Revisió anual de farmacologia i toxicologia part 1

Paraules clau

Càncer, cardiovascular, endocrí, estrògens, immunitat, metabolisme.

Resum

Les accions dels estrògens i les molècules estrogèniques relacionades són complexes i polièdriques en ambdós sexes. Una àmplia gamma de molècules naturals, sintètiques i terapèutiques es dirigeixen a vies que produeixen i responen als estrògens. Múltiples receptors promulguen aquestes respostes, inclosos els receptors clàssics d'estrògens de la família de receptors d'hormones nuclears (receptors d'estrògens i ), que funcionen principalment com a factors de transcripció activats per lligands, i el receptor d'estrògens acoblat a proteïna G transmembrana 7-, GPER, que activa una gran varietat de vies de senyalització.

L'estrògen és una de les hormones importants del cos femení, que té un paper important en el cicle menstrual, l'embaràs i la menopausa. Tanmateix, en els darrers anys, els estudis també han descobert que els estrògens també poden tenir un impacte en la immunitat.

En primer lloc, els estrògens poden augmentar la resposta immune del cos. Alguns estudis han descobert que durant els períodes de nivells més alts d'estrògens en els cicles femenins, els sistemes immunitaris de les dones també són més forts i més capaços de combatre els patògens. A més, l'estudi també va trobar que els estrògens poden augmentar la producció i l'activitat de les cèl·lules T, fent que la resposta inflamatòria sigui més potent, protegint així eficaçment el cos de la infecció.

A més, els estrògens també poden protegir el sistema immunitari dels efectes de l'envelliment. Amb l'edat, el sistema immunitari del cos es degenerarà gradualment, propens a patir malalties. I alguns estudis han trobat que els estrògens poden alentir el procés d'envelliment del sistema immunitari, millorar la seva funció i fer que el cos sigui més resistent a les malalties. Finalment, els estrògens també poden tenir un efecte protector contra determinades malalties autoimmunes. Per exemple, alguns estudis han trobat que l'esclerosi múltiple, una malaltia autoimmune que afecta el sistema nerviós, redueix els símptomes de les dones durant l'embaràs, possiblement a causa dels efectes protectors dels estrògens.

Per tant, des dels aspectes anteriors, els estrògens tenen un efecte positiu sobre la nostra immunitat. Per descomptat, això no vol dir que més estrògens sigui millor, perquè l'excés d'estrògens pot causar altres problemes. Només mantenint una bona salut i controlant raonablement els nivells d'estrògens podem aconseguir realment una immunitat forta i una bona salut. Des d'aquest punt de vista, hem de millorar la immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat perquè els polisacàrids de la carn poden regular la resposta immune del sistema immunitari humà, millorar la capacitat d'estrès de les cèl·lules immunitàries i millorar l'efecte bactericida de les cèl·lules immunitàries.

Cliqueu els avantatges de cistanche tubulosa

La farmacologia i els papers funcionals del GPER en la fisiologia i la malaltia revelen funcions importants en les respostes a compostos estrogènics tant naturals com sintètics en nombrosos sistemes fisiològics. Aquestes funcions tenen implicacions en el tractament de multitud d'estats de malaltia, incloent el càncer, les malalties cardiovasculars i els trastorns metabòlics. Aquesta revisió se centra en la farmacologia complexa del GPER i resumeix les principals funcions fisiològiques del GPER i les implicacions terapèutiques i les aplicacions en curs dels compostos dirigits a GPER.

INTRODUCCIÓ

Els estrògens provoquen una multitud d'efectes a tot el cos en pràcticament tots els òrgans, teixits i sistemes fisiològics. Encara que predominantment reconegut com l'hormona sexual femenina, que regula el desenvolupament sexual a la pubertat, el cicle menstrual i l'embaràs durant els anys reproductius i, a través del cessament de la seva síntesi, la menopausa, els estrògens també tenen papers importants i diversos en el sistema cardiovascular, metabòlic i funcions neurològiques així com en molts altres sistemes.

Com a resultat de les seves funcions crítiques en els teixits reproductius (principalment l'úter però també la mama), els estrògens i els seus derivats s'utilitzen en anticonceptius, teràpies de reemplaçament hormonal per a la menopausa i el tractament de mama sensible a hormones (és a dir, ER positiu). càncer. Els diversos papers dels estrògens s'exemplifican millor pels canvis simptomàtics i fisiològics experimentats per les dones després de la menopausa que inclouen pèrdua de períodes, sequedat vaginal, incontinència urinària, pèrdua de la plenitud mamària, sufocacions/calfreds/suors nocturnes, dificultats per dormir, canvis d'humor, etc. augment de pes / metabolisme lent, pèl aprimat i pell seca (1).

No obstant això, els rols addicionals dels estrògens es revelen per l'augment del risc després de la menopausa i la disminució del risc després de la substitució hormonal, d'una multitud de malalties, incloses les malalties cardiovasculars (per exemple, malaltia de l'artèria coronària, hipertensió, ictus), osteoporosi, obesitat i dislipidèmia. diabetis i canvis neurològics (per exemple, depressió i demència) (2, 3).

Els estrògens també tenen un paper crític en al voltant del 80% dels càncers de mama, en els quals el creixement del tumor és estimulat i sovint depèn dels estrògens. Aquesta dependència dels estrògens ha donat lloc a diversos enfocaments terapèutics per tractar el càncer de mama que inclouen inhibir la producció d'estrògens mitjançant l'enzim aromatasa i dirigir-se a un dels seus receptors (ER) mitjançant la inhibició o la degradació (4, 5).

La farmacologia que envolta els receptors d'estrògens és diversa i complexa (6, 7). A més de les múltiples formes d'estrògens produïdes al cos humà [principalment estrona (E1), 17 -estradiol (E2), estriol (E3) i estetrol (E4) (8)], els xenoestrògens naturals i artificials provoquen activitat estrogènica (9, 10).

La definició d'efectes estimulants a l'úter (imbibició i proliferació com a punts finals estandarditzats), com fa l'E2, és pràctica però descuida els efectes més amplis, amb poca consideració de les accions en altres teixits. Els xenoestrògens naturals derivats de plantes o fongs i artificials, també coneguts com a estrògens ambientals o compostos disruptors endocrins, són omnipresents en el medi ambient i la dieta i tenen impactes en la biologia i la salut humana (9, 11).

Els fàrmacs dirigits als nivells/síntesi d'estrògens i l'activitat del receptor tenen un paper en el tractament de moltes afeccions i malalties (12, 13), especialment el càncer (5, 14). Per tant, entendre els mecanismes d'acció dels múltiples receptors d'estrògens és d'una importància crítica. En aquesta revisió, descrivim la farmacologia i les implicacions terapèutiques d'aquests compostos diversos amb una referència particular a les seves accions mitjançant el receptor d'estrògens acoblat a proteïna G transmembrana (GPER) 7-.

RECEPTORS D'ESTÒGENS: ER / I GPER

Dues famílies de receptors diferents medien les diverses activitats transcripcionals (és a dir, genòmiques) i de senyalització ràpida (és a dir, no genòmiques) dels estrògens (6, 7). Tot i que l'experimentació primerenca va identificar una senyalització ràpida induïda per estrògens [p. ex., producció d'adenosina monofosfat cíclica (AMPc) i captació de Ca2 més], les activitats transcripcionals de l'ER aviat van dominar el camp.

Els informes continuats de les accions ràpides dels estrògens i altres esteroides van conduir a la hipòtesi de formes d'ER associades a la membrana a la dècada de 1990 (15). El 1996, es va clonar un receptor homòleg a ER i es va demostrar funcionalment que era un segon ER, donant lloc a la nomenclatura actual d'ER i ER (16, 17), mentre que simultàniament era una proteïna G orfe 7-transmembrana acoblada. receptor (GPCR) es va clonar i es va anomenar GPR30 (18).

L'any 2000, es va demostrar que GPR30 mediava l'activació ràpida de la cinasa regulada per senyal extracel·lular (ERK) en resposta als estrògens, proporcionant la primera evidència de les seves accions com a receptor d'estrògens funcional (19). Aquest descobriment va ser seguit per la demostració de la unió específica d'estrògens, emprant tant derivats tritiats (20) com fluorescents (21) el 2005, donant lloc a la designació oficial de GPR30 com a GPER per la Unió Internacional de Farmacologia Bàsica i Clínica el 2007 (22). .

La demostració de la seva activitat com a GPCR clàssic va ser proporcionada per l'efecte de la guanosina-5 -trifosfat (GTP) (específicament GTP S, mitjançant l'activació i la dissociació de proteïnes G heterotrimèriques) en la reducció de la unió de lligands mitjançant la conversió del receptor a un receptor més baix. estat d'afinitat així com per un augment de la unió de GTP S en presència d'estrògens (20).

Com a GPCR, el lloc principal de localització subcel·lular de GPER, el reticle endoplasmàtic i l'aparell de Golgi (21) són inusuals encara que no són únics (23). En algunes cèl·lules, el GPER detectable es troba a la membrana plasmàtica, tot i que fins i tot en aquestes cèl·lules, la majoria està present a les membranes intracel·lulars en estat estacionari (23).

Com que els estrògens són permeables a les cèl·lules (24, 25) i activen els ER intracel·lularment, i com que la majoria dels ER es localitzen dins del nucli en estat estacionari (26), els estudis amb derivats d'estrògens permeables i no permeables suggereixen que els senyals GPER predominantment des d'una ubicació intracel·lular. (27). Els estudis de tràfic de receptors suggereixen que el GPER expressat a la superfície cel·lular s'interioritza de manera constitutiva de manera independent del lligand, d'acord amb que la majoria del receptor s'observa intracel·lularment en estat estacionari (23).

La senyalització iniciada per GPER es produeix a través de multitud de vies. L'acoblament es produeix mitjançant múltiples proteïnes G heterotrimèriques, principalment G s (28) i G i (21), així com la senyalització mediada per G (19). A més, gran part, si no tota la senyalització iniciada per l'activació de GPER, implica la transactivació del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) (19), una via descrita per a molts GPCR (29).

Aquesta via implica l'activació de Src mediada per G, que condueix a l'alliberament mediat per 5 1 reclutament i metaloproteinasa matricial (MMP) del factor de creixement semblant a l'EGF que s'uneix a l'heparan, que després transactiva EGFR, amb la consegüent activació de múltiples vies addicionals, com ara com ERK i PI3K/Akt (29). Mentre que l'activació d'ERK condueix a la senyalització proliferativa i la regulació transcripcional mediada per Elk-1- (30), l'activació d'Akt condueix a la fosforilació tant d'eNOS (31), que condueix a la producció de NO, com de Foxo3 (32), donant lloc a senyals de supervivència.

L'activació de GPER també condueix a l'activació de l'adenilil ciclasa, produint AMPc, que al seu torn activa la proteïna cinasa A (PKA) i esdeveniments transcripcionals mitjançant la proteïna d'unió a l'element de resposta de cAMP (CREB) (33, 34). Així, tot i que es considera àmpliament que la senyalització mitjançant GPER media la senyalització no genòmica ràpida, els esdeveniments aigües avall d'aquests esdeveniments de senyalització primerenc inclouen una regulació genòmica extensa, de la mateixa manera que la senyalització mediada per ER implica esdeveniments ràpids a més de la seva regulació transcripcional clàssica.

LIGANDS GPER I FARMACOLOGIA

La unió de lligands promiscuos amb moltes classes estructurals diferents i una farmacologia diversa són característiques tant de l'ER / GPER clàssic (nuclear). L'hormona estrogènica més potent, E2, és un fenol lipòfil, i els compostos que presenten aquesta funcionalitat són freqüentment lligands de reacció creuada.

La identificació i caracterització dels lligands GPER farmacològicament actius es van revisar àmpliament el 2015 (7), i els desenvolupaments i descobriments recents amb el potencial d'afectar la salut humana i les aplicacions clíniques són el focus d'aquesta revisió.

L'abast dels compostos amb efectes biològics reconeguts a través de GPER continua creixent i inclou medicaments i productes químics aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA ingerits en aliments, suplements nutricionals i altres exposicions ambientals. És important reconèixer que els lligands amb afinitats d'unió a GPER molt dispars poden regular diverses vies de senyalització no genòmiques que finalment afecten els resultats genòmics.

Aquest escenari presenta reptes per interpretar l'expressió gènica i els efectes toxicològics que es poden observar a dosis que són significativament inferiors a les que predirien les afinitats o activitats mesurades, d'acord amb les observacions que els disruptors endocrins presenten freqüentment relacions dosi-resposta no monòtones (35).

Farmacologia GPER amb esteroides naturals i derivats

Competitive binding assays with radiolabeled or fluorescent probes revealed that E2 has the highest GPER binding affinity (3–6 nM) and greater than 1,000-fold selectivity compared to other steroid hormones such as progesterone, testosterone, and cortisol (20). Whether and how aldosterone may act in concert with or through GPER remain a complex and controversial question (36, 37), particularly given the demonstrated lack of binding (38). The physiologically relevant estrogen E1 has a much lower affinity for GPER (>10 μM) (20). 

The 16α-hydroxy analog E3 (20) and the catechol metabolite 2-hydroxy-17β-estradiol (39) have relatively low GPER binding affinities (>1 μM i 0.1–1 μM) però funcionen com a antagonistes febles (figura 1). En canvi, el metabòlit més lipòfil 2-metoxi estradiol presenta una afinitat relativament alta (10 nM) i funciona com a agonista (40–44). Recentment s'ha demostrat que l'oxisterol 27-hidroxicolesterol s'uneix a GPER (amb una afinitat d'aproximadament 1 μM) i funciona com a agonista en cèl·lules canceroses de mama ER negatives (45).

The 17β-d-glucuronide metabolite of E2 has low GPER binding affinity (>50 μM) i l'activitat agonista informada (46), però les interpretacions dels resultats d'aquests tipus de conjugats es compliquen per la susceptibilitat a la hidròlisi química o enzimàtica que allibera E2. Precaucions similars són adequades utilitzant dehidroepiandrosterona (DHEA) a les cèl·lules i particularment estudis in vivo on es pot produir la biosíntesi per produir E2 (47). El fulvestrant derivat d'estrògens sintètics [una regulació/degradació selectiva del receptor d'estrògens (SERD)] funciona com un antagonista pur de l'ER, però també indueix la degradació de l'ER a causa dels canvis conformacionals induïts per l'apèndix 7 estès a l'estructura lligada al lligand. Aquest fàrmac està aprovat per la FDA per al càncer de mama avançat ER-positiu, però també actua com a agonista de GPER (19), cosa que il·lustra la necessitat d'incloure GPER quan es defineix la selectivitat del receptor per desenvolupar fàrmacs més selectius amb menys efectes potencials fora de l'objectiu.

La unió ER i GPER, les respostes funcionals i la localització de lligands dels conjugats E2 amb colorants fluorescents o quelats s'han utilitzat per quantificar, caracteritzar i visualitzar la unió i la funció de lligands a nivell subcel·lular/cel·lular (21, 27) i de l'organisme (48). respectivament. Les quimeres dirigides a la proteòlisi (PROTAC), basades en petites molècules lligades a un lligand de la ubiquitina lligasa E3 que degrada la diana, estan en fase d'avaluació com a estratègia per al desenvolupament de noves terapèutiques contra el càncer (49), amb els receptors nuclears que ofereixen un objectiu important (50). ).

S'ha informat recentment que la quimera d'estrògens (E2-PROTACs), descrita per primera vegada el 2005 (51), s'uneix tant a GPER com a ER amb una afinitat relativament alta (∼30 nM i 10-20 nM, respectivament), donant lloc a la degradació de ER / així com de GPER a les línies cel·lulars MCF7 i SKBR3 sense afectar els nivells de receptors de progesterona (52). Els PROTAC proporcionen un enfocament alternatiu per orientar la membrana plasmàtica i els receptors d'estrògens intracel·lulars que podrien permetre la degradació selectiva del receptor basada en lligands selectius del receptor.

Xenoestrògens com a lligands GPER

Hi ha un reconeixement creixent del paper del GPER en la disrupció endocrina a través de l'exposició a xenoestrògens naturals i sintètics provinents de la ingesta dietètica, suplements nutricionals i de salut i exposicions ambientals a agroquímics i compostos industrials, inclosos polímers i els seus productes de degradació.

El nombre de xenoestrògens reconeguts és sorprenent i, tot i que els estudis anteriors s'han centrat principalment en ER / , molts d'aquests compostos activen GPER, amb possibles conseqüències en processos neurogènics (53) i càncers de mama (54), pròstata (55), i sistema digestiu (56). L'amplitud dels possibles lligands GPER es va posar de manifest en un estudi que va examinar virtualment una base de dades de 30.926 productes naturals i va identificar 500 compostos, que representaven diverses classes estructurals que incloïen flavonoides, isoflavonoides, calcones, coumestans, estilbens, lignans, ginsenòsids i tetrahidrofurandiols (5777). ). La presència d'un fenol i una bastida hidrofòbica és un tret característic de molts compostos xenoestrògens.

Les isoflavones genisteïna i daidzeïna són fitoestrògens que es consumeixen àmpliament directament dels productes de soja i sovint es prenen com a suplements medicinals amb la intenció d'alleujar els símptomes de la menopausa, millorar el metabolisme, reduir les malalties cardiovasculars o prevenir certs càncers relacionats amb les hormones (Figura 2). Aquests compostos posseeixen un grup fenol a la 3-posició del 4H-cromen-4-un nucli i s'uneixen a GPER amb gran afinitat. La sal de sodi cristal·lina dihidratada de genisteïna, denominada AXP107-11, va sensibilitzar la quimioteràpia amb gemcitabina en xenoempelts derivats de pacients amb adenocarcinoma ductal pancreàtic de manera sinèrgica mitjançant l'activació de la senyalització GPER i proteïna quinasa activada per mitogen (MAPK) (58). ,

GPER ha estat implicat en estudis que demostren que la genisteïna atenua la inflamació en un model de malaltia de Parkinson, inhibint l'activació de la microglia i protegint les neurones dopaminèrgiques (59); protegeix contra l'estrès oxidatiu en els hepatòcits (60); i millora la tolerància a la glucosa i la termogènesi del teixit adipós blanc (61).

La daidzeïna es converteix en S-(-)-equol pels bacteris intestinals dels mamífers, i les variacions metabòliques individuals donen lloc a exposicions d'ampli abast. S-equol va dirigir GPER per promoure la secreció d'insulina induïda per la glucosa de les cèl·lules pancreàtiques i va impedir la secreció de pèptids semblants al glucagó -1 de les cèl·lules L enteroendocrines (62); senyalització GPER activada, amb efectes sobre les cèl·lules musculars llises vasculars (63); va inhibir la producció d'òxid nítric i va reduir l'expressió de la NO sintasa inducible en astròcits estimulats per lipopolisacàrids (64); i va induir la proliferació i migració cel·lular en astròcits que van ser atenuats per l'antagonista GPER G15 però no pel fulvestrant agonista SERD/GPER (65). La genisteïna, la daidzeïna i l'S-(-)-equol van augmentar la migració de cèl·lules glials mitjançant l'activació de la senyalització GPER, i els estudis d'acoblament molecular suggereixen que aquests tres compostos poden unir-se a GPER a la mateixa posició que E2 (65).

For more information:1950477648nn@gmail.com