i tenia una activitat similar a altres aminoglucòsids contra aïllats Gram positius; que va atorgar l'aprovació de la Food and Drug Administration (FDA) per al tractament d'adults amb infeccions del tracte urinari complicades (UTI) i pielonefritis causades per microorganismes susceptibles i manté l'activitat bactericida contra la majoria d'enterobacteriacès resistents als aminoglucòsids [22,23].
Igual que amb altres antimicrobians aminoglucòsids, la plazomicina s'absorbeix malament i s'ha d'administrar per via parenteral [15]. El control de la funció renal és una prioritat quan s'utilitza aquest fàrmac. També es va trobar que la plazomicina penetrava als pulmons no inflamats en un grau similar a l'amikacina [13]. Cal tenir en compte que la FDA va aprovar la plazomicina amb una caixa negra d'advertència per als efectes de classe d'aminoglucòsids (nefrotoxicitat, ototoxicitat, bloqueig neuromuscular i risc d'embaràs) com passa amb altres aminoglucòsids [24]. El prospecte de la FDA recomana règims de dosificació alternatius de 10 mg/kg una vegada al dia en pacients amb CLCr inferior o igual a 30 i<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].
Els aminoglucòsids s'han utilitzat com a teràpies complementàries amb betalactàmics per a infeccions greus durant dècades a causa dels seus mecanismes d'acció sinèrgics [25]. No obstant això, la recent difusió dels determinants de resistència contra els aminoglucòsids ha amenaçat aquesta classe d'antimicrobians. Això és especialment cert en els aïllats de CRE, que s'ha demostrat que contenen nombrosos fenotips d'AME [25]. Aquesta podria ser una altra via perquè la plazomicina entri en un ús clínic habitual. Val a dir que la plazomicina no va rebre una indicació de la FDA per al tractament d'infeccions greus per CRE; tanmateix, diverses dades, tant in vitro com in vivo, actualment donen suport al seu ús en règims combinats per a aquesta indicació [29,30]; ja que l'ús de plazomicina i meropenem o tigeciclina semblava ser més efectiu i segur que els que utilitzaven colistina [25].
2.2. Eravaciclina
Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32 µg/mL, 2/8 µg/mL i 0,5/2 µg/mL per a tetraciclina, tigeciclina i eravaciclina, respectivament) [33]. En comparació amb l'eravaciclina MIC90 de 0,13 µg/mL per a SARM, la tigeciclina tenia una MIC90 de 0,25 µg/mL, que indica un grau més alt de susceptibilitat en comparació amb el punt de trencament de la tigeciclina de 0,5 µg/mL 14. Contra Staphylococcus spp.; tant els nivells de MIC50 com de MIC90 eren inferiors al punt d'interrupció de susceptibilitat de la FDA [33,34]. A més, l'eravaciclina ha demostrat nivells baixos de MIC50 contra alguns bacteris anaeròbics clínicament significatius, com ara Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile i Clostridium perfringens [33,35,36]. Per a Neisseria gonorrhoeae, la MIC eravaciclina va ser de 0,12 µg/mL i la MIC90 va ser de 0,25 µg/mL, en comparació amb 0,25 i 0,5 µg/mL , respectivament, per a la tigeciclina; no s'ha definit cap punt d'interrupció per a cap agent [37]. Entre els aïllats amb una susceptibilitat reduïda a la ceftriaxona o la cefixima, el 95 per cent tenia un MIC que es va mantenir inferior o igual a 0,25 µg/mL per a eravaciclina i inferior o igual a 0,5 µg/mL per a tigeciclina. Entre els aïllats amb una susceptibilitat reduïda a l'azitromicina, el MIC es va mantenir inferior o igual a 0,25 µg/mL per al 87% provat contra eravaciclina i Menor o igual a 0,5 µg/mL per al 100% provat contra tigeciclina, i tots els aïllats tenien MIC inferior a o igual a 0,5 µg/ml tant per a eravaciclina com per a tigeciclina [38]. Així, amb un ampli espectre d'activitat contra les enterobacteries, els organismes Gram positius resistents i els anaerobis, el seu ús principal en teràpia serà molt probablement per al tractament d'infeccions causades per patògens resistents en pacients que no poden rebre agents alternatius. El cas d'aquest ús es reforça a les zones amb altes taxes de bacteris productors de ESBL i CRE [39].
L'eravaciclina també pot ser una opció desitjable per a persones amb risc d'infecció per Clostridium diffificile a causa de la seva eficàcia in vitro contra el bacteri, i en el tractament d'una varietat d'infeccions resistents per gramnegatius i mixtes on la tigeciclina no seria útil per a una millora comparativa. Perfil de tolerabilitat i efectes adversos en estudis fins ara. A més, la popularitat de l'eravaciclina com a teràpia alternativa per a poblacions particulars augmenta pel fet que no és un antibiòtic -lactàmic [34,39,40]. En un esforç per aturar la propagació de la resistència als carbapenems, també és una altra opció com a règim d'estalvi de carbapenems [41]. Tanmateix, una nova limitació de la tetraciclina és que només està disponible com a infusió intravenosa, ja que la seva formulació oral es va suspendre després del seu fracàs decebedor i els mals resultats en estudis clínics [42,43]. Mentre que hi ha diverses opcions orals disponibles per a les infeccions grampositives resistents, hi ha opcions orals limitades per a les infeccions gramnegatives resistents. Una formulació oral d'eravaciclina podria haver afectat molt el tractament d'aquestes infeccions fora d'etiqueta, facilitar l'eliminació de les línies intravenoses centrals i, potencialment, reduir la durada de l'estada a l'hospital. Les advertències i precaucions associades a l'eravaciclina són les comunes entre la classe de les tetraciclines, inclosa la decoloració de les dents i la inhibició reversible del creixement ossi que impedeixen el seu ús més enllà del primer trimestre de l'embaràs i en nens menors de 8 anys [40].
2.3. Cefiderocol
Cefifiderocol és una nova cefalosporina sideròfor parenteral dirigida a bacteris Gram-negatius, incloses soques amb resistència a carbapenem. Les característiques estructurals del cefiderocol; a més de les estructures químiques similars tant de ceftazidima com de cefepima, que són capaços de suportar la hidròlisi per -lactamases; mostren un component químic únic que és un fragment catecol a la cadena lateral C-3 que quela el ferro i imita les molècules sideròfors naturals. El cefiderocol ha demostrat estabilitat estructural contra la hidròlisi tant per serina com per metal·{4}}lactamases (MBL), incloses carbapenemases clínicament rellevants com la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae i l'oxacil·lina carbapenemasa [44,45]. Tenint en compte el seu mecanisme sideròfor únic i la seva potent activitat contra diversos bacteris Gram negatius provada per diversos estudis multinacionals in vitro i in vivo, que no es va demostrar amb conjugats de monobactam anteriors; va ser aprovat per la FDA dels Estats Units per al maneig de cITIs, i es considera una opció viable per a diverses infeccions per MDR on existeixen antibiòtics efectius i ben tolerats limitats [45–47]. Tanmateix, no s'ha demostrat cap activitat in vitro clínicament rellevant contra la majoria de bacteris grampositius i anaeròbics [44]. Igual que altres antibiòtics -lactàmics, el cefiderocol és generalment ben tolerat [48]. La dosi estàndard de cefiderocol és de 2 g administrats cada 8 h com a infusió de 3 h amb ajustos de dosi recomanats per a pacients amb una depuració de creatinina inferior o igual a 60 ml/min i un augment de la freqüència cada 6 h per als pacients amb augmentat. clearance renal (CLCR superior o igual a 120 ml/min) [48].
Els esdeveniments adversos més comuns reportats en assaigs clínics van ser augments de l'alanina aminotransferasa sèrica (ALT) i l'aspartat aminotransferasa (AST), que requereixen un control periòdic dels enzims hepàtics en pacients que rebien teràpia amb cefiderocol [49]. S'han discutit les preocupacions sobre els esdeveniments adversos relacionats amb l'homeòstasi del ferro en humans tenint en compte el mecanisme únic de transport a les cèl·lules bacterianes. En tres assaigs clínics publicats fins ara, els esdeveniments adversos relacionats amb l'anèmia i les variables relacionades amb l'homeòstasi del ferro van ser similars entre el cefiderocol i els braços comparadors [50–52]. La resistència al cefiderocol és complexa i no està ben caracteritzada i actualment es desconeixen estimacions de la freqüència de la resistència adquirida al cefiderocol.
2.4. Nova teràpia antibiòtica combinada S'han creat nombroses combinacions innovadores d'inhibidors de -lactam--lactamases (BLBLI) com a resultat de l'arsenal limitat contra bacteris Gram-negatius resistents als fàrmacs [53]. Les dades clíniques sobre l'ús d'aquests fàrmacs per tractar els bacteris MDR són limitades i es basen principalment en estudis no aleatoris. Aquests fàrmacs proporcionen diversos nivells de cobertura in vitro de CRE.
2.4.1. Ceftazidima-Avibactam
Ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI), una combinació de la cefalosporina ceftazidime de tercera generació anti-pseudomonal que és hidrolitzada per BLSE de classe A i carbapenemases, carbapenemases de classe B i cefalosporinases de classe C, però no per la majoria de carbapenemases de classe D [53]; i el nou inhibidor de la lactamasa avibactam que inhibeix la classe A, la classe C i algunes de les lactamases de classe D que ofereix, tal com han demostrat les dades publicades, una àmplia cobertura de bacteris Gram-negatius incloses soques altament resistents, com ara ESBL-, AmpC- , i serina CPE i Pseudomonas aeruginosa, així com alguns dels bacteris productors de carbapenemases de classe D, com ara OXA-24, OXA-40, OXA{{{10}} (a Acinetobacter baumannii) i OXA-48 (a Klebsiella pneumoniae), però no contra els productors de MBL [53,54]. El règim d'administració i dosificació recomanat és de 2 g de ceftazidima i 0,5 g d'avibactam en infusió contínua administrada durant 2 h amb una dosi de tres vegades al dia [55]. CAZ-AVI presenta una farmacocinètica lineal [56]. No pateix metabolisme hepàtic i només està dèbilment unit a les proteïnes. Com que realment s'excreta, les dosis s'han de canviar en casos d'insuficiència renal [57]. Es va realitzar un estudi observacional, prospectiu i multicèntric que va incloure 137 pacients i aïllats principalment de bacterièmia (46 per cent) i aïllats respiratoris (22 per cent), dels quals el 28 per cent es van tractar amb CAZ-AVI i el 72 per cent amb colistina, per comparar els dos. eficàcia dels fàrmacs en el tractament de Klebsiella pneumoniae. En comparació amb els pacients tractats amb colistina, els que van rebre CAZ-AVI tenien un 64% més de probabilitat d'un resultat favorable [56]. Els pacients amb bacterièmia causada per la Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa havien millorat les puntuacions de l'avaluació de la fallada d'òrgans seqüencials (SOFA) quan es va administrar CAZ-AVI com a teràpia de salvament [58]. A més, CAZ-AVI i aztreonam treballen junts per superar la resistència provocada per la síntesi de MBL d'enterobacteris [59].
2.4.2. Ceftolozane-Tazobactam
Ceftolozane-Tazobactam (C/T) és un nou antibiòtic resultat de la combinació d'una nova cefalosporina, estructuralment similar a la ceftazidima, amb tazobactam, un conegut inhibidor de la lactamasa. Aquest aparellament il·lustra la viabilitat de combinar un inhibidor de -lactames i -lactamases que no coincideixen perfectament farmacocinèticament. De fet, comparteixen valors d'unió a proteïnes similars, però difereixen en la vida mitjana i la disposició metabòlica [60]. Són ben tolerats, i els esdeveniments adversos més freqüents són els associats a qualsevol altra cefalosporina, com nàusees, vòmits i diarrea. L'associació ha demostrat activitat contra MDR Pseudomonas aeruginosa i enterobacteriacies productores de ESBL i recentment ha estat aprovada per al tractament de casos, amb HABP/VABP, i cUTIs, inclosa la pielonefritis, per la FDA i l'EMA dels EUA. Encara no s'ha aprovat per al seu ús en pacients pediàtrics [53]. No obstant això, el fàrmac té un valor especial perquè els metges prescriguin en qualsevol tipus de localització infecciosa i es considera valuós en infeccions greus sospitoses o documentades degudes a MDR Pseudomonas aeruginosa. A més, és un agent estalviador prometedor de carbapenems que s'ha d'utilitzar amb cura per al tractament de les infeccions causades pels productors de BLSE, permetent així una estratègia d'estalvi de carbapenem [60]. La compatibilitat física de C/T amb els altres 95 fàrmacs intravenosos comuns s'ha examinat en nombrosos estudis [61–63]. C/T era compatible amb el 90,5 per cent dels fàrmacs provats, inclòs el metronidazol. Era incompatible amb l'albúmina, l'amfotericina B (tant formulacions de desoxicolat com de lípids), caspofungina, ciclosporina, nicardipina, fenitoïna i propofol [53]. Tot i que la C/T té una eficàcia limitada contra els anaerobis, cobreix una àmplia gamma de bacteris Gram negatius, com ara MDR i Pseudomonas aeruginosa (XDR) resistents als medicaments i enterobacteriacies productores de ESBL. Cal destacar que C/T només té activitat esporàdica o nul·la contra Staphylococcus spp.; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile i altres patògens resistents (com els fabricants de carbapenemases) [64–67].
3. Terapèutica dels Fags
La teràpia amb fagos es remunta a principis del segle XX, fins i tot abans del descobriment de la penicil·lina per part d'Alexander Fleming el 1928 [68]. La primera activitat dels fags es remunta al 1896, quan Ernest Hankin va informar que les aigües dels rius Ganges i Yamuna a l'Índia tenien activitat antibacteriana contra Vibrio cholerae [69]. A finals de la dècada de 1910, després del treball inicial dels bacteriòlegs anglesos Ernest Hankin i Frederick Twort, un microbiòleg francès de l'Institut Pasteur (Felix d'Herelle, 1917) va identificar virus que parasitaven específicament i selectivament els bacteris i els va anomenar "menjadors de bacteris" (bacteriófags). ) [70,71]. Va ser d'Herelle qui va desenvolupar per primera vegada la noció d'utilitzar els fags de manera terapèutica per tractar la infecció bacteriana amb resultats encoratjadors [69]. No obstant això, des del descobriment i desenvolupament dels antibiòtics, la teràpia de fago es va abandonar en gran mesura al món occidental a causa de l'eficàcia i la promesa dels antibiòtics, amb l'excepció de la Unió Soviètica i alguns països d'Europa de l'Est [69]. Recentment, i davant la ràpida aparició de bacteris resistents, els fags (es calcula que superen les 1031 partícules) han ressorgit com a teràpies alternatives i complementàries per controlar les infeccions bacterianes [72]. Així, la teràpia amb fags ha demostrat ser una alternativa interessant en la lluita contra els bacteris resistents a múltiples fàrmacs [73]. Els fags o bacteriòfags són virus lítics que infecten exclusivament i específicament espècies bacterianes, mostrant efectes bactericides tant contra bacteris Gram-positius com Gram-negatius [74,75]. En canvi, alguns solen ser específics per a una espècie o soca de bacteris en particular [76]. Els fags d'ADN de doble cadena de cua (ordre Caudovirales) són el grup més estudiat i es creu que representen el 96 per cent de tots els fags i s'aïllen fàcilment de diverses fonts ambientals (sòl, aigües residuals i ambients aquàtics) [73]. En adherir-se, mitjançant proteïnes de la cua, a receptors de superfície específics de bacteris, els fags insereixen el seu material genètic als seus hostes bacterians [69]. Els bacteriòfags poden desencadenar diversos tipus de cicles vitals, dels quals els dos més freqüents són els cicles lítics i lisogènics [68]. Durant el cicle lisogènic, l'ADN del virió s'incorpora al genoma bacterià. El profagi resultant replica el seu material genètic dins de la cèl·lula bacteriana sense danyar-la fins que es desencadena el cicle lític [68,77]. Sens dubte, se suposa que els profags s'han d'evitar i es seleccionen els fags lítics. Durant el cicle lític, el fag utilitza la maquinària cel·lular per produir fins a 20,000 virions nous per cèl·lula bacteriana infectada en condicions òptimes [68]. Aquests fags segreguen enzims lítics (endolisines) que hidrolitzen la paret cel·lular bacteriana per assegurar l'alliberament del fag [77,78]. Des de llavors, ha quedat clar que la teràpia amb fags i l'aplicació de les seves endolisines ofereixen la possibilitat d'aplicar tractaments antibacterians més específics i proposar una solució potencial al problema de la resistència als antibiòtics [79]. La taula següent (taula 1) mostra alguns avantatges d'aplicar la teràpia amb fags per combatre les infeccions bacterianes.
3.1. Aplicacions en Medicina
Abans de l'aparició dels antibiòtics, la teràpia amb fags s'havia utilitzat per tractar una àmplia gamma de malalties d'infecció bacteriana, inclosa el còlera [89–91], la disenteria pediàtrica [92], la pesta bubònica [93], la febre tifoide, la pell i les infeccions del lloc quirúrgic, peritonitis, septicèmia i otitis externa [92,93]. Tanmateix, el 1934, els intents fallits de reproduir resultats positius havien inspirat l'oposició del Consell de Farmàcia i Química de l'Associació Mèdica Americana [91]. Aquesta oposició no ha impedit que parts d'Europa de l'Est (com Geòrgia, Polònia i Rússia) continuïn utilitzant els fags en la pràctica mèdica habitual i avui ens proporciona una rica font de dades empíriques [94]. Per exemple, l'Institut Eliava de Bacteriòfag, Microbiologia i Virologia de Geòrgia és una de les institucions amb més antiguitat on s'ha proporcionat teràpia amb fags per a malalties bacterianes freqüents relacionades amb urologia, pediatria, medicina interna i ginecologia [71]. Recentment, la teràpia amb fags s'ha tornat a utilitzar als Estats Units i Europa, per al tractament d'infeccions relacionades amb lesions per cremades o traumatismes dels teixits tous i la pell, osteomielitis, sèpsia, bacterièmia i otitis mitjana, així com del tracte urinari, pulmonar i infeccions associades a dispositius protèsics, especialment quan els pacients mono o multiinfectats amb bacteris multiresistents no tenen opcions de tractament efectives o estan malalts terminalment [71,95]. A la taula 2 següent, citem les referències de les principals aplicacions de la teràpia amb fags (com a teràpia adjuvant o alternativa als antibiòtics) realitzades en pacients humans infectats amb diversos tipus de bacteris MDR [2]. Els resultats d'aquests estudis indiquen que aquesta teràpia té un potencial immens amb aplicacions en medicina humana.
3.2. Limitacions
Tot i que la teràpia amb fags ha recorregut un llarg camí i es considera una alternativa prometedora als agents antimicrobians, tenen un costat fosc i poc explorat (taula 3). Aquestes limitacions compliquen el disseny dels protocols clínics, soscaven la confiança en l'aplicació dels fags i s'han d'eliminar abans d'establir una teràpia amb fags amb èxit a escala global.
Taula 2.Llista de referències de les principals aplicacions de la fagteràpia contra multiresistentsbacteris classificats segons les prioritats de l'OMS.
Demana més:
Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: més 86 15292862950
