Revisió anual de farmacologia i toxicologia, part 2

Les flavones isomèriques presenten 2-substituents arílics al nucli 4H-cromen-4-, i aquests compostos es metabolitzen encara més en diversos fitoestrògens. La baicaleïna es troba en una herba utilitzada en la medicina tradicional xinesa i, amb un simple 2-substituent fenil, va funcionar com a antagonista de GPER per reduir la migració, l'adhesió i la invasió induïda per E{2- a les cèl·lules canceroses de mama (66) i va suprimir la invasió cel·lular induïda per E2-i l'expressió i l'activació de la metaloproteinasa de la matriu-9 (67).

Les isoflavones són compostos naturals que es troben àmpliament en moltes verdures i fruites, com ara cogombres, cebes, espàrrecs i tomàquets. En els darrers anys, cada cop més estudis científics han demostrat que les isoflavones són nutrients molt beneficiosos que poden ajudar a millorar la immunitat humana.

En primer lloc, les isoflavones són antioxidants que poden neutralitzar els radicals lliures, inhibir l'activitat dels radicals lliures i protegir les cèl·lules del dany oxidatiu. Aquest efecte antioxidant pot millorar eficaçment la immunitat humana i reduir la incidència de malalties.

En segon lloc, els flavonoides isomeritzats també tenen l'efecte d'inhibir la inflamació. La investigació ha demostrat que la inflamació és a l'arrel de moltes malalties, com ara malalties del cor, ictus, diabetis i càncer, entre d'altres. Com que les isoflavones poden inhibir la inflamació, tenen un paper important en la protecció de la salut humana.

Finalment, les isoflavones també poden promoure la diferenciació i proliferació cel·lular, millorar la funció immune i ajudar el cos a produir més anticossos i cèl·lules immunitàries, reforçant així la immunitat del cos.

En general, les isoflavones són un nutrient molt important que pot millorar la immunitat humana i reduir la incidència de malalties. Per tant, hem de prestar atenció a una combinació raonable d'estructura dietètica i augmentar els aliments que contenen isoflavones, per mantenir un estat físic i mental saludable. Des d'aquest punt de vista, hem de millorar la nostra immunitat. Cistanche pot millorar significativament la immunitat perquè Cistanche també té efectes antivirus i anticancerígens, que poden enfortir la capacitat del sistema immunitari per lluitar i millorar la immunitat del cos.

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

Les catequines polifenòliques com la (-)-epicatequina es troben en el te verd, el cacau i algunes fruites i han cridat una atenció important pel que fa als seus beneficis potencials per a la salut. (-)-Epicatequina va activar les vies de senyalització GPER per a la vasodilatació de manera similar a G -1 (68) i va estimular la biogènesi mitocondrial al múscul esquelètic del ratolí (69). Els derivats sintètics de l'èter propàrgilic de (-)-epicatequina van mantenir l'activitat a la via eNOS/NO i, quan es van immobilitzar, van funcionar com a columna d'afinitat per eliminar el GPER d'extractes de proteïnes de cèl·lules endotelials, validant encara més (-)-epicatequina com a lligand GPER. (70).

Les antocianes són una classe diversa de flavonoides molt acolorits que es troben a les fruites i al vi negre que han estat d'interès pel seu valor nutracèutic i els possibles beneficis per a les malalties vasculars. L'aglicon delfinidina i el glicosilat delfinidina 3-glucòsid eren equipotents per provocar respostes vasodilatadores ràpides mediades per NO en rates mascles, i aquesta resposta es va imitar per la perfusió dels teixits amb G-1 o E2 i es va reduir significativament amb el tractament. amb G36, que implicava GPER en aquesta via (71).

La zearalenona és una macrolactona fenòlica produïda per micotoxines en grans i cereals i es metabolitza als alcohols epimèrics - i -zearalenona. Amb una aparició generalitzada, aquests compostos són consumits per animals i humans, cosa que genera preocupacions sobre els efectes estrogènics sobre el sistema reproductor, altres toxicitats i els papers potencials en el desenvolupament de càncers hormonals. La zearalenona és un agonista de GPER, i l'exposició a les cèl·lules i glàndules pituïtàries del porc va provocar una expressió més gran de l'ARN missatger GPER, però no ER / , juntament amb l'activació de les vies GPER/PKC/p38 per regular a l'alça el microRNA miR-7, que s'orienta. el gen FOS, que condueix a la inhibició de la síntesi i secreció de l'hormona estimulant del fol·licle i provoca defectes reproductius (72, 73). A les línies cel·lulars de càncer de còlon, que normalment no es consideren sensibles a les hormones, la zearalenona va promoure el creixement cel·lular i la progressió del cicle cel·lular independents de l'ancoratge, que va ser suprimida per G15, mitjançant MAPK i l'efector de la via de l'hipopòtam YAP1, proporcionant un mecanisme per promoure el creixement del càncer de còlon. 74).

Múltiples classes estructurals de substàncies químiques sintètiques disruptores endocrines són lligands per a GPER, i es va desenvolupar un enfocament de cribratge farmacològic per distingir les activitats agonistes/antagonistes de GPER. Aquest mètode va utilitzar imatges de cèl·lules vives per controlar els canvis en la morfologia de les cèl·lules de fibroblasts humans MR5C en resposta a G-1 i G15 per avaluar l'activitat GPER (75). Els bisfenols es produeixen industrialment i s'incorporen a molts productes de consum a gran escala a tot el món i són una de les classes més importants de compostos que alteran el sistema endocrin. Aquests anàlegs generalment presenten afinitats d'unió relatives més altes per GPER que per ER i inicien vies de senyalització extranuclears a dosis baixes que desafien la seva designació clàssica com a estrògens febles (76, 77). L'anàleg de bisfenol fluorat BPAF tenia una afinitat nou vegades més gran per GPER que el compost original, determinada mitjançant un assaig d'unió competitiva fluorescent en cèl·lules SKBR3 que expressaven GPER, i es van observar efectes no genòmics mediats per GPER a concentracions de 10-nM (78) . A mesura que els fabricants passen a alternatives sense BPA amb anàlegs com la sulfona BPS, les preocupacions per l'activitat estrogènica es mantenen i justifiquen un estudi addicional en el context ampli dels receptors implicats i una major diligència per al seguiment i l'avaluació del risc.

Compostos sintètics dirigits a GPER

El descobriment que el GPER podria tenir un paper en les activitats dels compostos estrogènics (19-21, 79) va establir la necessitat crítica de noves eines farmacològiques per distingir entre les activitats de ER / i GPER. Els reptes d'obtenir estructures de resolució atòmica per a GPCR lligats a membrana i l'absència d'aquesta estructura de GPER, han estat impediments importants per als enfocaments basats en l'estructura que busquen dissenyar i optimitzar compostos dirigits a GPER. Els enfocaments combinats de cribratge virtual i biomolecular van donar com a resultat el descobriment del primer agonista GPER i, fins ara, el més estudiat, G-1 (80) (figura 3).

Aquesta estratègia va emprar una pantalla computacional basada en lligands d'una biblioteca de compostos de 10000-membri per a la similitud estructural amb E2 per classificar els compostos per a assajos d'unió competitius de citometria de flux basats en cèl·lules, que utilitzaven un E2- sintètic fluorescent. sonda per distingir compostos que presenten unió selectiva de GPER pel que fa als subtipus de receptors nuclears (80). L'aplicació posterior de la química medicinal sintètica per als estudis d'estructura i activitat de la bastida tetrahidro-3Hciclopenta[c]quinolina va donar lloc a la identificació del primer antagonista de GPER, G15 (81) i de l'anàleg millorat, G36 (82). L'activitat, la selectivitat i la dependència de GPER de G-1 s'han demostrat en diverses línies cel·lulars ER negatives, incloent SKBR3 (càncer de mama) (19), Hec50 (càncer d'endometri) (83) i MCF10A (mama normal). epiteli) (84), que utilitzen petits enfocaments de derrocament d'ARN interferent (32, 83, 84), així com en múltiples sistemes en ratolins GPER knockout (KO) (85).

Fins ara, les activitats d'aquests compostos, quan s'examinen, estan absents en cèl·lules i ratolins que no tenen GPER (85), tret dels efectes reportats sobre la tubulina a concentracions elevades (3-50 μM) (86, 87). Aquests compostos validats de la sèrie G selectius de GPER estan disponibles comercialment com a mescles racèmiques i han permès l'aplicació d'enfocaments de biologia molecular i una àmplia varietat d'estudis in vitro i in vivo per caracteritzar nous lligands i distingir GPER de ER / en múltiples vies en diverses vies. tipus de cèl·lules, teixits i òrgans. L'enantiòmer (S, R, R) de G-1 [1-((3aS,4R,9bR){-4-({6-bromobenzo[d][1,3 ]dioxol5-il)-3a,4,5,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]quinolin{-8-il)etan-1-una] es va obtenir per cromatografia quiral (líquida d'alt rendiment) i s'ha avançat com el primer fàrmac en investigació (IND) dirigit a GPER, LNS8801 (88), que va entrar en assaigs clínics amb humans (https://clinaltrials.gov/ct2/show/). NCT04130516).

L'enfocament utilitzat per identificar els compostos de la sèrie G també va conduir al descobriment del compost oxabicíclic AB-1, que presenta un perfil de selectivitat únic i invers en comparació amb els compostos de la sèrie G, que no s'uneix ni afecta l'activitat de GPER. mentre actua com a agonista de les respostes/transcripció genòmiques clàssiques ER (i antagonitza les vies de senyalització no clàssiques ràpides mediades per ER) (89). Aquesta selectivitat és especialment notable tenint en compte que molts compostos orientats a ER també interaccionen amb GPER; per exemple, el modulador selectiu del receptor d'estrògens (SERM) (4-hidroxi)tamoxifè (el metabòlit actiu del tamoxifè utilitzat en experiments in vitro) és un potent agonista de GPER (20, 21, 90). L'híbrid de difenilacrilamida tamoxifè-raloxifè relacionat estructuralment, STX, també va activar GPER a les cèl·lules clonals de l'hipocamp mHippoE-18 (37, 91).

Un esforç considerable s'ha centrat en el desenvolupament de models d'homologia computacional per a GPER, que han permès estudis d'acoblament molecular, simulacions de dinàmica molecular i enfocaments de cribratge virtual, tal com es descriu a les revisions recents (92-101). Tot i que la cobertura en profunditat d'aquest tema està més enllà de l'abast d'aquesta revisió i la caracterització de molts dels compostos segueix sent incompleta, és instructiu estudiar nous lligands seleccionats que s'han identificat i resumir les idees que l'acompanyen sobre la unió i la funció.

La importància estructural de la bastida G-1 com a farmàcòfor s'ha establert mitjançant diversos programes sintètics que generen derivats que mantenen la unió GPER. El grup ciclopentè s'ha saturat i substituït per grups tetrahidrofurà i tetrahidropiranil (98, 102, 103). El grup metilè ha estat substituït per grups funcionals carboxilat i carboxamida (97, 104), i els derivats biaril del grup 5-bromobenzo[1,3]dioxol s'han preparat mitjançant l'acoblament creuat Suzuki-Miyaura (94). En un altre exemple, un colorant fluorescent de difluorur de borondipirrometè (BODIPY) conjugat a la posició 6-d'un grup 5-bromobenzo[1,3]dioxol imitava l'estructura de G-1 i presentava un lligand competitiu unió a GPER amb 3H-E2 i G15 a les cèl·lules SKBR3 (105). L'indol-tiazol SAGZ5 lligat a amida es va identificar mitjançant el cribratge virtual d'un model de farmacòfor 3D i es va trobar que era un agonista GPER que activava l'adenilat ciclasa i la posterior formació d'AMPc a les cèl·lules HL60 amb valors EC50 similars als de G{28}} ( 106). El model d'acoblament va proposar que SAGZ5 s'uneixi al mateix lloc hidrofòbic que el modelat per a G-1.

S'han identificat diversos antagonistes GPER addicionals amb algunes similituds estructurals amb G15 i G36. Els compostos de pirrolobenzoxazinona PBX1 i PBX2 es van identificar com a lligands GPER mitjançant estudis d'unió competitiva i a concentracions de 10-μM van inhibir la proliferació cel·lular SKBR3 i la migració cel·lular de fibroblasts associats al càncer induïda per 100 nM E2 i G-1 (107). ). Es van identificar altres compostos estructuralment relacionats com la pirrolo[1,2-a]quinoxalina i la dihidopirrolo[1,2-a]quinoxalina (PQO-14c i DHPQO-15g) com a antagonistes de GPER utilitzant un model d'homologia basat en el receptor de quimiocines CXCR4 i mitjançant la cerca virtual de compostos amb modes d'unió similars a la sèrie G de compostos (108). Aquests compostos van induir la mort cel·lular a les cèl·lules MCF7 i SKBR3 que expressaven GPER, amb anàlegs estructurals que presentaven efectes diferencials sobre l'expressió de p53 i p21. Els anàlegs relacionats estructuralment d'aquesta bastida van inhibir la proliferació cel·lular a les cèl·lules TNBC, amb una major activitat observada d'un derivat de dihidropirrolo (109).

Es va utilitzar un enfocament de modelització d'homologia per dissenyar l'anilina bencílica CIMBA que va inhibir la mobilització de calci induïda per G{0}(110). L'estructura de CIMBA es pot considerar com un anàleg acíclic de G36, proporcionant una major flexibilitat conformacional i solubilitat aquosa en comparació amb la bastida de quinolina. La injecció intraperitoneal de CIMBA en un model de ratolí ovariectomitzat va prevenir els càlculs biliars de colesterol induïts per E{3} de manera dependent de la dosi. Aquests resultats fomenten un estudi addicional dels antagonistes de GPER per al desenvolupament de nous fàrmacs per tractar la malaltia de càlculs biliars de colesterol en dones.

Un pèptid corresponent als residus 295-311 de la regió frontissa/domini AF2 d'ER (anomenat ER 17p) va induir l'apoptosi a les cèl·lules de càncer de mama i va promoure la regressió en un model de xenograft tumoral ER negatiu (111). Es va suggerir que aquest pèptid era un agonista invers de GPER, disminuint la fosforilació d'EGFR i ERK1/2, disminuint l'expressió de c-fos i induint la regulació descendent de GPER depenent del proteasoma (112). Aquesta activitat va ser replicada pel tetrapèptid sintètic curt PLMI, que es basa en l'extrem N del pèptid més gran, i tot i que a primera vista aquests pèptids semblen sorprenentment diferents dels altres bastides heterocíclics, els estudis d'acoblament molecular van suggerir una correlació en la unió GPER prevista. llocs del compost antagonista heterocíclic PBX-1 (112).

OPORTUNITATS TERAPÈUTICS PER A LIGANDS GPER-SELECTIUS Càncer

GPER s'expressa en una àmplia gamma de càncers humans, cosa que suggereix possibles papers per al diagnòstic, el pronòstic o l'orientació de la seva activitat o expressió com a intervencions terapèutiques. L'expressió de GPER s'ha documentat en càncers humans (o línies cel·lulars) com ara de mama, endometri, ovari, pròstata, pàncrees, tiroide, còlon, pulmó, renal i melanoma, entre molts altres (revisat a 113). En moltes línies de cèl·lules canceroses, incloses la mama (84), l'endometri (114), la tiroide (115) i l'ovari (116), G-1 promou la proliferació i les vies de senyalització associades (figura 4). Tanmateix, també s'ha informat d'inhibició de la proliferació a la mama (117), el melanoma (118), la pròstata (119, 120), el pàncrees (121) i altres línies cel·lulars de càncer. En un model de càncer de pròstata de xenoempelt murí que inclou tant càncer sensible als andrògens com resistent a la castració, G-1 va inhibir la progressió del càncer, però només en la malaltia resistent a la castració (119, 120). Les diferències en els mecanismes de proliferació cel·lular i les concentracions de G-1 utilitzades poden explicar aquestes diferències in vitro.

En humans, l'expressió de GPER es correlaciona amb resultats pobres en càncer de mama (122-124), endometrial (125) i ovari (126). L'expressió de GPER augmenta en les metàstasis del càncer de mama en comparació amb els tumors primaris coincidents (127, 128) però, curiosament, només en dones tractades amb tamoxifè (128). L'expressió GPER també es correlaciona amb la disminució de la inhibició del creixement del tumor en tumors primaris de mama ER-/GPER positius tractats amb tamoxifè en comparació amb la inhibició de l'aromatasa. Aquesta diferència està absent en els tumors primaris de mama ER-positius que no expressen GPER (123, 124). El paper de l'expressió global de GPER s'ha avaluat en el model murí MMTV-PyMT de tumorigènesi mamària espontània. En comparació amb els ratolins de tipus salvatge, els ratolins GPER KO van produir tumors més petits amb metàstasi reduïda, cosa que suggereix que, in vivo, GPER té una funció protumorigen (129). Encara es desconeix si aquesta troballa es deu a l'expressió a les cèl·lules tumorals o a les cèl·lules estromals (per exemple, cèl·lules immunitàries o fibroblasts).

Com a agonista del GPER, els efectes del (4-hidroxi)tamoxifè sobre el càncer de mama (cèl·lules) s'han examinat àmpliament i són complexos. Les cèl·lules MCF7 resistents al tamoxifè van proliferar en resposta al tamoxifè a través d'una via dependent de GPER (127, 130), que va ser bloquejada per la derrota de GPER o el tractament amb G15 (81, 127). El tamoxifè va provocar la translocació citoplasmàtica del factor de transcripció proapoptòtic Foxo3, que al seu torn pot contribuir als mecanismes de resistència (32, 90). El tamoxifè també va induir la migració de cèl·lules de càncer de mama (131) i va augmentar l'expressió de l'aromatasa en cèl·lules resistents al tamoxifè (132) mitjançant GPER. In vivo, els xenografts MCF7 resistents al tamoxifè van recuperar la sensibilitat al tamoxifè després del tractament amb G15 (127). G15 va sensibilitzar les cèl·lules del càncer de mama a la doxorubicina mitjançant la inhibició de la transició epitelial-mesenquimal (133). Finalment, G-1 (així com el tamoxifè i el fulvestrant) va augmentar la matança mediada per cèl·lules assassines naturals tant de cèl·lules de càncer de mama ER negatives com ER positives, cosa que suggereix un altre paper possible per a GPER en la regulació immune (134).

In vivo, els efectes dels agonistes i antagonistes de GPER es compliquen per l'expressió generalitzada de GPER més enllà de les cèl·lules tumorals, incloses les cèl·lules immunes i estromals associades al tumor (com ara fibroblasts, adipòcits i cèl·lules vasculars). Els efectes antiinflamatoris de GPER i G-1 probablement afecten l'inici del càncer i el progrés primerenc, com ho demostra la tumorigènesi hepàtica accelerada impulsada per la inflamació en ratolins amb deficiència de GPER (135). L'expressió de GPER en fibroblasts associats al càncer de mama també suggereix un paper en la progressió del càncer (136–138), on va promoure la migració i la invasió de cèl·lules canceroses (139–141). Els adipòcits en teixits rics en greixos com el pit i els obesos (142) també contribueixen a la carcinogènesi de múltiples càncers (143). Els adipòcits expressen aromatasa, produint un augment dels nivells locals d'estrògens, així com moltes adipocines i, en general, citocines i hormones proinflamatòries que poden promoure la tumorigènesi. Com que G-1 redueix l'obesitat i la disfunció metabòlica (144), la inflamació (113, 145) i la cardiotoxicitat induïda per la quimioteràpia (146), pot reduir la incidència o millorar els resultats dels càncers de mama i altres càncers mitjançant diversos mecanismes.

GPER també té un paper important en molts altres tipus de càncer. G-1 va reduir la tumorigènesi hepàtica, en part mitjançant la inhibició de la inflamació i la fibrosi (135). En canvi, en el càncer de pulmó no de cèl·lules petites, la càrrega tumoral va augmentar amb el tractament amb E2 o G-1 i va disminuir amb el tractament amb G15 (147, 148). A les cèl·lules del melanoma, el G-1 (així com el tamoxifè) va inhibir la proliferació in vitro (149) i quan es va combinar amb la teràpia d'anticossos anti-PD{-1, la preparació de G{-1 va provocar una reducció del tumor. creixement, millorant substancialment la supervivència dels ratolins portadors de melanoma (118). La combinació de G-1 amb la teràpia d'inhibició del punt de control immunitari també va mostrar eficàcia en models de càncer de pàncrees (121). Aquestes teràpies combinades van conduir a la memòria immune, protegint contra el repte del tumor, cosa que suggereix efectes amplis en el tumor i les cèl·lules immunitàries (118). Aquests estudis van conduir a l'aprovació de l'IND per a G-1 en càncer i a l'inici posterior del primer assaig clínic de fase I de G-1 el 2019 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516).

Sistema cardiovascular

Els estrògens tenen un paper important en la regulació de la funció cardiovascular i, per tant, els seus receptors representen objectius potencials per a intervencions terapèutiques en múltiples malalties cardiovasculars, com ara l'infart de miocardi (malaltia coronaria), l'aterosclerosi, la hipertensió arterial i pulmonar i la insuficiència cardíaca. El paper (s) dels estrògens s'exemplifica per la menor incidència d'hipertensió i malaltia de l'artèria coronària en dones premenopàusiques en comparació amb els homes de la mateixa edat i l'augment substancial d'ambdues malalties després de la menopausa (150, 151). Els papers del GPER en la regulació de la funció cardiovascular i la malaltia s'han demostrat àmpliament mitjançant G-1 i inclouen la regulació de la pressió arterial, l'angiogènesi, la funció del miocardi i la inflamació (152).

G-1, com l'E2, va induir la vasorelaxació en gran part a través de la producció d'òxid nítric dins de múltiples vasos (d'origen rosegador, porcí i humà) i va reduir de manera aguda la pressió arterial en ratolins, un efecte que estava absent en els ratolins GPER KO (31, 71, 153–155). En la hipertensió depenent de la sal amb disfunció diastòlica precoç (insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció conservada), emprant la rata mRen2.Lewis, el tractament crònic amb G-1 va millorar la relaxació miocàrdica en dones ovariectomitzades i intactes i va reduir la hipertròfia i la paret dels miòcits cardíacs. gruix, en absència de canvis evidents en la pressió arterial (156, 157). Es van produir efectes terapèutics similars de G-1 en rates envellides (158) i en rates hipertenses induïdes per AngII (159).

El tractament amb G-1 (durant 2 setmanes als 14 mesos d'edat) també va revertir la hipertensió en la descendència femenina de creixement intrauterí restringit (és a dir, baix pes al néixer) que es produeixen amb una edat avançada (160). A més dels efectes de l'agonisme GPER a través de G-1, G36 va prevenir la hipertensió induïda per AngII en ratolins mitjançant un mecanisme únic resultat de la regulació a la baixa de Nox1 amb la consegüent manca de producció d'espècies reactives d'oxigen implicada en la vasoconstricció induïda per AngII i per tant hipertensió (161). En un model de rata de miocardiopatia diabètica, la pressió arterial mitjana, el pes cardíac i els índexs de risc aterogènic i cardiovascular es van millorar amb el tractament amb E2 i G-1, amb els efectes saludables de l'E2 inhibits per G15 (162). A més de la hipertensió arterial, G-1 va ser eficaç per tractar la hipertensió arterial pulmonar, revertint les aberracions funcionals tant cardíaques com del múscul esquelètic en ratolins femelles (163) i mascles (164) ovariectomitzats.

L'aterosclerosi, que pot provocar una malaltia de l'artèria coronària, és el resultat dels nivells elevats de lípids a la sang i un estat inflamatori crònic. G-1 va protegir contra el desenvolupament de l'aterosclerosi mitjançant múltiples accions tant en models induïts per la dieta (165) com en models genètics (166). Primer, G-1 va reduir els nivells de colesterol plasmàtic (vegeu més avall) (144). En segon lloc, G-1 va induir la diferenciació i va inhibir la proliferació de cèl·lules del múscul llis coronari (167). En tercer lloc, G-1 va reduir la inflamació en un model d'aterosclerosi induït per la dieta en ratolins (165). D'acord amb un paper antiinflamatori per a GPER, els ratolins GPER KO van mostrar una acumulació més gran de cèl·lules inflamatòries així com aterosclerosi tant en ratolins intactes amb ovari com en ratolins ovariectomitzats (165). En quart lloc, G-1, així com E2, indueixen la producció d'òxid nítric a les cèl·lules endotelials humanes (ambdues inhibides per G36) (165) i una vasodilatació millorada (166). La disfunció endotelial i la reducció de la producció de NO són ​​signes distintius de l'aterosclerosi i la malaltia vascular (151, 168).

Endocrinologia i Metabolisme

L'homeòstasi metabòlica està regulada de manera diferent en homes i dones (169, 170), amb les dones premenopàusiques que presenten una menor incidència d'obesitat i diabetis en comparació amb els homes de la mateixa edat. Aquests efectes protectors, presumiblement com a resultat dels estrògens, es perden després de la menopausa (171, 172). Aquesta diferència de sexe, així com els efectes de la privació d'estrògens, també està present en els ratolins (173, 174). La teràpia de substitució d'estrògens en dones postmenopàusiques, així com en ratolins ovariectomitzats, pot alleujar l'augment de pes i els seus efectes metabòlics adversos associats (173-176).

L'expressió GPER s'associa amb el pes corporal, la despesa energètica i l'homeòstasi de la glucosa. Això s'evidencia pel fet que els ratolins GPER KO presentaven un augment del pes corporal i l'adipositat (tant als dipòsits viscerals com subcutani), dislipèmia i resistència a la insulina i intolerància a la glucosa (153, 177-180). Que GPER modula el metabolisme basal es va concloure del fet que no es van observar canvis en la ingesta diària d'aliments en estat estacionari ni en l'activitat locomotora, però la despesa energètica va disminuir en els ratolins GPER KO, d'acord amb l'observació de la disminució de l'expressió del teixit adipós marró dels gens termogènics. desacoblament de la proteïna 1 i del receptor 3-adrenèrgic (177, 179). Curiosament, encara que no hi va haver cap diferència general en la ingesta d'aliments, les femelles de ratolins GPER KO van mostrar una sensibilitat menor a la inhibició de l'alimentació a curt termini de la leptina i la colecistoquinina (179). D'acord amb aquest efecte, el tractament amb G-1 de rates ovariectomitzades va provocar una disminució transitòria aguda de la ingesta d'aliments (181).

L'ús de models d'obesitat mitjançant la privació d'estrògens (és a dir, ovariectomia) o una dieta rica en greixos (HFD), el tractament crònic de G-1 després de l'augment de pes va provocar la pèrdua de pes i de teixit adipós, millorar els nivells de lípids circulants i augmentar despesa energètica sense canvis en el consum d'aliments ni en la locomoció (144). De la mateixa manera, no es van observar canvis ni en la massa magra ni en la densitat òssia/contingut mineral. Tant al teixit adipós blanc com marró, així com al múscul esquelètic, el tractament amb G-1 va augmentar l'expressió dels gens implicats en la biogènesi mitocondrial i l'oxidació d'àcids grassos alhora que va reduir l'expressió de molts gens implicats en la inflamació, la hipòxia i l'angiogènesi ( 144). És important destacar que, com s'ha observat anteriorment (165), el tractament amb G-1 de ratolins ovariectomitzats no va provocar una imbibició uterina (144), com passa amb la suplementació d'estrògens (182).

Els ratolins GPER KO també van mostrar una glucosa plasmàtica més alta i una sensibilitat deteriorada a la insulina i tolerància a la glucosa, així com una secreció defectuosa d'insulina estimulada per glucosa i estrògens (177–179). En un model de diabetis tipus 1 induït per estreptozotocina, les femelles de ratolins GPER KO van mostrar una disminució del contingut d'insulina pancreàtica i de cèl·lules pancreàtiques, així com una glucosa en sang més alta (183). A més de promoure la supervivència dels illots (183), GPER va mediar la secreció d'insulina en illots aïllats en resposta a E2 i G-1, tots dos es van reduir per inhibició de GPER amb G15 o en illots de ratolins GPER KO (184). Finalment, els ratolins de tipus salvatge ovariectomitzats però no GPER KO van respondre al tractament amb estrògens aguts i crònics amb una homeòstasi de glucosa millorada, revelant encara més el paper del GPER en la funció dels estrògens in vivo (178, 179).

Els models descrits anteriorment també van provocar una disfunció metabòlica, inclosa la resistència a la insulina i la intolerància a la glucosa. El tractament amb G-1 també va provocar millores en l'homeòstasi de la glucosa, tal com van revelar les proves de tolerància a la glucosa i la insulina i la reducció de les concentracions de glucosa i insulina en dejú (144). Utilitzant ovariectomia, estreptozotocina i un HFD per crear un model de rata de diabetis tipus 2 postmenopàusica severa, un estudi va trobar que el tractament amb estrògens i G-1 millorava la glucosa en sang en dejú i HOMA-IR (avaluació del model homeostàtic per a la resistència a la insulina), amb els efectes saludables dels estrògens revertits per G15 (162). Que el GPER també funciona per millorar la secreció d'insulina en humans s'ha demostrat en illots pancreàtics aïllats de pacients diabètics tipus 2 on la secreció d'insulina estimulada per glucosa va augmentar, mentre que la secreció de glucagó i somatostatina va disminuir, després de l'estimulació de G-1 (185, 186) .

Accions dels lligands selectius GPER en altres sistemes

GPER s'expressa i té múltiples funcions a la pell. El paper de GPER en la melanogènesi induïda per estrògens suggereix que els moduladors de GPER podrien trobar aplicacions en el cloasma i altres trastorns de la pigmentació de la pell (187, 188). En la infecció de la pell i dels teixits tous com a resultat de Staphylococcus aureus, G-1 va disminuir la dermonecrosi, probablement a causa de la reducció de l'acumulació global de neutròfils i l'augment de l'eliminació bacteriana en absència d'efectes bactericides directes (189). La diferència de sexe observada i el paper dels estrògens en la cicatrització de ferides (190, 191), juntament amb la cicatrització reduïda en ratolins GPER KO (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, et al., resultats no publicats), suggereixen oportunitats addicionals per a la teràpia amb agonistes GPER en afeccions de la pell i cicatrització de ferides.

Pel que fa al sistema hepatobiliar, els estrògens tenen múltiples funcions tant al fetge com a la vesícula biliar, protegint la funció hepàtica i reduint l'esteatohepatitis, alhora que afavoreixen la formació de càlculs biliars. Els estrògens i la genisteïna, en part mitjançant GPER, van protegir els hepatòcits de la disfunció mitocondrial i l'acumulació de triglicèrids (192). La DHEA, mitjançant la conversió en estrògens, que després actua mitjançant GPER, va reduir l'esteatohepatitis no alcohòlica murina (47). La formació de càlculs biliars promoguda per estrògens implica tant GPER com ER, amb diferents vies de cristal·lització del colesterol per als dos receptors descrits (193). A més, en els ratolins GPER KO, la formació de càlculs biliars estava absent, mentre que es va augmentar amb el tractament de ratolins de tipus salvatge amb estrògens i G-1 (193, 194). Per contra, la formació de càlculs biliars es va reduir mitjançant antagonistes selectius de GPER com l'anàleg G36, CIMBA, cosa que suggereix que dirigir GPER amb antagonistes pot representar una oportunitat terapèutica per a aquesta condició (110).

Al tracte gastrointestinal, G-1 va reduir la funció motora (és a dir, la contractilitat muscular i, per tant, la motilitat), el dolor visceral (195, 196) i la lesió de reperfusió després d'una isquèmia/reperfusió intestinal mitjançant una disminució de la lesió de les cèl·lules de la cripta del còlon (197). G-1 també va reduir la mortalitat i el dany tissular en un model de malaltia de Crohn (198), i l'activació de GPER també va atenuar la inflamació intestinal en un model de colitis aguda, donant lloc a una millora de la funció de barrera de la mucosa intestinal (199, 200). L'expressió intestinal de GPER sembla augmentar en la malaltia de Crohn (198), la colitis ulcerosa (201) i la síndrome de l'intestí irritable (202).

El GPER regula múltiples aspectes de la funció renal, incloent el to vascular de l'artèria renal i l'artèria interlobular (203, 204). Els estrògens i G-1, mitjançant l'activació de GPER, van estimular l'activitat H plus - ATPasa a les cèl·lules intercalades tubulars renals (205) i van regular l'excreció de Na més in vivo (206). La icariïna, un agonista de GPER, va protegir els podòcits renals de l'apoptosi (207) i en la nefropatia hipertensiva, G-1 va reduir la proteinúria, sense canvis acompanyats de la pressió arterial (208, 209). G-1 també va reduir la lesió de les cèl·lules renals derivada del tractament amb metotrexat (210). Curiosament, els ratolins GPER KO van mostrar una fibrosi renal i una malaltia renal molt reduïdes associades a l'edat, probablement a través de la regulació de Nox1, tal com s'observa al cor i la vasculatura, cosa que suggereix un paper terapèutic per als antagonistes de GPER en la malaltia renal crònica (161, 211).

Molts efectes saludables dels estrògens en teixits i malalties no reproductives semblen implicar efectes antiinflamatoris que, almenys en part, estan mediats per GPER, que s'expressa àmpliament a les cèl·lules immunitàries (145). D'acord amb això, els ratolins GPER KO van mostrar una inflamació augmentada en molts models (135, 165, 177, 179, 212), mentre que l'administració de G-1 va reduir la inflamació en múltiples models murins, inclosa l'al·lèrgia pulmonar amb hiperreactivitat de les vies respiratòries (213), obesitat crònica i diabetis (144), malalties inflamatòries intestinals (198, 214) i malalties neurològiques cròniques (212, 215–218). Entre les seves accions, G-1 va promoure la producció de la citocina antiinflamatòria IL-10 a les cèl·lules Th17 (219, 220) i va reduir la producció de citocines induïdes per lipopolisacàrids als macròfags (217). L'activitat GPER també va ser suficient per protegir el desenvolupament fetal i la viabilitat neonatal en temps d'infecció materna i inflamació de la placenta, cosa que suggereix una via terapèutica a través de G-1 (221).

El GPER té un paper important en el sistema nerviós central i perifèric, com ho demostra la varietat d'accions protectores de G-1 en malalties neurològiques/neurodegeneratives agudes i cròniques (218). En un model d'esclerosi múltiple (encefalomielitis autoimmune experimental), G-1 va reduir la gravetat i va retardar l'aparició dels símptomes mitjançant reduccions de la reactivitat immune (212, 217). En models de malaltia d'Alzheimer i Parkinson i després d'una lesió cerebral traumàtica, G-1 va millorar múltiples mesures de les funcions neurològiques en part reduint la neuroinflamació (222–225). En els models de lesions traumàtiques del cervell i la medul·la espinal, G-1 va proporcionar protecció (223, 226, 227). En els models d'ictus, G-1 va reduir la mida de l'infart, la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica i la immunosupressió induïda per l'ictus (228-232) mitjançant la millora de la senyalització de supervivència neuronal (228, 233) i la millora de la funció microvascular cerebral (231), restaurant autofàgia en astròcits (234) o inhibició de la inflamació microglial mediada per TL4-(229). L'activació de GPER amb G-1 també va mostrar efectes antidepressius i ansiolítics (81, 235), recolzats per estudis en rates GPER KO (236). La cognició, l'aprenentatge, la memòria i altres efectes del comportament (per exemple, la lordosi) també s'associen amb GPER mitjançant les accions de G-1 (222, 224, 237–241).

CONCLUSIONS I ORIENTACIONS FUTURES
Des de la nostra darrera revisió de la farmacologia de GPER l'any 2015 (7), s'han fet avenços significatius en la comprensió de les funcions de GPER i les aplicacions potencials dels lligands dirigits a GPER (tant agonistes com antagonistes). S'han identificat nous compostos naturals i sintètics com a agonistes i antagonistes de GPER, cosa que suggereix el paper de GPER en els efectes beneficiosos dels fitoestrògens, així com els efectes nocius dels disruptors endocrins. La identificació contínua de noves accions i aplicacions GPER, demostrades amb freqüència mitjançant l'ús de lligands dirigits a GPER, en pràcticament tots els sistemes del cos, augura oportunitats per al desenvolupament terapèutic d'aquests lligands dirigits i la necessitat d'avaluar els efectes de GPER dels fàrmacs actuals i en desenvolupament. . Amb l'avenç de G-1 als assaigs clínics de fase I/II el 2020 per a càncers avançats (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) i oportunitats intrigants en trastorns metabòlics i cardiovasculars, renals i Les malalties hepatobiliars, per no parlar de les malalties immunes, neurològiques, gastrointestinals i infeccioses, els compostos dirigits a GPER poden trobar un ús ampli a la farmacopea.

DECLARACIÓ DE DIVULGACIÓ

Els autors són inventors de patents nord-americanes relacionades amb compostos selectius GPER (7.875.721 i 8.487.100) i les seves aplicacions (10.251.870; 10.471.047; 10.561.648; 10.682.341; GPER, 10.682.341; i G0PER, 10.251.870; 10.471.047); 22}} Desenvolupament Grup, i Linnaeus Therapeutics. Els autors tenen dret a les royalties gestionades per les polítiques de la universitat per als inventors, però no tenen participacions en cap empresa de llicències.

AGRAÏMENTS

Volem agrair a tots aquells que han aportat coneixements en aquest camp i disculpar-se amb aquells els treballs dels quals no s'ha pogut citar per limitacions de longitud. Els autors van comptar amb el suport de les subvencions R01 dels Instituts Nacionals de Salut CA127731, CA163890 i CA194496; Dialysis Clinic Inc.; el Centre d'Excel·lència en Recerca Biomèdica en Autofàgia, Inflamació i Metabolisme (P20 GM121176); i el Centre Integral de Càncer de la Universitat de Nou Mèxic (P30 CA118100).

LITERATURA CITADA

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015.Síntomes de la menopausa i el seu maneig.Endocrinol. Metab. Clin. Nord Am. 44:497–515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Riscos, beneficis i modalitats de tractament de la teràpia hormonal menopausa: conceptes actuals. Davant. Endocrinol. 12:564781

3. North Am. Menopausa Soc. Hormona Ther. Declaració de posició Advis. Panell. 2018. La declaració de posició de la teràpia hormonal de 2017 de The North American Menopause Society. Menopausa 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Teràpies endocrines de nova generació per al càncer de mama. J. Clin. Oncol. 39:1383–88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021. Teràpies actuals i emergents dirigides als receptors d'estrògens per al tractament del càncer de mama. Assajos Bioquímica. 65:985–1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, et al. 2006. Unió Internacional de Farmacologia. LXIV. Receptors d'estrògens. Pharmacol. Apocalipsi 58:773–81

7. Prossnitz ER, Arterburn JB. 2015. Unió Internacional de Farmacologia Bàsica i Clínica. XCVII. Receptor d'estrògens acoblat a proteïnes G i els seus moduladors farmacològics. Pharmacol. Apocalipsi 67:505–40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: una nova opció per a la contracepció. J. Clin. Med. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, et al. 2009. Substàncies químiques disruptores endocrines: una declaració científica de la Societat Endocrina. Endocr. Apocalipsi 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. Acció hormonal dels compostos estrogènics no esteroides d'origen vegetal i antropogènics: fitoestrògens i xenoestrògens. Curr. Med. Chem. 17:3542–74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F, et al. 2012. Pertorbadors endocrins: una revisió d'algunes fonts, efectes i mecanismes d'acció sobre el comportament i els sistemes neuroendocrins. J. Neuroendocrinol. 24:144–59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Avenços en patogènesi i estratègies terapèutiques per a l'osteoporosi. Pharmacol. Allà. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. El raloxifè té efectes favorables sobre el perfil lipídic en dones explicant el seu efecte beneficiós sobre el risc cardiovascular: una metaanàlisi d'assajos controlats aleatoris. Pharmacol. Res. 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021. Tractament endocrí per a pacients amb càncer de mama: història, nivell d'atenció i possibilitats de millora. Càncers 13:5643

15. Wehling M. 1994. Accions no genòmiques de les hormones esteroides. Tendències Endocrinol. Metab. 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com