Tractament que complica la glomerulonefritis associada a anticossos citoplasmàtics antineutròfils amb hidralazina

Per a més informació:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 i Glen S. Markowitz

1 Departament de Patologia, Centre Mèdic Irving de la Universitat de Columbia, Nova York, Nova York, EUA;

2a Divisió de Nefrologia, Departament de Medicina, Centre Mèdic Irving de la Universitat de Columbia, Nova York, Nova York, EUA

Resum

La hidralazina, una teràpia àmpliament utilitzada per a la hipertensió i la insuficiència cardíaca, pot provocar malalties autoimmunes, inclosa la glomerulonefritis associada a anticossos citoplasmàtics anti-neutròfils (ANCA-GN). Hem identificat 80 casos d'ANCA-GN que complicaven el tractament amb hidralazina, que representen el 4,3 per cent (80/1858 biòpsies) d'ANCA-GN diagnosticats entre el 2006 i el 2019. Més de tres quartes parts dels pacients van estar sota hidralazina almenys durant un any, amb una dosi mitjana diària d'aproximadament 250 mg/dia. Les proves d'ANCA van revelar la seropositivitat de p-ANCA/mieloperoxidasa-ANCA en un 98%, inclòs el 39% amb p-ANCA mieloperoxidasa-ANCA dual i cANCA/anti-proteinasa {{21 }}La positivitat de l'ANCA, sovint acompanyada d'anticossos antinuclears (89 per cent), anticòs anti-histona (98 per cent) i hipocomplementèmia (58 per cent). La biòpsia renal va revelar una glomerulonefritis necrotitzant i creixent, similar a l'ANCA-GN primària, però amb una freqüència significativament menys pauci-immune (77 vs.100%) i més comunament associada amb hipercel·lularitat mesangial (30 vs.5%), dipòsits densos d'electrons (62). vs.20 per cent), i inclusions tubuloreticulars endotelials (11 ys, 0 per cent); totes les diferències significatives. En el seguiment, 42 de 51 pacients van rebre inducció

immunosupressió: 19 va assolir els punts finals combinats deronyófracàso mort i 32 tenien una creatinina mitjana d'1,49 mg/dL en el darrer seguiment. Així, l'ANCA-GN associada a la hidralazina sovint presenta característiques clíniques i patològiques superposades de glomerulonefritis del complex immune lleu que s'assembla a la nefritis lúpica. Amb la suspensió de la hidralazina i la immunosupressió, els resultats són similars als ANCA-GN primari.

Cistanch pot millorar la funció renal

El tractament o l'exposició a determinats fàrmacs pot provocar la generació d'autoanticossos i malalties clíniques autoimmunes que afecten elronyons, inclosa la glomerulonefritis (GN) mediada per complexos immunològics o autoimmune i la glomerulopatia membranosa.1 La consciència clínica de la malaltia autoimmune induïda per fàrmacs és important donada la necessitat d'interrompre l'agent ofensor en el tractament d'aquestes condicions. Els fàrmacs associats a la vasculitis (AAV) associada a anticossos citoplasmàtics anti-neutròfils (ANCA) inclouen propiltiouracil, cocaïna adulterada amb levamisol, inhibidors del factor de necrosi tumoral-x i hidralazina.

La hidralazina, un vasodilatador arterial, s'utilitza àmpliament com a agent antihipertensiu i en el tractament de la insuficiència cardíaca. L'autoimmunitat induïda per fàrmacs, inclòs l'AAV induït per fàrmacs i el lupus induït per fàrmacs, és una complicació potencial reconeguda des de fa temps de l'ús de la hidralazina. El lupus induït per fàrmacs es produeix entre el 59 i el 10 per cent dels pacients que reben hidralazina i es caracteritza pel desenvolupament d'autoanticossos antinuclears (ANA) i anticossos antihistona i símptomes que inclouen miàlgies, febre i serositis. L'afectació renal és poc freqüent. AAV sembla ser una complicació rara, amb<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

El curs clínic de l'AAV associada a la hidralazina està dominat per la GN ràpidament progressiva. La malaltia extrarenal, inclosa la afectació pulmonar, és rara. A més del MPO-ANCA d'alt títol, l'avaluació serològica normalment revela autoanticossos ANA i anti-histona positius i hipocomplementèmia. "Les descripcions d'ANCA-GN associats a hidralazina provades per biòpsia es limiten en gran mesura a informes de casos i sèries de casos petites, la majoria de que revelen GN pauci-immune necrotitzant i creixent. No obstant això, falten descripcions sistemàtiques i detallades de les troballes histològiques, d'immunofluorescència (IF) i ultraestructurals, així com comparacions amb ANCA-GN primari i informes sobre el seguiment a llarg termini. A continuació, informem de 80 pacients diagnosticats amb ANCA-GN mentre prenien hidralazina, el més granronyósèrie de biòpsies fins ara, que ofereix descripcions detallades de les troballes clínico-patològiques i un seguiment a llarg termini. També comparem les característiques clíniques i patològiques clau amb un grup control d'ANCA-GN primari.

MÈTODES

Tots autòctonsronyóLes biòpsies amb un diagnòstic de GN associat a ANCA adscrits al Laboratori de Patologia Renal de la Universitat de Columbia entre 2006 i 2019 es van revisar per a un historial de tractament amb hidralazina abans de la biòpsia renal. Els criteris d'inclusió inclouen: (i) troballes microscòpiques de llum predominants de GN necrotitzant i creixent; (ii) seropositivitat ANCA; i (i) antecedents de tractament amb hidralazina. Els criteris d'exclusió inclouen antecedents coneguts d'AAV, lupus eritematós sistèmic o una altra malaltia autoimmune/del teixit connectiu abans del tractament amb hidralazina, l'inici del tractament amb hidralazina només en el moment de la presentació inicial ambronyólesió, i l'exposició coneguda a altres fàrmacs associats amb l'AAV (incloent-hi propiltiouracil, cocaïna o teràpia anti-necrosi tumoral-2). Setanta-cinc biòpsies consecutives del 2016 que mostren ANCA-GN primari, a falta d'un document documentat.

Cistanche pot tractarronyómalaltia

La història del tractament amb hidralazina es va utilitzar com a grup de comparació de característiques clíniques i demogràfiques inicials seleccionades, així com de troballes patològiques. Biòpsies de pacients amb exposició documentada a hidralazina, propiltiouracil, cocaïna o factor de necrosi antitumoral-2. la teràpia es va excloure del grup de comparació, com es van fer biòpsies amb evidències serològiques o IF superposades de nefritis de la membrana basal antiglomerular.

Totsronyóles biòpsies es van processar segons tècniques estàndard de microscòpia lleugera, IF i microscòpia electrònica i van ser interpretades per 1 dels 6 patòlegs renals. Per a IF, les seccions congelades de 3- μm es van tacar amb IgG, IgM, IgA, C3, Clq i K i 入 cadena lleugera (Dako) de conill conjugat amb isotiocianat de fluoresceïna.

Els nefròlegs que els van enviar van proporcionar la informació següent: dades demogràfiques del pacient, historial mèdic, troballes sistèmiques d'AAV extrarenal, durada de l'ús d'hidralazina, una dosi diària d'hidralazina en el moment deronyó biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 cèl·lules/camp d'alta potència), anticossos antinuclears, anticossos anti-histona, anticossos d'ADN de doble cadena, complements sèrics, anticossos citoplasmàtics anti-neutròfils, anticoagulant de lupus i anticossos anti-cardiolipina. A més, es va obtenir informació de seguiment sobre les proves serològiques repetides de creatinina sèrica i el tipus de tractament.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 per cent), 3); (vii) grau d'esclerosi vascular (escala, 0-3); (vi) presència de procés de malaltia coexistent; (ix) intensitat de la tinció de IF (escala, {{ 3}} més );(x)presència i localització de dipòsits densos en electrons; i (xi) presència o absència d'inclusions tubuloreticulars endotelials. Les classificacions histopatològiques es van assignar segons l'esquema descrit per Berden et al. Pauci-immune es va definir com una tinció d'una intensitat inferior o igual a 1 més per a tots els reactius immunes, en una escala d'intensitat graduada de 0 a 3 més.

Les característiques inicials dels pacients es van presentar de manera descriptiva, amb mitjana ± SD per a variables contínues i percentatge per a variables categòriques. Es van comparar els paràmetres clínics i de biòpsia inicials entre pacients amb GN ANCA associat a hidralazina i un grup de comparació amb GN primari associat a ANCA mitjançant una 2-prova de suma de rang de Wilcoxon (Mann-Whitney) per a variables contínues i l'exact de Fisher. prova de variables categòriques. Les anàlisis es van realitzar mitjançant STATA versió 12.1 (StataCorp).

Aquest estudi va ser aprovat per la Junta de Revisió Institucional del Centre Mèdic Irving de la Universitat de Columbia.

RESULTATS

Vam identificar 80 pacients que van desenvolupar ANCA-GN provat per biòpsia renal, tots els quals estaven prenent hidralazina abans de la presentació, que representen el 4,3 per cent (80/1858 biòpsies) de tots els ANCA-GN diagnosticats entre 2006 i 2019 a la nostra pràctica. Les dades clíniques en el moment de la biòpsia es proporcionen a la taula 1. L'edat mitjana era de 69 anys i el 61% dels pacients eren dones. La cohort es va identificar com un 69 per cent de blancs, un 16 per cent de negres i un 6 per cent de llatins. Durada de l'ús de la hidralazina abansronyóla biòpsia estava disponible per a 47 pacients (59 per cent) en els quals hi havia el període de temps<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 mesos en 7 (15 per cent). Dosis diàries d'hidralazina en el moment deronyóestaven disponibles biòpsies de 30 pacients, amb una mitjana de 254 ± 88 mg/d.

La creatinina sèrica mitjana en el moment de la biòpsia era de 4,3 mg/dl. Tretze pacients (16 per cent o) eren dependents de la diàlisi a la presentació. La proteïnúria mitjana era de 2,6 g/dia o g/g per 24-hora de recollida o la relació proteïna-creatinina d'orina puntual. Es van detectar anticossos ANA i DNA de doble cadena en el 89% (66 de 74) i el 45% (22 de 49) dels pacients provats, respectivament. Es va detectar anticossos anti-histona en gairebé tots els pacients provats (45 de 46 [98 per cent]). La hipocomplementèmia estava present en el 58 per cent (38 de 66) dels pacients, inclosos 28 amb C3 deprimit i C4, 8 només amb C3 deprimit i 2 només amb C4 deprimit. Es van detectar anticoagulants de lupus i anticossos anticardiolipina en 5 de 10 (50 per cent) i 1 l de 16 (69 per cent o) pacients, respectivament. Tots els pacients van ser ANCA positius. Concretament, 47 pacients (59 per cent) van ser positius només per a l'anticossos p-ANCA i/o MPO, 31 (39 per cent 6) van ser positius per a ANCA doble i 2 (2,5 per cent) van ser positius per a c-ANCA i/o proteïnasa 3 ( PR3) només anticossos. Tots els pacients van tenir proves negatives d'anticossos anti-membrana basal glomerular. En el moment de la biòpsia renal, 14 pacients (18 per cent) havien documentat evidències clíniques i/o radiològiques d'afectació pulmonar (incloent-hi 5 amb hemoptisi), 3 (3,8 per cent) tenien una erupció cutània purpúrica i 2 (2,5 per cent) tenien una malaltia clínica. evidència d'afectació de les vies respiratòries superiors per vasculitis.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 per cent) en 11 biòpsies (14 per cent). El grau mitjà global de fibrosi intersticial i atròfia tubular va ser del 32%, la inflamació intersticial mitjana va ser d'1,6 (graduada 0-3) i l'arteriosclerosi mitjana va ser d'1,9 (graduada 0-3). L'arteritis necrotitzant només es va observar en 3 biòpsies (3,8 per cent). Les troballes de GN necrotitzant i creixent es van sobreposar als canvis de fons de la glomeruloesclerosi diabètica en 15 biòpsies (19 per cent).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >Tinció d'intensitat 1+ (escala, 0-3þ) per a almenys un reactiu immune, inclosa IgG (16 de 18 [89 per cent]; intensitat mitjana, 1,9 0},9), IgM (16 de 18). [89 per cent]; intensitat mitjana, 1,6 ± 0,7), IgA (4 de 18 [22 per cent]; intensitat mitjana, 1,8 ± 1,1), C3 (18 de 18 [1{{3{{38] }}}}0 per cent ]; intensitat mitjana, 1,7 0,7) o C1 (5 de 18 [28 per cent]; intensitat mitjana, 1,4 ± 0,6) (figura 1c). La majoria eren IgG dominants o codominants. Cap de les 80 biòpsies va mostrar tinció completa o tinció lineal de membrana basal glomerular per IgG típica de la nefritis de membrana basal antiglomèruls. Cinc biòpsies (6,3 per cent) van mostrar una tinció de tipus immune granular per a IgG i complement que implicava els compartiments tubulointersticials i/o vasculars, cap dels quals es va classificar com a pauci-immune.

La microscòpia electrònica es va realitzar en 74 biòpsies, de les quals 46 (62 per cent) tenien dipòsits densos en electrons detectables. Els dipòsits mesangials van ser els més freqüents (61 per cent [45 de 74]) i van anar de segmentaris a globals (figura 1d). Els dipòsits subendotelials (28 per cent [21 de 74]) i subepitelials (18 per cent [13 de 74]) eren menys freqüents i sempre eren segmentaris. Entre les 62 biòpsies pauci-immunes, es va realitzar microscòpia electrònica en 55 i va mostrar dipòsits immunes detectables en 23 (42 per cent). Inclusions tubuloreticulars endotelials.

Es van comparar les característiques clíniques i patològiques de l'ANCA-GN associada a la hidralazina amb 75 biòpsies consecutives d'un sol any diagnosticades com a ANCA-GN primari. No hi va haver diferències significatives en la distribució per edat i sexe (taula 3). En comparació amb ANCA-GN primari, els pacients amb ANCA-GN associat a hidralazina tenien una taxa significativament més alta de positivitat d'ANA (89 per cent enfront del 19 per cent; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" i="" la="" hipocomplementèmia="" (58="" per="" cent="" enfront="" del="" 9,3="" per="" cent;="" p="">< 0.001),="" tenien="" més="" probabilitats="" de="" ser="" doble="" anca="" positiu="" (39="" per="" cent="" enfront="" del="" 3="" per="" cent;="" p="">< 0,001),="" i="" eren="" menys="" propensos="" a="" ser="" positius="" només="" per="" a="" l'anticossos="" c-anca/pr3="" (2,5="" per="" cent="" enfront="" del="" 29="" per="" cent;="" p=""><0,001). en="" comparació="" amb="" l'anca-gn="" primari,="" l'anca-gn="" associat="" a="" la="" hidralazina="" era="" més="" sovint="" una="" classe="" focal="" i="" menys="" sovint="" una="" classe="" escleròtica,="" segons="" berden="" et="" al.="" sistema="" de="" classificació.8="" la="" hipercel·lularitat="" mesangial="" va="" ser="" més="" freqüent="" en="" pacients="" amb="" hidralazina="" (30="" per="" cent="" enfront="" del="" 5,3="" per="" cent;="" p="">< 0,001).="" la="" proliferació="" endocapilar="" i="" les="" característiques="" membranoses="" eren="" poc="" freqüents="" però="" també="" més="" freqüents;="" tanmateix,="" això="" no="" va="" assolir="" significació="" estadística="" (7,5="" per="" cent="" enfront="" de="" l'1,3="" per="" cent="" [p="0,06]" i="" 2,5="" per="" cent="" enfront="" del="" 0="" per="" cent="" [p="0},2]," respectivament).="" les="" biòpsies="" de="" pacients="" amb="" hidralazina="" eren="" menys="" freqüentment="" pauci-immunes="" per="" if="" (78="" per="" cent="" vs.="" 100="" per="" cent;=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Les dades de seguiment (taula 4) estaven disponibles de 51 pacients (64 per cent), amb una durada mitjana de 15,2 mesos. La hidralazina es va suspendre en tots els pacients. Quaranta-dos van rebre teràpia immunosupressora d'inducció, incloent corticoides en 41 (80%), ciclofosfamida en 13 (26%), rituximab en 29 (57%), plasmafèresi en 9 (18%) i micofenolat mofetil en 2 (3,9%). .Concretament, entre els 42 pacients que van rebre immunosupressió, 27 van rebre rituximab, 11 van rebre ciclofosfamida, 2 van rebre els dos agents i 2 no van rebre cap dels 2 agents. Vuit pacients (16 per cent) van rebre teràpia de manteniment, inclosa azatioprina en 6 (12 per cent) i micofenolat de mofetil en 2 (3,9 per cent). Durant el període de seguiment. 14 pacients (27 per cent) van progressar fins a la fase finalronyómalaltia(ESKD) i 11 (21 per cent) van caducar, inclosos 6 que van arribar a ESKD abans de la mort. Així, 19 de 51 pacients (37 per cent) van arribar al punt final combinat de mort o ESKD. Entre els 32 pacients restants, la creatinina sèrica mitjana al final del seguiment va ser d'1,49 (rang, 1,18-1,97)mg/dl. En proves repetides, després de la interrupció del tractament amb hidralazina, 11 de 16 pacients (69 per cent) amb dades disponibles tenien ANA positiu i 2 de 9 pacients (22 per cent) tenien hipocomplementèmia. Setze de 30 pacients (53 per cent) es van mantenir ANCA positius en el moment de l'últim seguiment, amb una mitjana (rang) de seguiment de 237 (25-1144) dies, inclosos 14 amb positivitat d'anticossos p-ANCA i/o MPO i 2 amb positivitat ANCA dual. Entre els 9 pacients que no van rebre immunosupressió per inducció, 3 (33 per cent) van assolir el punt final combinat de mort o ESKD. La resta de pacients tenien una creatinina mitjana d'1,5 mg/dl (rang, 1,3-5,0 mg/d), tots els quals tenien biòpsies classificades com a classe Berden 2 (és a dir, malaltia focal).

DISCUSSIÓ

Informem de la sèrie més gran de GN ANCA associada a hidralazina, inclosa la presentació clínica, els resultats de la biòpsia renal i el seguiment clínic. Aquests casos van representar el 4,3 per cent de tots els ANCA-GN que es van diagnosticar a la nostra pràctica durant el període d'estudi. Els pacients amb ANCA-GN associat a la hidralazina tenien una edat mitjana de 69 anys, un lleuger predomini femení (61 per cent), sovint eren blancs (68 per cent) i presentaven una GN ràpidament progressiva. La afectació extrarenal va ser excepcional, amb evidència d'afectació pulmonar en el 18% dels pacients. A diferència de la forma habitual d'ANCA-GN, els pacients amb ANCA-GN associats a hidralazina eren freqüentment ANA positius i hipocomplementèmia. Les proves d'ANCA van revelar la seropositivitat de p-ANCA/MPO-ANCA en el 98%, inclòs el 39% amb positivitat dual p-ANCA/MPO-ANCA i c-ANCA/PR3-ANCA; c-ANCA/PR aïllat3-la positivitat ANCA era rara (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

La detecció gairebé universal d'anticossos anti-histona en ANCA-GN associat a hidralazina suggereix una superposició amb el lupus induït per la hidralazina. En tots els casos, les troballes microscòpiques de llum dominants van ser GN necrotitzant i creixent. En comparació amb la forma habitual d'ANCA-GN, però, aquestes biòpsies eren menys freqüentment pauci-immunes (78 per cent enfront de l'100 per cent; P <0.{{2{{{2}). {21}}}}01),="" i="" tenia="" una="" hipercel·lularitat="" mesangial="" més="" freqüent="" (30="" per="" cent="" enfront="" del="" 5="" per="" cent;="" p="">< 0,001),="" dipòsits="" densos="" electrònics="" detectables="" (62="" per="" cent="" enfront="" del="" 20="" per="" cent;="" p="">< 0,001)="" i="" inclusions="" tubuloreticulars="" endotelials="" (11="" per="" cent="" enfront="" del="" 0="" per="" cent;="" p="0,005)." en="" el="" context="" de="" les="" altres="" serologies="" autoimmunes="" positives,="" aquestes="" troballes="" suggereixen="" anca-gn="" amb="" característiques="" concurrents="" de="" la="" nefritis="" lúpica="" de="" classe="" i/ii="" de="" la="" societat="" internacional="" de="" nefrologia/renal="" pathology="" society.="" els="" casos="" excepcionals="" també="" van="" mostrar="" característiques="" endocapilars="" segmentàries="" lleus="" proliferatives="" (7="" per="" cent,="" semblant="" a="" la="" nefritis="" lúpica="" de="" classe="" iii)="" o="" membranoses="" (3="" per="" cent,="" semblants="" a="" la="" nefritis="" lúpica="" de="" classe="" v).="" en="" tots="" els="" casos,="" però,="" el="" grau="" de="" necrosi="" i="" formació="" de="" mitja="" lluna="" va="" ser="" desproporcionat="" amb="" (i)="" el="" grau="" de="" proliferació="" endocapilar="" i="" (ii)="" la="" càrrega="" dels="" dipòsits="" immunitaris="" subendotelials,="" argumentant="" a="" favor="" d'un="" paper="" patogènic="" per="" a="" anca="" en="" tots="" els="" casos.="" anteriorment="" hem="" observat="" troballes="" similars="" en="" pacients="" rars="" que="" no="" reben="" hidralazina,="" però="" amb="" nefritis="" lúpica="" i="" troballes="" de="" biòpsia="" de="" necrosi="" prominent="" i="" formació="" de="" mitja="">

A més de suspendre la hidralazina, 42 de 51 pacients (82%) van rebre immunosupressió per inducció, inclosos corticoides (80%), ciclofosfamida (26%), rituximab (57%), plasmafèresi (18%) i micofenolat de mofetil (3,9%). . Els resultats van ser similars als de l'ANCA-GN primari, amb un 37 per cent dels pacients que van assolir el punt final combinat d'ESKD o mort. Per exemple, a l'estudi PEXIVAS acabat recentment, la mort per qualsevol causa o ESKD es va produir en aproximadament el 30 per cent dels subjectes,10, i en l'estudi RITUXIVAS, que va incloure pacients ANCA-GN amb presentacions igualment greus com els casos de la nostra cohort, mortalitat. a 1 any es va acostar al 20 per cent.11 En el 63 per cent restant (32 de 51) dels pacients, els resultats van ser favorables, amb una creatinina sèrica mitjana al final del seguiment d'1,49 mg/dl. El resultat favorable en la majoria dels pacients es pot explicar parcialment pel predomini de biòpsies classificades com a "focals" per la classificació de Berden8. Desenvolupaments similars s'han informat prèviament en sèries més petites de GN induïdes per hidralazina6,12. Aquests resultats favorables, juntament amb els una taxa relativament alta (53 per cent [16/30]) de positivitat ANCA persistent malgrat la suspensió de la hidralazina a la nostra sèrie, il·lustra la importància de la immunosupressió en la gestió de l'ANCA-GN associada a la hidralazina.

Cistancheés bo perronyófunció

Més de tres quartes parts dels pacients de la nostra sèrie van estar sota hidralazina durant almenys 1 any, amb una dosi diària mitjana d'aproximadament 250 mg / dia en el moment de la biòpsia. Una revisió de la literatura de 2009 va identificar 68 informes d'AAV d'hidralazina, amb dosis d'hidralazina que oscil·laven entre 50 i 200 mg/dia i una durada del tractament que oscil·lava entre 1 i 14 anys.13 En una altra sèrie de 12 pacients, el tractament va oscil·lar entre 12 i 48 mesos, amb acumulació dosis de 36 a 324 g en el moment del diagnòstic.

Hi ha múltiples hipòtesis sobre el mecanisme de l'autoimmunitat induïda per la hidralazina. L'expressió dels antígens MPO i PR3 pot augmentar com a conseqüència de la reversió del silenciament epigenètic induïda per hidralazina. En pacients amb vasculitis ANCA, els gens MPO i PRTN3 (que codifiquen MPO i PR3, respectivament) estan sobreexpressats com a resultat de la desregulació epigenètica dels neutròfils perifèrics en comparació amb pacients en remissió i controls sans.14 La histona H3K27me3 s'esgota als loci genètics que codifiquen PR3. i MPO en neutròfils de pacients amb vasculitis ANCA a causa de l'augment dels nivells de desmetilasa JMJD3 i el fracàs de RUNX3 per reclutar EZH2, que és responsable de la metilació de H3K27me3.15 La hidralazina posseeix un segon mecanisme d'acció com a inhibidor sintètic de la metilació de l'ADN no nucleòsid que suprimeix l'ADN. metiltransferasa.16 Aquesta propietat podria promoure l'AAV invertint el silenciament epigenètic de PR3 i MPO. Les taxes variables de metabolisme dels fàrmacs també podrien promoure la susceptibilitat a les malalties entre els acetiladors lents de la hidralazina.3 La hidralazina és metabolitzada per l'enzim N-acetiltransferasa 2, que és altament polimòrfic, amb aproximadament el 50 per cent de la població general sent acetiladors lents. L'estat de l'acetilador lent de la N-acetil transferasa 2 prediu un augment dels nivells d'hidralazina, la qual cosa pot comportar una major eficàcia i, potencialment, efectes adversos, com ara l'AAV.17 Tot i que el nostre treball no aborda el mecanisme subjacent de la malaltia, cal destacar que la seropositivitat ANCA va persistir. després de la retirada del fàrmac en un percentatge significatiu dels nostres pacients, i que, de manera similar a l'ANCA-GN primari, els pacients amb ANCA-GN associats a hidralazina semblen beneficiar-se de la teràpia immunosupressora. Es necessiten més investigacions per determinar els factors de risc de l'ANCA-GN associat a la hidralazina.

Aquest estudi té diverses limitacions. Les dades sobre l'exposició a la hidralazina només estaven disponibles a partir d'un subconjunt de pacients i es basaven en el record del pacient de la revisió de l'historial mèdic, però no en els registres de la farmàcia. A causa de la no uniformitat dels informes, no vam poder informar ni avaluar uniformement els títols d'anticossos MPO i PR3. Tampoc podem estar segurs que els casos addicionals d'ANCA-GN als nostres fitxers no estiguessin associats amb l'exposició a la hidralazina, però que aquesta informació no ens va ser retransmesa. A causa de la naturalesa retrospectiva del disseny de l'estudi, no es va poder avaluar l'eficàcia relativa de diferents tractaments immunosupressors. Finalment, com que només 8 de 51 subjectes van rebre teràpia de manteniment, no es va poder avaluar el paper de la teràpia de manteniment. L'ús poc freqüent de la teràpia de manteniment i els resultats generals d'aquesta cohort suggereixen que la retirada de la hidralazina i un curs limitat d'inducció d'immunosupressió poden ser suficients en alguns pacients.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/d.

REFERÈNCIES

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Malaltia glomerular induïda per fàrmacs: lesió mediada per la immunitat. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Desenvolupament de glomerulonefritis durant la teràpia anti-TNF-alfa per a l'artritis reumatoide. Trasplantament de Nephrol Dial. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Cavalls de Troia: culpables de fàrmacs associats amb vasculitis d'autoanticossos citoplasmàtics antineutròfils (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Lupus relacionat amb drogues. N Engl J Med. 1988;318:1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Malaltia autoimmune induïda per hidralazina: comparació amb el lupus idiopàtic i la vasculitis ANCA positiva. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et al. Vasculitis associada a hidralazina: característiques superposades de lupus i vasculitis induïts per fàrmacs. Semin Artritis Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Vasculitis positiva amb anticossos citoplasmàtics antineutròfils associada a fàrmacs: prevalença entre pacients amb títols elevats d'anticossos anti mieloperoxidasa. Artritis Rheum. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Classificació histopatològica de la glomerulonefritis associada a ANCA. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628–1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et al. Nefritis lúpica necrotitzant i creixent amb seropositivitat d'anticossos citoplasmàtics antineutròfils. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Intercanvi de plasma i glucocorticoides en vasculitis severa associada a ANCA. N Engl J Med. 2020;382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Grup Europeu d'Estudi de Vasculitis. Rituximab versus ciclofosfamida en la vasculitis renal associada a ANCA. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. Vasculitis associada a ANCA induïda per hidralazina (AAV) que presenta síndrome pulmonar-renal (PRS): un informe de cas amb revisió de la literatura. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazine-induced ANCA-positive pauci immune glomerulonefritis: a case report and literature review. Ren Fail. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. Glomerulonefritis i vasculitis ANCA. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et al. Base epigenètica per a la regulació aberrant dels gens autoantigens en humans amb vasculitis ANCA. J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. Inhibidors de l'ADN metiltransferasa-1 com a teràpia epigenètica per al càncer. Objectius de fàrmacs contra el càncer Curr. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Teràpia amb hidralazina guiada pel genotip. Sóc J Nephrol. 2020;51:764–776.