La malaltia d'Alzheimer cau dins de la categoria de malalties neurodegeneratives cròniques

Contacteu amb oscar.xiao@wecistanche.com per obtenir més informació

Resum:Els polifenols dietètics engloben una àmplia gamma de metabòlits secundaris que es troben a la natura, com ara fruites, verdures, tisanes, vi, productes de cacau, etc. Estructuralment, són derivats o isòmers de l'àcid fenol i isoflavonoides i posseeixen característiques ocultes que promouen la salut. , com ara antioxidants, anti-envelliment, anticancerígens i molts més. L'ús d'aquests polifenols per combatre la guerra neuropatològica que s'estén en aquesta generació és actualment un tema molt debatut. Darrerament, la malaltia d'Alzheimer (AD) s'està convertint en la malaltia neuropatològica més comuna, destruint d'una manera o altra els mitjans de vida de milions de persones. Qualsevol intervenció terapèutica per frenar el seu progrés en la generació vinent ha estat en va fins ara. L'ús de polifenols dietètics per construir la barricada al seu voltant serà una estratègia eficaç, tenint en compte el seu potencial ocult per contrarestar els esdeveniments multifactorials que tenen lloc sota aquesta patologia. A més de les seves fortes propietats antioxidants, s'informa que els polifenols naturals tenen efectes neuroprotectors mitjançant la modulació de la via de la biogènesi A en la malaltia d'Alzheimer. Per tant, en aquesta revisió, m'estic centrant a desbloquejar els secrets ocults dels polifenols dietètics i els seus avantatges mecanicistes per lluitar contra la guerra amb la patologia relacionada.

Paraules clau:amiloide; com la curcumina; quercetina; homeòstasi; quelació metàl·lica

Feu clic aquí per saber-ne més

1. Introducció

La malaltia d'Alzheimer entra dins de la categoria de malalties neurodegeneratives cròniques i es considera la causa més freqüent de demència a tot el món. Les dades estadístiques suggereixen que aproximadament uns 40 milions de persones pateixen demència relacionada amb l'edat a tot el món, i se suposa que aquest nombre es duplicarà aproximadament el 2050 [1]. La malaltia d'Alzheimer té una neuropatologia ben documentada, que es caracteritza per la formació de plaques amiloides extracel·lulars i embulls neurofibril·lars Tau intracel·lulars (NFT) al lòbul temporal medial i estructures neocorticals del cervell [2]. L'amiloide, també anomenada plaques senils (SP), es compon principalment de components proteics anomenats pèptids A, que es formen per la divisió de la gran proteïna precursora de l'amiloide (APP)[3]. L'APP és escindida seqüencialment per dos enzims, y-secretasa i -secretasa (BACE1), produint principalment A 38, A 40 i A 42 com a variants més comunes. Segons la "hipòtesi amiloide", l'acumulació d'A al cervell desencadena una cascada que provoca la formació d'embolics neurofibril·lars mitjançant la hiperfosforilació de proteïnes tau i també inicia respostes bioquímiques multifactorials que van des de la inflamació local, l'alliberament de citocines, l'estrès oxidatiu i l'excitotoxicitat [{ {14}}].oteflavonoideEn conseqüència, els canvis estructurals progressius a les cèl·lules neuronals circumdants que es caracteritzen per la pèrdua de sinapsi, el desequilibri entre neurotransmissors (per exemple, acetilcolina, dopamina) i la mort de les neurones condueixen en última instància a un fracàs cognitiu en pacients amb AD [3,7-9). La malaltia d'Alzheimer té una durada mitjana de 10 anys. A mesura que la malaltia avança, els pacients informen de dificultats en la comunicació, la funció executiva, el reconeixement de la direcció, les capacitats d'aprenentatge i el pensament cognitiu [9,10]. Diversos paràmetres com ara factors genètics, epigenètics, ambientals, estil de vida i comorbiditats també contribueixen a la progressió d'aquest complex trastorn neurodegeneratiu. En l'última dècada, s'han fet grans esforços en investigació clínica per entendre la patogènesi de la malaltia d'Alzheimer, així com en el desenvolupament de noves terapèutiques per a la malaltia d'Alzheimer. No obstant això, hi ha alguns medicaments clínicament rellevants, com la levodopa i la tetrabenazina, per alleujar els símptomes de la malaltia d'Alzheimer i retardar la progressió d'aquesta malaltia devastadora [11-14]. La malaltia d'Alzheimer es tracta amb inhibidors de l'acetilcolinesterasa (AChEI) i l'antagonista del receptor N-metil-d-aspartat (NMDAR) memantina. Els efectes secundaris poden ocórrer fins i tot amb productes farmacèutics raonablement segurs com AChEls i memantina. Això pot provocar una disminució de la qualitat de vida, cascades de receptes incorrectes o fins i tot la mort, per la qual cosa és crucial estar informat dels possibles efectes secundaris [15]. A causa de la terapèutica mèdica limitada i els efectes secundaris durs, hi ha un requisit immediat d'enfocaments alternatius, preventius i dietètics que puguin frenar la manifestació i la progressió de la malaltia d'Alzheimer. Tenint això en compte, s'han dut a terme diversos estudis per dilucidar l'aspecte beneficiós de la dieta en la prevenció de la progressió de la malaltia [16-18]. El creixent conjunt d'evidències suggereix que l'alta ingesta de vitamines com la vitamina C, E, flavonoides, PUFA (àcids grassos insaturats), folats, polifenols i altres restriccions dietètiques s'ha associat amb un risc reduït de la malaltia d'Alzheimer [{{12] }}]. En els darrers anys, la dieta mediterrània ha estat rebent una gran atenció no només per reduir el risc de trastorns neurodegeneratius sinó també perquè la seva ingesta s'associa amb una manifestació reduïda de malalties cardiovasculars i una varietat de càncers [22]. A més, el Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project també proporciona pistes sobre l'associació positiva de la dieta mediterrània amb un menor risc de malaltia d'Alzheimer i deficiències cognitives relacionades [23]. La dieta mediterrània és una dieta enriquida amb plantes amb un alt contingut en fitoquímics anomenats polifenols. Els polifenols són substàncies naturals presents a les plantes, fruites i verdures i se sap que tenen efectes neuroprotectors. Hi ha moltes fonts dietètiques importants de polifenols, com ara fruites (poma, baies, cacau), verdures, herbes, cereals, vi negre, fruits secs, te, ceba i llavors [22]. S'ha informat que els polifenols dietètics eviten les manifestacions patològiques de la malaltia d'Alzheimer a causa de la seva capacitat per creuar la barrera hematoencefàlica [24,25]. Els efectes neuroprotectors que presenten els polifenols dietètics poden ser a causa de les seves propietats antioxidants i antiinflamatòries, però l'evidència circumstancial també suggereix que el seu paper beneficiós s'atribueix a noves rutes i dianes terapèutiques mitjançant la modulació de les vies de senyalització intracel·lular, l'expressió gènica i l'activitat enzimàtica en neurodegeneració. malalties [26-29]. Aquesta revisió descriu de manera crítica el paper terapèutic dels polifenols dietètics en la millora de la progressió de la malaltia d'Alzheimer orientant-se a la neuro-fisiopatologia de la malaltia, basant-se en la literatura científica més recent.

Cistanche pot anti-envelliment

2. Mecanismes moleculars i patologia de la malaltia d'Alzheimer

La malaltia d'Alzheimer es defineix patològicament per la degeneració sinàptica i neuronal gradual i l'aparició de plaques amiloides diagnòstiques que consisteixen en agregats fibril-amiloides de pèptids i embolics neurofibril·lars que comprenen filaments de proteïna tau hiperfosforilats. Si bé es pensava que les plaques i els embolcalls eren els mediadors primaris de la neurotoxicitat en la malaltia d'Alzheimer, les noves investigacions han establert la importància dels oligòmers d'amiloide soluble i les molècules de tau [30], (figures 1 i 2).

3. Estratègies terapèutiques basades en els símptomes de la malaltia d'Alzheimer

Tot i que la malaltia d'Alzheimer és reconeguda com un problema de salut pública, només s'han aprovat dues classes de fàrmacs per tractar-la: inhibidors de l'enzim colinesterasa i antagonistes de N-metil d-aspartat (NMDA) [2]. Durant la progressió de la malaltia d'Alzheimer, s'observa una reducció de la biosíntesi de l'acetilcolina. Els inhibidors de l'acetilcolinesterasa (AChEls) bloquegen específicament l'activitat dels enzims de la colinesterasa, la qual cosa provoca un augment dels nivells d'ACh a l'escletxa sinàptica. Com a resultat, bloquejar l'activitat de l'acetilcolinesterasa (AChE) és una de les maneres més habituals de combatre els símptomes de la malaltia d'Alzheimer.

El primer fàrmac inhibidor de la colinesterasa aprovat va ser Tacrine (tetrahidroaminoacridina) per al tractament dels símptomes de la malaltia d'Alzheimer, que augmenta l'ACh a les neurones, però durant diversos assaigs, es va trobar que tenia efectes hepatotòxics [2,33]. Actualment, hi ha diversos AChEl disponibles al mercat, com ara donepezil, rivastigmina i galantamina, i s'utilitzen popularment per tractar els símptomes de la malaltia d'Alzheimer [11-14].

Una altra estratègia que pot ajudar en el tractament de la malaltia d'Alzheimer és utilitzar l'antagonista de NMDA. El receptor NMDA té un paper dominant en la progressió de la malaltia d'Alzheimer. Després de l'estimulació del receptor NMDA, una afluència de Ca2 més activa una via de senyalització que desencadena l'activació de gens implicats en la formació de la potenciació a llarg termini (LTP). La sobreestimulació dels NMDAR provoca un augment anormal de l'afluència de Ca2t que causa danys per excitotoxicitat, disfunció sinàptica, mort de cèl·lules apoptòtiques i declivi cognitiu [34,35]. S'ha desenvolupat una àmplia gamma d'antagonistes de NMDAR, com Memantine i RL-208, per tractar símptomes moderats a greus de la malaltia d'Alzheimer [36-38]. Aquests fàrmacs s'utilitzen per alleujar els pacients dels símptomes de la malaltia d'Alzheimer, però es necessiten immediatament enfocaments molt potents, selectius i efectius per tractar la malaltia d'Alzheimer i altres trastorns de demència relacionats.

4. Estratègies terapèutiques basades en l'orientació a diferents marcadors d'Alzheimer

4.1. Enfocament de la quelació metàl·lica

L'enfocament de la quelació metàl·lica és una àrea emergent que pot ser eficaç en la gestió de la malaltia d'Alzheimer. El suport per a això es pot inferir dels estudis en què han trobat que en sotmetre's a associació amb ions metàl·lics com Cu2 plus, Zn2 plus i Fe2 plus, la propensió a l'agregació d'A augmenta amb un augment posterior de la resposta a l'estrès oxidatiu [39,40] . Ja s'ha identificat la quelació metàl·lica com un dels mecanismes associats a la resposta protectora d'uns quants polifenols [28]. Tot i que l'efecte quelant metàl·lic sobre la progressió de la patologia d'Alzheimer es troba en les seves etapes naixents, el nivell d'ions metàl·lics té una gran variabilitat entre els diferents grups d'edat.

4.2.Estratègia d'interrupció de la fibra amiloide

Les característiques més interessants que defineixen la malaltia d'Alzheimer són la formació de fibra A i la hiperfosforilació de la proteïna au [4, A41]. Orientar directament el procés relacionat amb la seva biogènesi és una proposta interessant per estudiar. La interferència en aquest programa tòxic es pot aconseguir mitjançant entitats moleculars que presenten la propietat de formació d'adductes amb A que disminueix la seva propensió a l'agregació. A més, s'ha trobat que convertir la proteïna soluble en una forma insoluble després de la formació d'adductes s'associa amb una disminució de la seva resposta de toxicitat en condicions d'Alzheimer [42,43].

4.3.Enfocament antioxidant

S'ha vist que l'estrès oxidatiu és un contribuent principal a la progressió de la patologia de l'Alzheimer [44]. Els enfocaments que disminueixen la càrrega oxidativa són efectius en la millora de la malaltia d'Alzheimer [45,46]. En aquesta direcció, es poden explorar possibles antioxidants, que poden tenir una eficàcia en la gestió de la malaltia d'Alzheimer.

4.4. Orientació a l'homeòstasi de proteïnes

La formació de l'agregat A resulta d'un desequilibri en el mecanisme d'homeòstasi de proteïnes dins de les cèl·lules. Una resposta proteica desplegada (UPR) és una d'aquestes respostes que s'activa en resposta a qualsevol proteïna desordenada. Les estratègies que utilitzen l'activació brusca de la UPR són efectives en la millora de la patologia de la malaltia d'Alzheimer [47]. A més, les proteïnes no estructurades o defectuoses estan sotmeses al procés de degradació mediat pel sistema proteasomal de la ubiquitina (UPS). Les respostes defectuoses de l'UPS s'associen a una exacerbació de les respostes patològiques de l'Alzheimer [48,49]. Per tant, mantenir l'homeòstasi de l'UPS pot ser un enfocament eficaç per combatre la resposta patològica de la malaltia d'Alzheimer.

4.5. Enfocament antiinflamatori per a la malaltia d'Alzheimer

Es creu que les cascades inflamatòries activades per l'envelliment tenen un paper important en la modulació del curs de l'envelliment associat a trastorns neurodegeneratius [50]. El paper de les cascades inflamatòries en l'amplificació de la patologia d'Alzheimer s'ha establert en el passat [51]. Per tant, dirigir-se a aquests esdeveniments inflamatoris és un enfocament eficaç utilitzat per obtenir un avantatge terapèutic en la malaltia d'Alzheimer.

4.6. Enfocaments dietètics per a la malaltia d'Alzheimer

Diversos estudis han suggerit el paper terapèutic de la dieta i la nutrició en la progressió i el maneig de la malaltia d'Alzheimer. La dieta mediterrània ha guanyat popularitat entre la població per la seva associació amb una baixa morbiditat i mortalitat lligades a malalties neurodegeneratives [16,52].puritans vitamina cSe sap que la dieta mediterrània està enriquida en polifenols, ja que es caracteritza per un consum relativament elevat de fruites i verdures que són fonts riques en polifenols. Scarmeas et al., 2007 [53], van estudiar si una ingesta elevada de polifenols en forma de fruites i verdures està relacionada amb un risc reduït de la malaltia d'Alzheimer. Tanmateix, hi ha diversos estudis que demostren que l'ús de polifenols redueix l'aparició d'inflamació, una condició estretament relacionada amb una sèrie de malalties cròniques i condicions de salut [26,54].

5. Fonaments dels Polifenols Dietètics

Els polifenols dietètics constitueixen la classe principal d'antioxidants que es consumeixen diàriament a tot el món, i el seu ús per a la salut humana ha rebut una gran atenció. Els polifenols tenen un paper important en la prevenció de diverses malalties, especialment malalties cardiovasculars, càncer, diabetis i malalties neurodegeneratives, segons un nombre creixent d'evidències [22,55]. Els polifenols es consideren potents antioxidants que actuen contra l'estrès oxidatiu causat per l'excés d'acumulació de radicals lliures. En els darrers anys, certes proves també han indicat que, més enllà de la seva popular activitat antioxidant, poden tenir èxit modulant les vies de senyalització cel·lular [56,57]. Estructuralment, els polifenols són un grup de compostos naturals que consisteixen en anells fenòlics. Es caracteritzen formalment per la presència d'un anell aromàtic en la seva estructura, amb diferents nivells de fragment hidroxil units a ells. Estructuralment, fins ara s'han identificat aproximadament 8000 formes estructurals diferents d'aquests compostos polifenòlics presents en diverses fonts d'aliments. Les fruites i les begudes representen la font predominant de polifenols dietètics, seguides de les verdures, els cereals i els llegums secs. S'ha informat que diferents grups de polifenols poden tenir diferents estabilitat, biodisponibilitat i funcions fisiològiques [58]. Aquests compostos polifenòlics es classifiquen a més com a diferuloilmetà, estilbens, flavonoides, àcids fenòlics i tanins (figura 3).sistancheS'ha informat que diferents grups de polifenols poden tenir diferents estabilitat, biodisponibilitat i funcions fisiològiques. L'àcid fenòlic constitueix un terç de la nostra ingesta dietètica i els dos terços restants són aportats pels flavonoides. Una classe important entre els àcids fenòlics consisteix en àcids hidroxicinàmics com l'àcid cafeic, que està present en forma esterificada amb àcid clorogènic. Es troba que tenen propietats anticancerígenes pel seu paper en interferir amb el procés de nitrosilació en el sistema biològic. D'altra banda, els flavonoides es classifiquen en antocianines (de color a la natura i presents principalment en fruites i verdures de colors) i cantaxantina (incolora, classificada més en flavones, flavanols, flavans, isoflavones). Els estilbens (per exemple, trans-resveratrol) tenen una característica 1. ,2-difeniletilè i estan presents en les seves formes monomèriques i oligomèriques a la natura. El taní és la forma soluble en aigua d'un polifenol dietètic que té un pes molecular entre 500 i 3000.què és el cistancheEl diferuloilmetà té anells aromàtics substituïts per hidroxils. A més, estan units per grups carbonil que contenen cadenes alifàtiques. Aquests polifenols estan fàcilment disponibles en fruites (poma, raïm, baies), herbes vegetals, grans, cebes, vi negre, etc.

6. Paper dels polifenols en l'estrès oxidatiu i la malaltia d'Alzheimer

La malaltia d'Alzheimer és la causa més freqüent de discapacitat en adults majors de 65 anys. El paper de l'estrès oxidatiu en l'inici o millora d'aquesta cascada patològica sembla ser un factor important. En general, l'estrès oxidatiu és un estat de desequilibri entre els sistemes oxidatiu i antioxidant a favor de la maquinària oxidativa. Una font important d'estrès oxidatiu és la conversió de l'oxigen en un radical superòxid, que a més, després de l'addició d'un electró més, es converteix en peròxid d'hidrogen. El peròxid d'hidrogen amb més oxidació produeix radicals hidroxil amb un alt potencial oxidatiu. Es troba que oxiden proteïnes, lípids i àcids nucleics en gran mesura, provocant així una alteració del seu funcionament biològic. En una cèl·lula normal, el 98 per cent de l'oxigen és consumit per la cadena de transport d'electrons i el 2 per cent restant es converteix en superòxid que ha estat cuidat pel sistema de defensa antioxidant cel·lular. Per evitar el dany oxidatiu dels mitocondris, el nostre sistema ha desenvolupat diversos mecanismes. Mn-SOD, que es troba a la matriu mitocondrial, ajuda a la reducció del superòxid produït durant la respiració [59,60]. La presència de Cu-Zn-SOD a l'espai citosòlic de les cèl·lules mitiga encara més els efectes dels radicals de superòxid i peròxid d'hidrogen [61]. A la pròpia membrana mitocondrial, el citocrom C també ajuda a regenerar l'oxigen molecular dels radicals superòxid[62]. A més, la glutatió peroxidasa i la catalasa són dues línies de defensa addicionals construïdes pel sistema cel·lular per combatre l'estrès oxidatiu [63]. Amb l'envelliment, augmenta el nivell d'estrès oxidatiu, fet que canvia encara més l'arquitectura molecular de l'entorn cel·lular. Aquest augment de l'estrès oxidatiu és un factor causant per al desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer, que és evident a partir de les respostes altament tòxiques observades en A-coure en comparació amb A [64]. El coure és un mediador de l'estrès oxidatiu mediat pels radicals hidroxil. Per tant, l'estrès oxidatiu té un paper important en el desenvolupament de la patologia de la malaltia d'Alzheimer. A més, un augment del nivell de zinc a les regions associades a la cognició, com el neocòrtex, l'amígdala i l'hipocamp, afegeix més proves de reaccions oxidatives catalitzades per metalls i el seu paper en les patologies d'Alzheimer [65,66]. Per tant, qualsevol agent o entitat molecular que pugui aportar un equilibri entre aquests mecanismes de defensa antioxidant serà important per contrarestar la malaltia d'Alzheimer. Els polifenols dietètics s'ajusten perfectament als criteris anteriors. S'ha demostrat que els polifenols exerceixen una funció antioxidant ja sigui directament mitjançant l'eliminació de radicals lliures o augmentant la capacitat del sistema de defensa endògena. Entre els polifenols, es troba que l'àcid dihidrocafeic té una capacitat d'eliminació de radicals lliures [66]. Es va trobar que la glutatió peroxidasa i la superòxid dismutasa s'induïen després de l'aplicació de curcumina i quercetina [67-70]. També es va trobar que l'hidroxitirosol tenia una influència en l'activitat de la catalasa i la superòxid dismutasa (SOD)[71,72]. Aquesta funció antioxidant s'orquestra encara més per la modulació de l'eix KEAP-ARE, que és un important contrari a l'estrès oxidatiu i xenobiòtic. Es va trobar que l'epigalocatequina i la quercetina influeixen en aquest eix ARE per disminuir la càrrega oxidativa [73,74] (Figura 4). A més, es va trobar que la modulació de la curcumina de l'eix ARE mitjançant la modulació NRF2 augmentava la funcionalitat de la glutatió S-Transferasa P1 [75].

7. Polifenols seleccionats utilitzats en el tractament contra la malaltia d'Alzheimer

7.1.Implicació mecanicista de la curcumina en la malaltia d'Alzheimer

Entre els polifenols dietètics, l'ús de la curcumina al continent asiàtic del sud ha estat documentat durant segles. Els seus efectes antiinflamatoris, antibacterians i anticancerígens també han donat lloc al seu ús generalitzat en pràctiques ayurvèdiques. En extractes naturals aïllats del rizoma de la cúrcuma, s'han trobat diverses formes de curcumina, anomenades col·lectivament curcuminoides com ara curcumina (curcumina-I), desmetoxicurcumina (curcumina-Ⅱ), bisdemetoxicurcumina (curcumina-II) [76]. La seva acció col·lectiva és responsable de l'efecte protector observat en casos de patologies diverses.Cistanche anti-envellimentEn el cas de la malaltia d'Alzheimer, un estudi basat en la població realitzat per comparar les incidències de la malaltia d'Alzheimer ha identificat 4.4- vegades més incidències de la malaltia d'Alzheimer a la població dels EUA en el grup d'edat 70-79 en comparació. a la taxa d'incidències a l'Índia. La raó d'això es va deduir que era l'ús dietètic comú de la cúrcuma que conté curcumina com a constituent principal [77,78]. Diversos estudis científics ja han identificat que la curcumina interfereix amb la biogènesi A i també ajuda a l'eliminació dels seus dipòsits, evitant així la formació d'agregats A [21,27,79]. A causa del paper de l'oxidació en el desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer, l'efecte antioxidant associat a la curcumina podria tenir un paper clau en els efectes beneficiosos observats després de l'ús de la curcumina en la malaltia d'Alzheimer. Aquests efectes de la curcumina a nivell molecular estan coordinats per NF-k, que és un factor de transcripció principal que és responsable de l'orquestració de les cascades inflamatòries [29]. En un estat normal, les unitats NF-k estan bloquejades per l'activació de la cinasa IKB. Tanmateix, sota estímuls inflamatoris, s'alleuja el control mediat per la cinasa IkB, que dirigeix ​​NF-k per a la importació nuclear com a resultat de la inducció de l'expressió dels mediadors inflamatoris. Per contra, s'ha trobat que l'administració de curcumina inhibeix l'activació de NF-k, que contribueix principalment als efectes antiinflamatoris associats a la curcumina. Aquests efectes provenen de l'acció inhibidora dirigida per la curcumina sobre la cinasa IKB [80]. Per tant, altres polifenols dietètics que tenen la capacitat de modular aquesta resposta inflamatòria dirigida a NF-k es poden disseccionar encara més per desbloquejar el seu potencial terapèutic en la malaltia d'Alzheimer. A part d'aquesta activació de NRF-2, també és una de les respostes cel·lulars observades després de l'aplicació de la curcumina, que actua encara més sobre l'element de resposta antioxidant (ARE) per induir l'expressió de gens que contenen ARE com la catalasa, el glutatió. peroxidasa i superòxid dismutasa (SOD) [81]. Tots aquests factors responsius associats ajuden a les cèl·lules a disminuir la càrrega oxidativa de la cèl·lula i, per tant, a aturar l'execució del programa neurodegeneratiu.

D'altra banda, diversos polifenols dietètics com la curcumina i la quercetina també tenen la capacitat de modular la via de la biogènesi A. La proteïna precursora de l'amiloide (APP) es processa mitjançant vies amiloidogèniques i no amiloidogèniques. Les vies no--amiloidogèniques formen fragments Sapporo i p3, mentre que les vies amiloidogèniques formen pèptids sAPP i A que condueixen a plaques amiloides. Diversos altres mediadors són processats de manera seqüencial per a-Secretasa, -Secretasa i y-Secretasa per formar p3, C83, C99 i un domini intracel·lular APP (AICD), que s'alliberen a un espai intracel·lular o extracel·lular. S'ha informat que la curcumina presenta la capacitat d'unir-se al pèptid amiloide (A) i inhibir o modular el metabolisme de la proteïna precursora de l'amiloide (APP) (Figura 5)[82].

En general, els efectes beneficiosos observats després de la curcumina en la patologia de la malaltia d'Alzheimer semblen estar coordinats pels seus efectes sobre la regulació de les vies oxidatives, antiinflamatòries i de la biogènesi A en la patologia de la malaltia d'Alzheimer.

7.2. Quercetina: un flavonoide per a la malaltia d'Alzheimer

La quercetina, un polifenol classificat en flavonoides, està present a les plantes superiors, fruites i verdures que es consumeixen diàriament, per exemple, cebes, pomes, baies, espàrrecs, etc., [68,83]. Les seves propietats inflamatòries i antioxidants són responsables de la majoria dels efectes observats en diverses condicions [17]. El seu potencial antioxidant es deu a la presència de dos farmacòfors, és a dir, hidroxil en posicions C-3 i catecol que ajuden a neutralitzar les espècies reactives d'oxigen (ROS). Un efecte indirecte sobre les activitats AMPK també ajuda a inhibir la càrrega oxidativa dirigida a la NADPH oxidasa. Altres efectes antioxidants són contribuïts per l'activació de l'eix NRF2-ARE [18,68]. En condicions com la malaltia d'Alzheimer, aquesta funció antioxidant juntament amb el seu efecte sobre la producció d'A s'associa amb efectes neuroprotectors observats en aquestes condicions. La interferència en la biogènesi A s'aconsegueix influint en el processament de la proteïna precursora de l'amiloide (APP) mitjançant la inhibició de l'activitat de -secretasa (BACE) [84]. En segon lloc, mitjançant la inhibició de NFk, la quercetina també modula el processament d'APP (figura 5)[85]. Altres efectes observats després de l'administració de quercetina són la inhibició competitiva de l'acetilcolinesterasa (AChE) i la butirilcolinesterasa (BuChE), que ajuda a augmentar el nivell d'acetilcolina que és responsable de la millora de les capacitats cognitives en casos d'Alzheimer lleus o moderats [86]. A causa de les funcions neuroprotectores observades amb el tractament amb quercetina, l'únic problema que està creant obstacles en la seva aplicació clínica és el problema de la baixa biodisponibilitat que es produeix a causa d'una modificació (metilació, sulfatació) de la quercetina a l'intestí que disminueix la seva concentració efectiva [24]. ,87,88]. Tot i que es poden utilitzar dosis elevades de quercetina per aconseguir una concentració efectiva, en assaigs in vitro, s'ha trobat que les dosis altes són tòxiques, mentre que s'han observat efectes antioxidants i antiinflamatoris a dosis baixes [89]. Una altra preocupació pel que fa a l'ús de la quercetina com a agent neuroprotector és les seves poques propietats de penetració de la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​[90]. S'ha utilitzat l'administració directa de quercetina per via intravenosa i intraperitoneal per aconseguir una concentració neuroprotectora eficaç [19]. Per tant, cal treballar en els problemes de biodisponibilitat pel que fa a l'ús de quercetina en entorns clínics.

7.3.Àcid tànic: un destrossador

L'àcid tànnic és un polifenol d'origen vegetal (maduixes, poma, ordi, cafè, te, nabius) que pertany a la classe de tanins hidrolitzables que té molts beneficis relacionats amb la salut [91]. Els nivells de polimerització en taní determinen la seva biodisponibilitat i eficàcia terapèutica. Estructuralment, l'àcid tànnic està relacionat amb l'EGCG i s'espera que tingui modes d'acció relacionats. En la malaltia d'Alzheimer, s'ha trobat que tenen una influència en el processament de la proteïna precursora d'amiloide (APP) inhibint la divisió al lloc mitjançant la seva acció inhibidora sobre l'activitat de la -secretasa (figura 5). Aquests esdeveniments finalment donen lloc a una disminució de la síntesi d'A i es troba que tenen una associació amb la millora de la funció cognitiva en la malaltia d'Alzheimer [92]. Es preveu que altres propietats intrínseques, com ara antiinflamatòries, antioxidants, anticancerígenes i antimicrobianes [93], tinguin efectes addicionals millorant els seus efectes neuroprotectors. Tanmateix, la baixa penetració hematoencefàlica de l'àcid tànnic exigeix ​​el desenvolupament de mètodes per augmentar la seva biodisponibilitat. L'encapsulació d'àcid tànnic en liposomes és un d'aquests mètodes que s'ha trobat eficaç per augmentar l'eficiència de penetració de BBB de l'àcid tànnic [94]. Altres tecnologies que poden augmentar la biodisponibilitat de l'àcid tànnic juntament amb una disminució de la toxicitat poden ajudar a augmentar l'eficàcia de l'ús de polifenols en la dieta en malalties neurodegeneratives.

7.4. Implicació mecanicista de l'epigalocatequina-3-gallat (EGCG) en la malaltia d'Alzheimer

EGCG és el compost polifenòlic present en el te verd. La seva notable capacitat d'actuar com a disruptor de fibril A fa que sigui un compost eficaç per al seu ús en la terapèutica de la malaltia d'Alzheimer 【95,96】. Mecànicament, l'EGCG experimenta interaccions iòniques amb la fibra Aß basades en enllaços d'hidrogen, així com interaccions no polars per formar un aducte [95,97]. Aquesta formació d'aductes redueix la propensió a l'agregació d'aquestes fibres i, per tant, redueix el procés neurodegeneratiu associat observat en la patologia de la malaltia d'Alzheimer. També s'observa la formació d'adductes amb altres proteïnes amiloidogèniques [98]. Això significa que l'efecte directe de l'EGCG sobre la cinètica A sembla ser el principal contribuent a la seva eficàcia terapèutica contra la patologia de la malaltia d'Alzheimer. A més, la modulació de l'activitat secretasa dirigida per EGCG redueix la formació de la proteïna precursora de l'amiloide, que posteriorment suprimeix l'agregació A [99]. A més, els efectes antiinflamatoris associats a EGCG poden derivar del seu paper en la supressió de l'activació de la microglia que pot modular el curs de la malaltia d'Alzheimer [99,100].

7.5. Trans-Resveratrol (RV), un regulador de l'homeòstasi de proteïnes en la malaltia d'Alzheimer

L'homeòstasi de proteïnes és el requisit previ per a la necessitat existencial d'una cèl·lula del cos. Hi ha diversos mecanismes en joc per mantenir l'entorn de funcionament adequat d'una proteïna. Un d'ells és la resposta proteica desplegada (UPR) que s'activa sempre que hi ha defectes durant el procés de plegament de proteïnes a l'ER i als mitocondris. Les proteïnes desordenades es sotmeten a degradació i els materials resultants es reciclen per a la següent ronda de l'esdeveniment de síntesi de proteïnes. Tanmateix, una UPR brusca comporta conseqüències imprevistes. En el cas de la malaltia d'Alzheimer, una UPR exagerada s'associa a la progressió de la patologia. S'ha trobat que els polifenols dietètics com el Trans-resveratrol (RV) atenuen aquesta UPR per influir en la patogènesi de la malaltia d'Alzheimer [101]. La UPR com a mediador important del RV es pot deduir del requisit de UBL-5 i XBP{-1 (les principals proteïnes associades a la resposta de la UPR als mitocondris i ER, respectivament) per als efectes aigües avall dirigits pel RV. 102]. Una resposta important observada després del tractament amb RV en el cas de la malaltia d'Alzheimer és una disminució de 2.5-vegades en la deposició de placa A[103]que es va associar amb un efecte del RV en l'augment de la taxa de secreció d'A i també en la promoció. el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), que ajuda a eliminar l'A desordenat i, per tant, s'associa amb la millora del resultat de la malaltia d'Alzheimer [104]. Diversos esdeveniments moleculars com l'activació de SIRT1 mitjançant AMPK contribueixen principalment a mediar l'efecte de RV [105]. SIRT1, utilitzant la seva activitat de desacetilació intrínseca, media la desacetilació de la proteïna p-tau que ajuda a la seva eliminació a través de la UPS. 106]. Per tant, la identificació de polifenols dietètics relacionats que poden influir en els esdeveniments d'homeòstasi de proteïnes s'hauria d'explorar en el context del desenvolupament d'estratègies terapèutiques per gestionar el curs de la malaltia d'Alzheimer. Segons Capiralla et al., [107| El resveratrol també presenta activitat antiinflamatòria contra l'activació microglial evocada per A mitjançant una cascada de senyalització TLR4/NF-k B/STAT.

8. Aspectes clínics i preclínics dels polifenols dietètics

Durant les últimes 2 dècades, s'han fet grans esforços per descobrir l'eficàcia clínica dels polifenols dietètics en diverses malalties. En cercar PUBMED amb el terme de cerca "polifenols", es van publicar 10.718 estudis sobre polifenols dietètics entre el 2001 i el 2010, que han augmentat fins als 31.452 entre el 2011 i el 2020. Això va suposar un augment d'aproximadament 3- vegades en l'interès dels investigadors en descobrint el paper dels polifenols dietètics en diverses modalitats de malaltia. Fins ara, només en els últims 2 anys, s'han publicat 5.725 estudis. Per tant, la investigació de polifenols dietètics és una via interessant que es pot explorar per obtenir avantatges clínics. Pel que fa a la clínica, segons el mètode informat anteriorment [108, en utilitzar el portal de cerca https://clinicaltrials.gov/ (accedit el 4 de gener de 2022) per identificar estudis clínics relacionats amb polifenols mitjançant el terme de cerca: Malaltia: "Alzheimer". dis-ease"Termes addicionals: "polifenols O flavonoides O flavonoides O antocianidines O antocianines O isoflavones O flavones O flavonols O flavonoles O flavonoides O no flavonoides O àcids fenòlics O antocians, O aproximadament, hi ha estudis clínics o estilbenals, O hi ha estudis clínics O aproximadament. , s'han completat quatre estudis i tres més encara estan en fase de reclutament. Els flavonoides van ser els més estudiats per provar l'eficàcia terapèutica. Un estudi va utilitzar isoflavona de soja per provar la seva eficàcia clínica. En assaigs inicials, han trobat efectes positius de la isoflavona de soja sobre millorant el rendiment cognitiu en adults grans [109] Tenint en compte aquests resultats prometedors, la isoflavona de soja es va avaluar encara més pels seus efectes sobre la impressió. Comprovar el rendiment cognitiu dels pacients amb malaltia d'Alzheimer en persones grans (homes i dones). Tot i que aquest estudi sobre pacients amb malaltia d'Alzheimer no va trobar cap efecte significatiu de la isoflavona de soja en la millora del rendiment cognitiu dels pacients amb malaltia d'Alzheimer, sí que van trobar una associació entre la millora de la fluïdesa verbal i la destresa accelerada amb un augment de l'equal (un metabòlit de la isoflavona de soja). )[109]Poden estar associats diversos factors amb la resposta diferencial vista com s'esperava inicialment. L'estudi es va fer en pacients molt grans amb malaltia d'Alzheimer (edat mitjana de 76,3 anys). Com que la malaltia d'Alzheimer es veu afectada per l'edat, una investigació més àmplia que inclogui grups d'edat més joves podria oferir una visió addicional sobre l'ús terapèutic de la isoflavona de soja en el tractament de la patologia de la malaltia d'Alzheimer. En una línia similar, un altre assaig que avaluava una de les isoflavones que es troben a la soja, és a dir, la genisteïna, es va provar recentment per la seva influència en el tractament de les condicions de la malaltia d'Alzheimer (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01982578). L'estudi es va basar en el fet científic que en estudis amb animals, la genisteïna va ser capaç d'augmentar el nivell de PPARg (receptor gamma activat per proliferador de peroxisoma) que forma dimmers amb el receptor del retinoide X per activar l'apolipoproteïna (ApoE) que ajuda a degradar l'amiloide. -pèptids beta. S'esperava que aquestes propietats atenuants de la genisteïna de la malaltia d'Alzheimer contribuïssin principalment a una càrrega decreixent de proteïna beta-amiloide. S'esperen efectes similars de l'assaig clínic que s'ha conclòs recentment i les troballes clíniques d'aquest estudi s'espera més aviat. Els dos estudis anteriors indiquen els beneficis potencials dels productes alimentaris de soja en la millora de les funcions cognitives i, per tant, s'han de provar més en diferents geografies i ètnies.

L'ús d'aliments funcionals és un enfocament alternatiu per dirigir les intervencions farmacèutiques per fer front a la malaltia d'Alzheimer. Un d'aquests estudis que empra una dieta de suplementació alimentària mixta té polifenols de te verd, ginsenòsids i pèptids de col·lagen marí provats pels seus efectes en la prevenció dels signes patològics de la malaltia d'Alzheimer. Aquest estudi s'acaba de completar el desembre de 2019 i els seus resultats encara no estan disponibles en el domini públic (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04279418). A més, recentment s'han emprat diversos enfocaments nous per dur a terme assaigs clínics de polifenols. Entre ells, es va explorar un assaig que utilitzava correu per lliurar flavonols i multivitamines de cacau als participants i després avaluar el seu rendiment cognitiu mitjançant un qüestionari basat en telèfon per estudiar les propietats cardiovasculars i de millora cognitiva dels flavonols de cacau en combinació amb suplements multivitamínics [110].

En una cerca addicional, fins ara només utilitzant els termes addicionals esmentats anteriorment, hi ha al voltant de 793 estudis completats. En la majoria dels estudis realitzats fins ara, Haye va proporcionar polifenols en un extracte, un compost pur o una font d'aliment rica. Entre els polifenols, aliments dietètics rics (baies, cacau i xocolata negra, taronja, suc de taronja, cereals, vi negre, oli d'oliva, te verd, soja, magranes, pomes, cafè, patates, llegums, cervesa, avellanes, ametlles, carxofes). , i mangos) van tenir molt interès en les últimes dècades d'estudis clínics. En forma de compost pur, els flavonols van ser els més estudiats, seguits de les antocianidines. Tot i així, hi ha un gran repertori de polifenols dietètics que es poden explotar per obtenir avantatges terapèutics en malalties neurodegeneratives.

9. Orientacions futures en la investigació de polifenols dietètics per a la malaltia d'Alzheimer

En els darrers anys, s'han dut a terme moltes investigacions per dilucidar els beneficis dels polifenols derivats de les plantes en el tractament de trastorns neuropatològics, inclosa la malaltia d'Alzheimer. Hi ha certes evidències que suggereixen que els efectes fisiopatològics de la síndrome metabòlica es veuen alterats amb èxit per la ingesta dietètica de polifenols [20,107,111.112. Perquè qualsevol agent terapèutic es pugui explorar per tractar la malaltia neurodegenerativa, hauria de tenir la capacitat de creuar la barrera hematoencefàlica. Entre els polifenols dietètics, s'ha trobat que la curcumina [113] i el resveratrol [55] creuen l'arquitectura BBB, cosa que els converteix en candidats ideals per al desenvolupament d'estratègia neuroprotectora. Una altra consideració important per al seu ús és la seva biodisponibilitat a l'organisme després de l'administració. S'ha vist que la curcumina arriba al límit màxim en 48 h al cervell després de l'administració oral [113]. Altres vies d'administració, com la intraperitoneal (ip), la sonda oral i la intramuscular, també van tenir èxit en augmentar la biodisponibilitat de la curcumina [114]. La curta vida útil també és una altra preocupació pel que fa a l'ús de la curcumina. S'ha vist que la curcumina pateix glucuronidació (per formar glucurònids de curcumina) i modificació per sulfats al tracte intestinal i al medi hepàtic que disminueix la seva biodisponibilitat. Altres polifenols dietètics, com el resveratrol, etc., també pateixen aquest tipus de problema de biodisponibilitat. Per tant, diverses estratègies que utilitzen la inhibició del procés de glucuronidació seran efectives per augmentar la concentració de curcumina. La piperina és una d'aquestes entitats presents als pebrots negres (piper nigrum) que es troba com un inhibidor eficaç del procés de glucuronidació. S'ha trobat que l'ús de piperina en combinació amb curcumina és efectiu per augmentar la biodisponibilitat terapèutica de la curcumina [115]. A part d'augmentar la biodisponibilitat, s'ha observat una resposta tòxica en forma d'úlceres, hiperqueratosi, etc., en l'administració crònica de curcumina durant una durada més llarga de 2 anys (Programa Nacional Toxicològic, 1993). Tot i que la dosi terapèutica crònica utilitzada en l'estudi és molt superior al nivell de recomanació, destaca la necessitat d'examinar l'ús segur de la curcumina dins dels límits. Contràriament a això, una altra estratègia que es pot utilitzar per augmentar l'eficàcia terapèutica de la curcumina és fer ús d'estratègies combinatòries, per exemple, s'ha trobat que l'àcid ascòrbic en combinació amb la curcumina augmenta la resposta antiinflamatòria [116]. Altres agents neuroprotectors, com el resveratrol i l'epigalocatequina [117], també s'han explotat per a aquest enfocament sinèrgic. Així, el resultat positiu d'aquests enfocaments sinèrgics indica la necessitat d'ampliar els horitzons i l'abast d'aquest enfocament per fer front a l'amenaça de la malaltia d'Alzheimer.

Aquest article està extret de Antioxidants 2022, 11, 554. https://doi.org/10.3390/antiox11030554 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants