Anàlisi de la funció renal i el risc de càncer utilitzant creatinina i cistatina C en un estudi de cohort

Contacte: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, et al

Resum:

Antecedents:Hem examinat si s'associa un augment del risc d'incidència de càncer i mortronyófunciói albuminúria i si el risc s'identifica més fàcilment quan s'estima la funció renal mitjançant la cistatina C.

Mètodes:Els participants eren del UK Biobank (reclutament que abasta 2007-2010), excloent els que tenien un diagnòstic previ de càncer. La taxa de filtració glomerular estimada (ml/min/1,73 m2) es va calcular utilitzant creatinina (eGFRcr), cistatina C (eGFRcys) i creatinina-cistatina C (eGFRcr-cys). Els models de risc proporcional de Cox van provar associacions entre eGFR, albúmina urinària: proporció de creatinina (ACR) i incidència i mort del càncer.

Descobriments:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 o uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1,06-1,12)) es van associar amb un risc més elevat de càncer incident. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.10-1,21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) es van associar amb la mort per càncer

Interpretació:L'excés de risc d'incidència de càncer i de mort per càncer es detecta més fàcilment a principiscrònicaronyó malaltiaper eGFRcys que per les mesures actuals. L'associació entreronyó funció, ACR i la mort per càncer, en particular, són preocupants i requereixen un escrutini més detallat.

Finançament:Oficina del Científic en cap; ANID Becas Xile; Consell d'Investigació Mèdica; Associació Mèdica Britànica; Fundació Britànica del Cor.

Feu clic aquí per obtenir més informació sobre Cistanche

1. Introducció

El càncer és més freqüent en persones amb crònica avançadaronyó malaltia(ERC) i/oronyófracàsrequerintronyóteràpia substitutiva (KRT) [1]. No està clar quan comença un risc més alt de càncer en relació amb el curs de vida de la ERC.

Comronyó funció, definit per la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR), cau per sota dels 60 ml/min/1,73 m2, hi ha un augment del risc de malaltia cardiovascular ben descrit [2] però això és menys clar per al risc de càncer. Diversos estudis han demostrat una associació potencial entre els marcadors d'ERC (per sota d'eGFR 60 ml/min/1,73 m2, sols o en combinació amb albuminúria) amb un risc més elevat d'incidència i mort de l'orina global [3, 6] i específica del lloc [3]. ,7 9], càncers de pulmó[3] i hematològics [10]. Tanmateix, les dades són inconsistents [1,4,7,11], possiblement ja que la majoria dels estudis han avaluat associacions amb eGFR calculades a partir de la creatinina sèrica [1,3,5,7,12], que s'ha demostrat que té una forma d'U. relació amb el risc de càncer [12]. Independentment de l'efecte de l'eGFR i la diabetis, l'albumínúria s'ha associat amb un major risc de càncer en general [4,5,13], i particularment de pulmó específic del lloc [4,5,13,14] i del tracte urinari [4, 5,13,14]. 14] càncers.

En comparació amb la creatinina, la cistatina C no està influenciada per la massa muscular, l'edat, l'ètnia i el gènere i, combinada en una equació amb la creatinina, permet una estimació més precisa deronyófuncióque la creatinina sola [15]. Per a les malalties cardiovasculars, la predicció del risc d'ERC es millora quan s'utilitza la cistatina C per estimarronyófunció[2,16]. Això no s'ha explorat anteriorment per als resultats del càncer.

El biobanc del Regne Unit té més de 500,000 participants i gairebé 5 milions de participants-anys de seguiment. Amb UK Biobank, vam provar la hipòtesi que els marcadors de CKD (eGFR i albuminúria) s'associen amb un augment del risc d'incidència de càncer global i específica, mort per càncer i que aquests riscos són independents dels factors de risc coneguts per al càncer. A més, vam plantejar la hipòtesi d'aixòronyófuncióles estimacions que incorporen cistatina C, en comparació amb la creatinina sola, estarien més fortament associades amb la incidència del càncer i els resultats específics del càncer.

2. Mètodes

2.1. Participants i recollida de dades de referència

Es van recollir dades de 502.536 participants del Biobanc del Regne Unit del 2007 al 2010 en centres d'avaluació del Regne Unit, tal com es va descriure anteriorment [17,18]. Tots els participants van proporcionar un consentiment informat per escrit per al fenotipat inicial i el seguiment (amb enllaç de dades amb els registres sanitaris electrònics) fins a la mort o la retirada del consentiment. El Biobanc del Regne Unit va obtenir l'aprovació ètica del Comitè d'Ètica de Recerca Multicentre del Nord-oest (referència REC 11/NW/03/820). L'estudi es va dur a terme sota el codi del projecte Biobank del Regne Unit 7155 i es va informar segons els principis STROBE.

Es van incloure els participants amb bioquímica disponible a l'inici i que van donar el consentiment continu per al seguiment. Els participants van ser exclosos si tenien un diagnòstic preexistent de càncer a la primera avaluació del biobanc del Regne Unit o si no tenien mesures de bioquímica de referència.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73 m2 . Participants amb eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

L'edat es va calcular a partir de les dates de naixement i l'avaluació inicial. L'índex de massa corporal (IMC) es va calcular a partir del pes (kg)/alçada (m)2. L'origen ètnic, el tabaquisme i l'alcoholèmia es van autoinformar. L'índex de privació de Townsend [24] es va calcular a partir del codi postal residencial.

El seguiment es va registrar des de la primera data d'avaluació del biobanc del Regne Unit fins a la data dels resultats rellevants. El final del seguiment es va definir com la data més aviat de la mort, el primer diagnòstic de càncer o el final de la recollida de dades (1 de juny de 2020 per a la mort (centres de trucades), 1 de juny de 2020 per a ingressos hospitalaris a Anglaterra; 31 de març de 2017 per a ingressos hospitalaris a Escòcia i Gal·les).

2.2. Resultats d'interès

(i) Incidència del càncer: mitjançant l'enllaç als registres nacionals de càncer, es van obtenir diagnòstics de càncer rellevants mitjançant classificacions de codi ICD10 actuals i agrupats de la següent manera: càncer global (C00-C97, excloent el càncer de pell no melanoma (D44)), digestiu sistema (esòfag, estómac, intestí prim, còlon, rectosigmoide, recte i anal: C1521), càncers de cap i coll (llavi, llengua, geniva, boca, paladar, paròtides, glàndules salivals, amígdales, orofaringe, nasofaringe, sinus), hipofaringe, altres orals; C00- 14), sistema respiratori (tràquea, bronquis i pulmó: C33-34), òrgans solids abdominals (fetge, vesícula biliar, vies biliars, pàncrees, altres digestius: C2225), càncers hematològics ( limfoma, leucèmia, mieloma múltiple, malalties immunoproliferatives i altres afeccions hematològiques malignes (C8196), càncers del tracte renal (ronyó, pelvis renal, urèter, bufeta: C6467), càncers femenins (mama, vulva, vagina, coll uterí, úter, ovari: C). 50- 56), càncers masculins (penis, pròstata, testicles: C{60-62) i melanoma maligne (C43).

(ii) Mort per càncer: la causa i la data de la mort es van obtenir a partir dels certificats de defunció (National Health Service Information Center for England and Wales o NHS Central Register for Scotland).

2.3. Anàlisi estadística

Per a totes les anàlisis, es van obtenir resultats per a categories eGFR utilitzant eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. La distribució dels factors de risc de referència i les dades que falten es van mostrar globalment i per categories d'eGFR.

Les variables contínues es van mostrar com a mitjana (desviació estàndard; SD) o mediana (interval interquartil) si no es distribuïen de manera normal. La normalitat es va provar mitjançant la inspecció visual d'histogrames i diagrames de quantils per a la cohort completa i entre les categories d'eGFR. Els factors de risc categòrics es van mostrar com a números (per cent). Les proves de tendències entre categories es van avaluar mitjançant ANOVA, proves de chi quadrat o proves de suma de rang de Wilcoxon segons correspongués.

Les dades que falten es van multiplicar per equacions encadenades, utilitzant la mitjana de cinc conjunts de dades imputats per separat, suposant que les dades faltaven a l'atzar i que la proporció de dades que falten era<>

Les taxes d'esdeveniments de càncer es van descriure a tota la cohort per 100,000participants i per 100,000 anys-persona. A més, també es va descriure la incidència del càncer per subtipus de càncer utilitzant el mateix enfocament per 100,000 participants i per 100,000 anys-persona.

Per avaluar la relació entre cada mesura d'eGFR i la incidència del càncer i la mort per càncer (en general), es van dibuixar splines penalitzades de les ràtios de risc eGFRagainst de cada resultat, després d'ajustar per edat, sexe, historial de tabaquisme i alcohol, IMC, ètnia, índex de privació, C -proteïna reactiva, uACR, pressió arterial sistòlica i diastòlica, colesterol total i de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL), ús de medicaments antihipertensius, ús de medicaments per reduir el colesterol, hipertensió inicial, diabetis i malalties cardiovasculars. L'eGFR 90 ml/min/1,73 m2 es va considerar el valor de referència per a tots els resultats.

Es van construir models de perills proporcionals de Cox per avaluar l'associació entre les mesures d'eGFR i el risc d'incidència de càncer (general i per subtipus) i mort per càncer (general i per subtipus) amb una reducció de 10 ml/min/1,73 m2 de l'eGFR, amb una reducció de desviació estàndard. en eGFR i en totes les categories d'eGFR (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

El model de fifit dels models de riscos proporcionals de Cox per predir la incidència i la mort del càncer (en general i per subtipus) es va avaluar mitjançant estadístiques C amb l'addició de cada mesura d'eGFR com l'anterior, els criteris d'informació d'Akaike i Bayesian (AIC i BIC respectivament; proves de significació per log- ràtios de probabilitat)

El període d'avanç de la taxa (RAP): el temps en què s'avança el risc en comparació amb 1 any d'envelliment) es va estimar a partir dels coeficients de regressió (b) en models de perills proporcionals de Cox totalment ajustats mitjançant mètodes descrits anteriorment [25]: RAP { {3}} bE/bA, on bE representa el coeficient ajustat de la variable d'exposició i bA representa el coeficient de regressió per a l'edat. Els intervals de confiança es van estimar de la següent manera [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). Per a les anàlisis RAP, l'IMC i l'índex de privació es van avaluar segons l'impacte d'un increment d'5-unitat.

Les anàlisis es van realitzar mitjançant paquets tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner i table one per al programari estadístic R (versió 4.0.3) [26]

3. Paper del finançament

JSL està finançat per un programa de conferències postdoctorals de la Chief Scientist Office (Escòcia) (PCL/20/10). SP-S. rebre suport econòmic

del Govern de Xile per fer el seu doctorat. (ANID-Becas Xile). MKS està finançat per una beca de formació en recerca clínica del Consell d'Investigació Mèdica (MR/V001671/1). El temps de BDJ va ser finançat en part per la beca de recerca de Dawkins i Strutt de l'Associació Mèdica Britànica. NS compta amb el suport d'un premi a l'excel·lència en recerca del Centre de la British Heart Foundation (RE/18/6/34217).

4. Resultats

Hi havia 502.493 participants disponibles al conjunt de dades complet: 33.484 tenien dades bioquímiques a faltar i 37.746 tenien un diagnòstic de càncer a l'inici: 431.263 participants es van incloure a les anàlisis. Durant un seguiment mitjà d'11,3 (IQR 10,6 12,0) anys, hi va haver 41.745 nous diagnòstics de càncer, 23.525 morts per qualsevol causa, de les quals 11.674 van ser morts per càncer.

4.1. Distribució dels factors de risc basals segons categories d'eGFR

Les dades de referència per fase de CKD es poden trobar a la taula 1 (eGFRcys), les taules de dades complementàries 1 (eGFRcr) i 2 (eGFRcr-cys). En general, el 53,4% eren dones, la mitjana d'edat global era de 57 anys (IQR 5{{10}}.0- 63,0) i el 94,2% eren d'ètnia blanca ( 2,0 per cent del sud d'Àsia i 1,6 per cent de negres). Amb la disminució de l'eGFR, els factors de risc cardiometabòlic van tendir a augmentar: en comparació amb el grup de referència, els participants amb CKD G3- 5 eren més grans (edat mitjana 64 (IQR 61 67) versus 52 (IQR 46 59) anys, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Taxes d'esdeveniments de càncer per categoria d'eGFR

Les taxes i la incidència d'esdeveniments de càncer per 100,000 participants i per 100,000 anys-persona es mostren en general, per subtipus de càncer i per categories d'eGFR a les taules complementàries 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) i 5 (eGFRcr-cys). En les tres mesures, la taxa d'incidència del càncer en general i entre els subtipus de càncer va augmentar amb una reducció de l'eGFR. Això va ser més pronunciat per a eGFRcys i eGFRcr-cys.

4.3. Anàlisi de supervivència

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73m2. Això va ser més pronunciat per a eGFRcr. Per a cada reducció de l'eGFR en 10 ml/min/1,73 m2 o en una desviació estàndard, hi va haver una associació més forta entre la incidència de càncer i la mort en general amb eGFRcys que amb eGFRcr o eGFRcr-cys (taula 2). L'augment de l'uACR es va associar positivament amb el risc d'ambdós resultats de càncer, amb un nivell d'aplanació a uACR ~ 90 mg/mmol per a la incidència de càncer i ~ 80 mg/mmol per a la mort per càncer.

4.3.1. Incidència del càncer-general

En l'anàlisi multivariable, l'augment de l'edat, el sexe masculí, l'IMC més alt, la proteïna C reactiva, la història de tabaquisme i alcohol, l'ètnia, l'augment de la privació, el colesterol total i LDL, els medicaments per reduir el colesterol i els antihipertensius i la història de diabetis tipus 2 es van associar de manera independent. amb un major risc d'incidència de càncer (pàg<0.05 for="">

Després de l'ajust multivariable, hi va haver un augment petit però detectable de la incidència de càncer en persones amb eGFRcys60- 89 (HR 1,04 (IC del 95% 1.02-1,07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Mort per càncer en general

Augment de l'edat, sexe masculí, IMC més alt, proteïna C-reactiva, historial de tabaquisme i alcohol, ètnia, augment de la privació, UACR, proteïna C-reactiva, pressió arterial sistòlica, medicaments per al colesterol i la pressió arterial, colesterol total i LDL i antecedents de La diabetis tipus 2 i les malalties cardiovasculars es van associar de manera independent amb un major risc de mort per càncer (p<0.05 for="">

Després de l'ajust, hi va haver un augment moderat de la mort per càncer en persones amb eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1,10- 1,21), p.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Es va detectar una interacció multiplicativa entre l'edat i el sexe per a totes les mesures d'eGFR tant amb incidència de càncer com amb mort per càncer (p.<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

L'addició d'eGFRcys i eGFRcr-cys, però no d'eGFRcr, va millorar l'adaptació del model per a la incidència del càncer en general (taules complementàries 7 i 8). La millora més gran es va observar amb eGFRcys.

4.3.3. Incidència de càncer-subtipus

eGFRcys60 89 es va associar amb un augment del risc de malalties hematològiques (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 per cent de mieloma múltiple) i càncers dels òrgans sòlids abdominals (HR 1,12 (1.01-1,25)), renal (HR). 1.11 (1.01-1.21)) i les vies respiratòries (HR 1.11 (1.03-1.20)), i aquest risc es va augmentar per a cadascun d'aquests subtipus de càncer quan eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

L'addició d'eGFRcys va millorar el model per a la incidència de càncer a les vies respiratòries i renals, òrgans sòlids abdominals i càncers hematològics, però no cap i coll, tracte digestiu, càncers específics per a homes/femenes o melanoma (taula suplementària 7).

4.3.4. Subtipus de mort per càncer

eGFRcys60 89 es va associar amb un augment del risc de mort per tumors hematològics (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8% de morts per mieloma múltiple), digestiu (HR 1,22 (1,10-1,35) i càncers respiratoris (HR). 1,15 (1,03 detectat per a eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

L'addició d'eGFR cys va millorar el model fifit per a la mort per càncers digestiu, respiratori, abdominal, de cap i coll, hematològics i del tracte renal (taula suplementària 8).

4.3.5. Resultats que exclouen els participants amb mieloma múltiple o càncers del tracte renal

Després de l'exclusió de 4524 participants diagnosticats de mieloma múltiple o càncer de tracte renal, eGFRcys es va mantenir associat amb un major risc d'incidència de càncer (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Anàlisi de la fita d'un any

Després de l'exclusió de 6386 participants que van ser diagnosticats de càncer o van morir en un any després de la inscripció, eGFRcys es va mantenir associada amb un augment del risc d'incidència de càncer (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Períodes d'avançament de taxes

Després de l'ajust multivariable, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Discussió

Hem demostrat que l'augment dels riscos d'incidència de càncer i mort per càncer es pot detectar precoçment en la CKD i es detecten més fàcilment mitjançant eGFRcys, que és més sensible i intuïtivament lineal que eGFRcr o eGFRcr-cys. eGFRcys i uACR s'associen amb un augment del risc de càncers hematològics, renals, respiratoris i abdominals específics del lloc. eGFRcys sembla avançar el risc d'incidència de càncer i de mort per càncer en un grau similar al d'altres factors de risc coneguts, com ara la diabetis tipus 2, un IMC més alt, una privació més gran i el tabaquisme anterior.

Segons el nostre coneixement, aquest és el primer estudi que compara eGFRcr, eGFRcys i eGFRcr-cys pel risc de càncer. En contrast amb els estudis que van avaluar l'associació entre eGFRcr[3,5,7,11,27] o eGFRcr-cys [4] amb la incidència de càncer i la mort, hem demostrat que eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 s'associa amb però augments significatius de la incidència del càncer i una associació més pronunciada amb la mort per càncer.

La forta associació entre ERC i càncers hematològics [10] pot ser deguda a factors de risc compartits, com ara infeccions víriques (hepatitis B, C, VIH, Epstein-Barr i citomegalovirus) i els efectes de la immunosupressió [28]. Algunes malalties hematològiques (per exemple, mieloma múltiple) poden causar directament insuficiència renal: la disminució de la disfunció renal pot representar una manifestació primerenca de la malignitat. Hem realitzat anàlisis de sensibilitat (excloent els participants que van desenvolupar càncers del tracte renal i mieloma múltiple i anàlisis de referència d'un any) per intentar avaluar i atenuar l'impacte del càncer pre-simptomàtic en les mesures d'eGFR. Les nostres conclusions no van canviar, però acceptem que encara hi ha possibilitats que algunes de les nostres troballes estiguin vinculades a la causalitat inversa.

S'observa una associació més consistent entre l'ERC i els càncers del tracte urinari [1,3,7,9,29], que comparteixen factors de risc comuns, com la síndrome metabòlica, el tabaquisme, la nefrectomia prèvia, les condicions genètiques (com l'esclerosi tuberosa), exposició laboral i ús de medicaments. Se sap que la lesió renal aguda (AKI) contribueix al desenvolupament de la CKD [30] i és més probable que es produeixi en persones amb ERC. S'ha demostrat que el dany cel·lular induït per AKI promou la proliferació clonal de progenitors renals com a part de la resposta de curació, donant lloc al desenvolupament de subtipus de carcinoma de cèl·lules renals, inclosa la malaltia metastàtica [31]. Les estratègies per prevenir tant l'IRA com la CKD (com a factor de risc de l'IRA) poden reduir directament el risc de càncer de tracte renal en aquesta població.

El càncer de pulmó s'ha associat prèviament amb una reducció de la FGe [3] i de manera més coherent amb l'albuminúria [3, 5,14]. Aquest efecte s'atenua lleugerament si es té en compte la història del tabaquisme [4, 14], cosa que suggereix que l'albumínúria pot ser un marcador de susceptibilitat al càncer o danys als teixits associats amb el tabaquisme. El càncer i l'albuminúria s'han associat amb estats inflamatoris [32,33], i l'albumínúria pot ser simplement un marcador d'augment de la inflamació i disfunció endotelial. No obstant això, l'albumínúria es va mantenir associada amb el risc general i específic del lloc hematològic, abdominal, renal i respiratori i més feblement associada amb càncers digestiu i de cap i coll, fins i tot després d'ajustar la proteïna C reactiva com a marcador d'inflamació. Es justifica una exploració addicional dels mecanismes subjacents a aquesta associació.

La CKD s'associa a la malaltia cardiovascular: l'eGFRcys o eGFRcr-cys detecten més aviat i amb més força el risc en comparació amb eGFRcr [2,16,34]. Els estudis d'aleatorització mendeliana demostren que l'associació entre la cistatina C elevada i la malaltia de l'artèria coronària no és causal, sinó que està mediada per eGFR [35]. El càncer, les malalties cardiovasculars i les malalties renals comparteixen factors de risc comuns com l'augment de l'edat, el tabaquisme, la inflamació i la síndrome metabòlica. eGFRcys sembla capturar el perfil metabòlic i inflamatori agregat associat a la malaltia crònica d'una manera que és clínicament rellevant i senzilla per als metges de provar i interpretar. Tenint en compte l'augment dels riscos de malalties cardiovasculars i càncer, millorar el coneixement sobre la funció renal pot ajudar amb l'estratificació del risc i la planificació de l'assistència sanitària, especialment en una condició que és en gran part asimptomàtica fins al final del curs de la malaltia.

Hi ha diverses explicacions possibles per a l'excés de mort per càncer observat en la CKD. Les persones amb ERC poden ser diagnosticades de càncer en una fase més invasiva, ja sigui mitjançant un reconeixement subòptim dels símptomes o una malaltia més agressiva. Les persones amb ERC estan sistemàticament subrepresentades en els assaigs clínics de càncer [36, 38]: la base d'evidències per al tractament del càncer en la CKD està menys ben establerta, i els pacients amb CKD poden rebre règims de tractament del càncer que siguin menys efectius o menys agressius. En la CKD, els efectes secundaris (especialment els efectes secundaris renals, inclòs AKI [39]) poden ser més freqüents, i els pacients amb CKD poden ser incapaços de tolerar la dosi o la durada de la teràpia contra el càncer per a un tractament eficaç. Els medicaments utilitzats en el tractament de la ERC poden interactuar amb les teràpies sistèmiques contra el càncer, limitant la seva eficàcia. L'exploració d'aquests problemes està justificada en conjunts de dades amb informació més granular sobre l'estadi del càncer i els tractaments en participants amb ERC.

Reconeixem algunes limitacions d'aquest treball. En primer lloc, la funció renal s'estima a partir d'un únic valor inicial de creatinina o cistatina C, sense informació sobre la progressió de la malaltia renal al llarg del temps. En segon lloc, UK Biobank no té dades sobre els símptomes del càncer, l'estadi en el diagnòstic o les modalitats de tractament, de manera que no podem avaluar l'impacte dels marcadors de CKD en els tractaments i els resultats. En tercer lloc, la causa de la mort es va determinar a partir de la vinculació amb els registres de defuncions, més que com a criteris finals adjudicats: és possible que s'hagués produït una classificació errònia de la causa de la mort que hagi provocat una sobreestimació o una infravaloració del risc associat amb eGFR o albuminúria. . En quart lloc, no ens hem ajustat a les influències hormonals a les dones, però, la CKD s'associa amb una interrupció de la senyalització hormonal i la fertilitat [40] i les mesures d'eGFR poden haver capturat algunes d'aquestes influències. A més, els perfils hormonals no es mesuraran de manera rutinària a l'atenció primària. En cinquè lloc, hi ha menys participants amb eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Hi ha un excés de risc d'incidència de càncer i mort per càncer en la CKD que es detecta abans i més fàcilment per eGFRcys que per les mesures actuals. L'augment del risc associat a l'eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Finançament

Cap de l'Oficina Científica; ANID Becas Xile; Consell d'Investigació Mèdica; Associació Mèdica Britànica; Fundació Britànica del Cor.

Referències
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, et al. Malaltia renal crònica i risc de càncer: una metaanàlisi de dades de pacients individuals de 32.057 participants de sis estudis prospectius. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Taxa de filtració glomerular mitjançant diferents mesures, albuminúria i predicció de malalties cardiovasculars, mortalitat i malaltia renal terminal. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Correcció d'autor a: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, et al. Associació entre la funció renal i el risc de càncer: resultats de l'estudi longitudinal de salut i jubilació de la Xina (CHARLS). J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, et al. Albuminúria, funció renal i risc de càncer a la comunitat. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Associació de mesures de malaltia renal amb mortalitat per causa específica: l'estudi coreà del cor. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Risc de càncer associat a malalties cròniques i marcadors de malaltia: estudi de cohort prospectiu. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. L'ERC i el risc d'incidents de càncer. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Mortalitat específica per càncer en malaltia renal crònica: seguiment longitudinal d'una gran cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. Associació entre malaltia renal crònica i mortalitat en càncer en estadi IV. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et al. Risc de càncer en la malaltia renal crònica prèvia a la diàlisi: un estudi poblacional nacional amb un grup de control aparellat. Kidney Res Clin Pract 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Associació de càncer amb funció renal moderadament deteriorada a la línia de base en una cohort àmplia, representativa i basada en la població seguida durant un màxim de 30 anys. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et al. Taxa de filtració glomerular estimada i risc de càncer. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, et al. Associació d'albuminúria i mortalitat per càncer. Càncer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Associació d'albumínúria i incidència de càncer. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Estimar la taxa de filtració glomerular a partir de la creatinina sèrica i la cistatina C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, et al. Cistatina C versus creatinina per determinar el risc basat en la funció renal. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. Biobanc del Regne Unit: estat actual i què significa per a l'epidemiologia. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] Biobanc del Regne Unit. UK Biobank: Protocol per a un recurs epidemiològic prospectiu a gran escala UK Biobank Coordinating Center Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. El protocol de manipulació i emmagatzematge de mostres del Biobanc del Regne Unit per a la recollida, processament i arxiu de sang i orina humana. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] Biobanc del Regne Unit. Aparador del biobanc del Regne Unit. recollida, processament i transport de mostres de sang. (2011).
[21] Biobanc del Regne Unit. Aparador del biobanc del Regne Unit. manual de biospecímens: una col·lecció de mostres biològiques, processament i emmagatzematge. (2011).
[22] Biobanc del Regne Unit. Aparador del biobanc del Regne Unit. un document complementari per acompanyar les dades dels biomarcadors sèrics. Versió 1.0. (2011).
[23] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Working Group. Capítol 1: definició i classificació de la ERC. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Health and deprivation: inequality and the North. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Risc i períodes d'avanç de taxa com a mesures de l'impacte de l'exposició en l'aparició de malalties cròniques. Epidemiologia 1993;4:229–36.
[26] R Core Team. R: un llenguatge i un entorn per a la computació estadística R Trobat. Estad. Informàtica 2020 Viena,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, et al. Associacions de l'estat de vitamina K amb mortalitat i esdeveniments cardiovasculars en pacients amb diàlisi peritoneal. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Mortalitat per càncer en receptors de trasplantament de ronyó: un estudi de cohort basat en la població d'Austràlia i Nova Zelanda, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Associació d'ERC i risc de càncer en gent gran. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Malaltia renal crònica després d'una lesió renal aguda: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Kidney Int 2012;81:442–8. JS Lees et al. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Parellat AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. La lesió renal aguda promou el desenvolupament d'adenoma de cèl·lules renals papil·lars i carcinoma a partir de cèl·lules progenitores renals. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Inflamació i càncer. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. Associació de proteïna C reactiva i microalbuminúria (de les enquestes nacionals d'examen de salut i nutrició, 1999 a 2004). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Taxa de filtració glomerular mitjançant diferents mesures, albuminúria i predicció de malalties cardiovasculars, mortalitat i malaltia renal terminal. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. La cistatina C no està relacionada causalment amb la malaltia de l'artèria coronària. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Millorar l'atenció al càncer per als pacients amb malaltia renal crònica. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. La representació del sexe en els assaigs clínics associats a les aprovacions de fàrmacs contra el càncer de la FDA difereix entre tumors sòlids i hematològics. Oncòleg 2020;25:1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Representació de pacients amb malaltia renal crònica en assaigs de teràpia contra el càncer. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et al. El vincle entre la malaltia renal i el càncer: complicacions i tractament. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Hormones sexuals en dones amb malaltia renal. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. Comparació d'associacions de factors de risc al biobanc d'euros del Regne Unit amb estudis representatius basats en la població general amb taxes de resposta convencionals: estudi de cohort prospectiu i metaanàlisi de participants individuals. BMJ 2020;368:m131.