Resum: El tumor s'ha convertit en una de les principals malalties que amenacen la salut humana en l'actualitat. Les teràpies convencionals per al tumor tenen efectes secundaris greus i són propenses a la resistència als medicaments, mentre que les noves teràpies són cares i imposen una càrrega pesada als pacients.Herbes xineseseficaç en el tractament del tumor contenen una varietat d'ingredients actius naturals, i molts fàrmacs antitumorals utilitzats en la pràctica clínica es deriven d'herbes xineses.Polisacàrids, omnipresents a les herbes xineses, són fàcils d'extreure i tenen activitats antitumorals, antivirals i antioxidants. Els estudis han demostrat que elpolisacàridsde les herbes xineses tenen un significatiuefecte antitumorali es caracteritzen per un funcionament multi-objectiu i multi-mecanisme, que pot evitar el desenvolupament de la resistència als fàrmacs, mostrant un gran valor de recerca i el potencial de desenvolupar-se en nous fàrmacs antitumorals. Els seus mecanismes antitumorals inclouen principalment la inhibició de la proliferació tumoral, promoció de l'apoptosi, inducció de l'autofàgia, influència en el cicle cel·lular, inhibició de l'angiogènesi tumoral, modulació de la transició epitelial-mesenquimal (EMT) i immunitat, promoció de l'estrès oxidatiu del tumor i regulació de la fosfatidilinositol 3-cinasa/proteïna quinasa B (PI3K/Akt), receptor similar a Toll 4 (TLR4), proteïna quinasa activada per mitogens/factor nuclear-kappa B (MAPK/NF-κB), adenosina 5' -monofosfat (AMP) - proteïna quinasa activada/objectiu mecanicista de rapamicina (AMPK/mTOR), receptor del factor de creixement epidèrmic/cinasa regulada per senyal extracel·lular (EGFR/ERK), p53 i vies de senyalització Wnt/-catenina.

Paraules clau: herbes xineses;polisacàrids;efecte antitumoral;mecanismes;vies de senyalització

El tumor és la principal malaltia que causa la mort humana. Es preveu que el 2030, el nombre de pacients amb càncer al món augmentarà fins als 24,6 milions i el nombre de morts per càncer augmentarà fins als 13 milions [1]. En els últims anys, la incidència i la mortalitat dels tumors al meu país han anat augmentant any rere any. Sovint, els pacients no presenten símptomes evidents en l'etapa inicial, per tant, perden la millor oportunitat de tractament, i el cost del tractament avançat és elevat, causant una gran càrrega econòmica per als pacients i la societat. Actualment, els tractaments convencionals són principalment radioteràpia, quimioteràpia i cirurgia, però són propensos a la resistència als medicaments ia reaccions adverses greus. Els estudis han demostrat que els tumors són resistents a diversos fàrmacs quimioterapèutics i fàrmacs dirigits en diferents graus, i la resistència als medicaments ha afectat seriosament la qualitat de vida dels pacients amb tumors i s'ha convertit en un dels principals reptes en el tractament del tumor [2].

Pel que fa al tractament del tumor, la medicina tradicional xinesa posa l'accent en la combinació d'enfortir la rectitud i eliminar els factors patògens, i presta atenció al tractament integral i multi-angle de les malalties. Pot estabilitzar les lesions tumorals, millorar els símptomes dels pacients i millorar la qualitat de vida. Té avantatges únics. Els estudis farmacològics moderns han trobat que els ingredients actius de la medicina tradicional xinesa no només poden inhibir eficaçment el creixement dels tumors, sinó que també tenen l'avantatge significatiu d'efectes secundaris i menys tòxics. La majoria dels fàrmacs antitumorals que s'utilitzen actualment en la pràctica clínica, com ara camptotecines, polisacàrids, harringtonines, paclitaxel i vinblastina, es deriven de les herbes medicinals xineses. El polisacàrid de la medicina tradicional xinesa és una macromolècula natural, que existeix àmpliament en una varietat de materials medicinals xinesos i no té efectes adversos sobre el cos [3-4]. Diversos estudis han demostrat que els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa tenen diverses activitats biològiques com ara antitumoral [5], antivirus [6], antioxidació [7] i regulació immune [8], entre les quals l'anti- L'efecte del tumor és especialment destacat, amb múltiples perspectives i múltiples mecanismes. La característica sinèrgica pot evitar el desenvolupament de la resistència als medicaments, inhibint així eficaçment la proliferació, diferenciació i metàstasi del tumor, que s'ha convertit en el focus de la investigació actual.

1 Inhibició de la proliferació de cèl·lules tumorals

En circumstàncies normals, les cèl·lules humanes solen experimentar una proliferació ordenada, diferenciació, senescència i apoptosi. A causa de la mutació gènica o la mutació cromosòmica, les cèl·lules es tornen canceroses i les seves activitats de proliferació i diferenciació es tornen anormalment actives. Els estudis han demostrat que els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa poden inhibir eficaçment la proliferació i diferenciació de cèl·lules tumorals.Polisacàrid de Cistancheinhibeix la cèl·lula de càncer de pròstata PC-3 [9], el polisacàrid de psyllium inhibeix la cèl·lula de càncer de mama DAMB-231 [10] i el polisacàrid de Cordyceps sinensis inhibeix la cèl·lula de càncer de còlon HCT116 [11]. Dependència, positivament correlacionada amb la durada de l'acció.

2 Promoure l'apoptosi de les cèl·lules tumorals

2.1 Via mitocondrial

L'apoptosi és una via important per netejar cèl·lules danyades o infectades per preservar la integritat dels teixits i l'homeòstasi cel·lular, i es caracteritza per la condensació de la cromatina cel·lular, l'activació de la caspasa, la fragmentació de l'ADN i els canvis de la membrana mitocondrial. Les vies de l'apoptosi de cèl·lules tumorals induïdes per polisacàrids de TCM es divideixen principalment en via mitocondrial (via endògena) i via del receptor de mort (via exògena). A la via endògena, els polisacàrids sovint provoquen canvis en el potencial de la membrana mitocondrial i l'activació de la caspasa-9 a les cèl·lules tumorals, provocant múltiples vies dependents de la caspasa, inclosa l'activació de la caspasa-3 i, finalment, l'alliberament del citocrom C a indueix l'apoptosi. LIU et al[12] van trobar que el polisacàrid d'Angèlica actua directament sobre Gal-3, activa la caspasa-9 i la caspasa{-3 i condueix a l'apoptosi de les cèl·lules de leucèmia.

El polisacàrid d'atractylodes redueix el potencial de la membrana mitocondrial, donant lloc a l'apoptosi de les cèl·lules Eca-109 depenent de la dosi [13].

2.2 Via del receptor de la mort

A la via exògena, els polisacàrids de TCM indueixen principalment la unió dels receptors de la mort i els seus lligands, activen la caspasa-8 i condueixen a l'apoptosi. YU et al. [14] va utilitzar citometria de flux per detectar l'apoptosi i Western blot per detectar el factor de mort (Fas), el receptor del factor de mort (Fas-L), la caspasa-3 i la caspasa-8, cosa que indica que Polisacàrids Polisacàrids Per induint l'expressió de Fas i Fas-L, la PTP regula a l'alça la caspasa-8, activant així la caspasa-3, donant lloc a l'apoptosi de les cèl·lules SPC-A-1. En conclusió, els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa poden promoure l'apoptosi de les cèl·lules tumorals des de vies endògenes o exògenes mitjançant l'activació dels receptors de la caspasa i la mort.

3 Regula l'autofàgia a les cèl·lules tumorals

L'autofàgia és un procés en el qual les cèl·lules formen vesícules autofàgiques de doble membrana i degraden proteïnes i orgànuls de les vesícules a través dels lisosomes. ]. Els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa regulen l'autofàgia del tumor actuant sobre les molècules d'autofàgia Beclin-1 i LC3. [16] van tractar cèl·lules HeLa amb polisacàrids d'Astragalus i van detectar els nivells d'expressió de proteïnes relacionades amb l'autofàgia mitjançant la reacció en cadena de la polimerasa (PCR) i Western blot, i van trobar que els polisacàrids d'Astragalus regulaven Beclin-1, van promoure la transformació de LC3, i proteïnes relacionades amb l'autofàgia regulades a la baixa. L'expressió de la proteïna marcadora de fagocitosi p62 promou l'autofàgia a les cèl·lules HeLa.

Els estudis han demostrat que després del tractament de cèl·lules BxPC-3 amb Polisacàrid Polisacàrid RP-02-1, les proteïnes relacionades amb l'autofàgia LC3B i Beclin-1 es van reduir significativament, cosa que indica l'efecte inhibidor de RP{{5} }} sobre l'autofàgia en cèl·lules canceroses de pàncrees. Per contra, afavoreix l'apoptosi de les cèl·lules tumorals, i amb l'augment de la concentració de polisacàrids.

i va augmentar gradualment [17].

4 aturar el cicle cel·lular

El cicle cel·lular és una sèrie d'esdeveniments biològics estretament regulats que estan estretament relacionats amb la proliferació i diferenciació del tumor. Els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa tenen un efecte bloqueig en el cicle de les cèl·lules tumorals. El polisacàrid d'astragalus indueix proteïnes relacionades amb l'autofàgia com LC3B, Beclin-1 i p62 a les cèl·lules de carcinoma hepatocel·lular SMMC-7721.

L'expressió del blanc està bloquejada en la fase inicial de la síntesi d'ADN (fase G{{0}}/G1) [18]. El polisacàrid de Lycium barbarum LBGP-I-3 atura el cicle cel·lular MCF-7 en la fase G0/G1 en reconèixer i unir-se al receptor 4 del receptor Toll-like (TLR4) a les cèl·lules MCF-7 [19]. Això significa que els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa inhibeixen la mitosi de les cèl·lules tumorals, inhibint així la proliferació del tumor.

5 Inhibeix l'angiogènesi tumoral

La formació de nous vasos sanguinis no només pot proporcionar abundants nutrients per al creixement del tumor, sinó que també pot proporcionar una nova forma de metàstasi del tumor. La inhibició de l'angiogènesi és un requisit previ per a l'activitat antitumoral i inhibir la metàstasi tumoral. REN

et al [20] van demostrar que el polisacàrid de dent de lleó pot inhibir l'expressió del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i HIF-1a a través de Transwell, experiment de formació de tubs, experiment d'embrions de pollastre i immunohistoquímica, inhibint així significativament l'angiogènesi del càncer de fetge. . El PTP inhibeix el creixement i l'angiogènesi del càncer d'ovari regulant a la baixa els nivells d'expressió de CD34, receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) i VEGF [21]. Els estudis anteriors han demostrat que els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa poden reduir eficaçment l'expressió de VEGF i tenir un efecte inhibidor sobre l'angiogènesi del tumor.

6 Inhibeix la invasió tumoral i la metàstasi

La metàstasi tumoral fa referència al procés en què les cèl·lules tumorals s'adhereixen a la matriu extracel·lular, envaeixen els teixits adjacents i fan metàstasi. La capacitat de metàstasi i invasió és la principal manifestació del grau maligne del tumor. Els estudis han demostrat que el polisacàrid d'Achyranthes (ABP) pot inhibir la metàstasi del càncer de pulmó mitjançant la inhibició de l'expressió de la metaloproteinasa de la matriu de molècules relacionades amb la invasió (MMP)-2 i MMP-9, interferint amb la reacció en cascada invasiva. 22]

. ZHONG et al. [23] va examinar els efectes de diferents concentracions de polisacàrid d'Atractylodes macrocephala (ALP) sobre la migració i la invasió de les cèl·lules d'osteosarcoma humanes U-2 OS, cosa que indica que l'ALP inhibeix la unió de l'E-selectina a sLex en unir-se competitivament a E. -selectina, inhibint així eficaçment la unió de la E-selectina a sLex. Inhibeix l'adhesió, la migració i la invasió dels HUVEC per part d'U-2 OS. Per tant, els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa poden reduir la metàstasi i la capacitat d'invasió de les cèl·lules tumorals mitjançant la inhibició de les MMP o la unió competitiva a E-selectina.

7 Regula la transició epitelial-mesenquimal (EMT)

L'EMT està estretament relacionada amb la capacitat de metàstasi i replicació del tumor, que inclou principalment MMP, fibronectina (FN), vimentina, E-cadherina i altres molècules relacionades. La inhibició de l'EMT és un dels mecanismes importants per inhibir la metàstasi tumoral. ZHONG et al [22] van tractar A549 i A549 amb polisacàrid d'Achyranthes.

Cèl·lules PC-9 i marcadors epitelials E-cadherina, -catenina, marcadors mesenquimals N-cadherina i vimentina, factors de transcripció relacionats amb EMT Caragol, EGFR i L'expressió de les seves vies de senyalització aigües avall indica que Achyranthes té més

El sucre pot interferir amb l'EMT competint amb l'EGF per unir-se a l'EGFR, inhibint així l'expressió de marcadors mesenquimàtics. SUN et al[24] van provar l'efecte del polisacàrid d'Acanthopanax senticosus sobre la capacitat d'invasió i migració de la línia cel·lular de càncer de pulmó de cèl·lules no petites NCL-H520 per Transwell i experiments de rascada, i van detectar els canvis d'expressió de proteïnes relacionades. -9, MMP-2, vimentina i FN1, regulen l'expressió d'E-cadherina i, finalment, inhibeixen la transició epitelial-mesenquimal de les cèl·lules canceroses de pulmó. En conclusió, els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa inhibeixen les MMP, FN, vimentina, E-calci

La mucina i altres molècules relacionades inhibeixen l'EMT i dificulten la replicació i la metàstasi de les cèl·lules tumorals.

8 Estrès pro-oxidatiu

L'estrès oxidatiu es produeix quan els nivells d'espècies reactives d'oxigen (ROS) superen la càrrega cel·lular, donant lloc a un desequilibri entre els sistemes oxidatiu i antioxidant cel·lular. El contingut de ROS a les cèl·lules normals és baix. Quan el nivell de ROS augmenta, el metabolisme de les cèl·lules s'accelera i les cèl·lules proliferen ràpidament, i es pot produir estrès oxidatiu, que pot causar danys a l'ADN i provocar càncer. Quan augmenta la capacitat de les cèl·lules tumorals, les cèl·lules tumorals pateixen estrès oxidatiu i apoptosi [25-26]. Els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa poden augmentar el nivell de ROS a les cèl·lules tumorals, inhibir el metabolisme energètic cel·lular i promoure l'estrès oxidatiu, inhibint així la proliferació del tumor. ZHANG et al. [27] va tractar la cèl·lula de càncer de còlon CT26 amb polisacàrid de Dendrobium officinale DOP i va trobar que el DOP podria augmentar significativament el nivell de ROS intracel·lular, inhibir la funció mitocondrial i reduir la síntesi d'ATP cel·lular, inhibint així la proliferació de CT26.

Cistanche Candy En Venda

9 Regulació de la immunitat

9.1 Macròfags

9.1.1 Inducció de la polarització dels macròfags Els macròfags associats al tumor (TAM) estan implicats en la regulació del microambient tumoral. Després de canviar el microambient o els TAM reben una estimulació de senyal específica, els macròfags es poden polaritzar en tipus M1 i M2, dels quals el tipus M1 M2 secreta principalment interleucina (IL)-6, IL-12, factor de necrosi tumoral ( TNF)- i altres citocines, que tenen efectes antitumorals; El tipus M2 secreta principalment IL-10, IL-13, factor de creixement transformant (TGF) ) - participa en la reparació dels teixits i afavoreix la proliferació tumoral i la metàstasi [28-29]. Els estudis han demostrat que el polisacàrid d'astragal (RAP) inverteix la polarització dels macròfags del tipus M2 al tipus M1 activant la via Notch, i alhora promou l'expressió de marcadors de tipus M1 a la superfície del macròfag RAW264.7 i inhibeix el tumor. proliferació [30]. El polisacàrid POP2 d'Arborvitae a 31.25-500 mg·L{-1 no només pot promoure la secreció d'IL-6 i TNF-, sinó que també pot promoure l'alliberament d'IL-10 , cosa que indica que POP2 pot promoure la polarització dels macròfags [31] ].

9.1.2 Estimulació de la fagocitosi dels macròfags

Els macròfags generalment eliminen els patògens mitjançant la fagocitosi directa, i els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa tenen efectes de fagocitosi evidents sobre els macròfags. DONG et al.[32] va observar l'efecte del polisacàrid de pueraria sobre la capacitat del macròfag RAW264.7 de fagocitar Escherichia coli marcada amb FITC mitjançant microscòpia de fluorescència i va trobar que amb l'augment de la concentració de polisacàrids, la intensitat de la fluorescència augmentava gradualment. La capacitat de pinocitosi dels macròfags es va detectar mitjançant la ingestió de vermell neutre i es va trobar que, en comparació amb el grup control, el polisacàrid de pueraria Ge-1 (62,5 ~ 500 mg·L-1) ​​va promoure que els macròfags es neutralitzin en un manera depenent de la concentració L'absorció del vermell indica que el polisacàrid de pueraria Ge-1 té efectes fagocítics i pinocitòtics evidents sobre els macròfags. El polisacàrid d'Acanthopanax senticosus AHP-II activa els macròfags i promou la fagocitosi del vermell neutre per part dels macròfags, cosa que indica que AHP-II millora significativament la fagocitosi dels macròfags [33].

9.1.3 Augment dels nivells d'òxid nítric NO

El NO és una molècula inhibidora de la proliferació cel·lular produïda pels macròfags. Es produeix principalment quan els macròfags activats expressen una gran quantitat de NO sintasa. Regula principalment les vies de senyalització relacionades amb l'apoptosi induint la peroxidació de proteïnes o lípids i danys a l'ADN, donant lloc a cèl·lules tumorals. mort [34]. El polisacàrid d'Astragalus APS regula els nivells de NO i TNF activant els macròfags [35]. MA et al[36] van extreure polisacàrids de peònia PSAP-1 i PSAP-2 de la peònia, i van intervenir macròfags in vitro, i van trobar que els polisacàrids de peònia van promoure significativament la proliferació de macròfags, estimulaven els macròfags per produir NO i va produir una immunitat més forta. actiu.

Els estudis experimentals anteriors mostren que els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa poden promoure la polarització dels TAM, millorar la capacitat fagocítica, induir-los a produir la molècula inhibidora de la proliferació cel·lular NO i diversos factors immunitaris, regular el microambient tumoral i millorar la immunitat antitumoral del cos. .

9.2 Activació de cèl·lules NK

Les cèl·lules NK són cèl·lules immunitàries innates derivades de limfoides que produeixen principalment interferó (IFN) i activen les cèl·lules T i B, i tenen la capacitat de matar diversos tumors. Els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa poden activar les cèl·lules NK

cèl·lules, activen la immunitat no adaptativa del cos per matar tumors. SUN et al. [37] va alimentar amb GPS de polisacàrid de ginseng a ratolins model d'immunosupressió induït per ciclofosfamida i aïllant cèl·lules NK a la melsa. Van trobar que, en comparació amb el grup control, la proporció de cèl·lules NK en els ratolins model de polisacàrids es va incrementar significativament i les cèl·lules La inhibició de la proliferació es va millorar significativament, cosa que indica que el polisacàrid de ginseng té un efecte promotor sobre la capacitat de matar les cèl·lules NK. El polisacàrid de Rehmannia promou la proliferació i l'activació de cèl·lules NK en ratolins i té un efecte inhibidor significatiu sobre els xenografts de ratolí CT26 [38].

9.3 Activació de DC

Cèl·lules Les cèl·lules DC són cèl·lules professionals que presenten antígens que es diferencien i maduren després de ser estimulades o ingerides antígens per estimular la resposta immune de l'organisme. El polisacàrid d'Astragalus PG2 promou la diferenciació i la maduració de les cèl·lules DC esplèniques, millorant així l'efecte antitumoral mediat per les cèl·lules T [39]. Els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa activen principalment les cèl·lules DC mitjançant la regulació de TLR4 i desencadenen la immunitat antitumoral adaptativa del cos. El polisacàrid de Lycium barbarum LBP regula a l'alça TLR4, p38, cinasa regulada per senyal extracel·lular (ERK) 1/2, cinasa amino terminal

L'expressió de Blimp1 (JNK) i Blimp1 promou la secreció de molècules de classe II del complex major d'histocompatibilitat (MHC) i CD80 i CD86, i augmenta la producció d'IL-4 i IL-6 , induint així la maduració de les cèl·lules DC [40]. El polisacàrid de Portulaca oleracea indueix l'activació de les cèl·lules DC mitjançant la regulació de la via TLR4/MyD88/factor nuclear (NF)-κB, mostrant un efecte inhibidor significatiu sobre el creixement del càncer de mama i la metàstasi pulmonar [41].

9.4 Altres cèl·lules immunitàries

El polisacàrid de la medicina tradicional xinesa també afavoreix la proliferació de limfòcits T i B i millora la immunitat del cos. El polisacàrid de Polygonatum va augmentar els índexs de tim i melsa dels ratolins immunosuprimits, va augmentar el nombre de glòbuls blancs a la sang i va augmentar la proporció de cèl·lules T CD4 més / CD8 més als ratolins de manera dependent de la dosi [42]. El polisacàrid Atractylodes PAMK pot reduir la immunosupressió causada per la ciclofosfamida afavorint la proliferació de cèl·lules T i B i augmentant la proporció de glòbuls blancs [43].

9.5 Citocines

Els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa també maten els tumors afavorint l'alliberament de IL-6, IL{-10, IL-12, IL{-13, IFN- , TNF- i altres citocines per part del sistema immunitari. cèl · lules. Jia Xi et al. [44] van administrar diferents concentracions de polisacàrids Hedyotis diffusa a ratolins de càncer de pulmó de Lewis i van trobar que els polisacàrids de Hedyotis diffusa podrien augmentar significativament els nivells d'IL i TNF en el sèrum de ratolins de càncer de pulmó, inhibint així el creixement del tumor. El polisacàrid de Poria regula significativament l'expressió de les molècules MHC de classe II, CD40, CD80 i CD86 a la superfície cel·lular, i augmenta els nivells d'IL-6 i IL{-12, mentre que activar les cèl·lules T CD8 més i promoure la producció d'immunoglobulines (Ig) G, IgG1 i IgG2a [45].Polisacàrid de Cistanchepromou la proliferació de limfòcits in vivo, augmenta els nivells d'IL-2, IL-4 i IFN- a la sang i estimula els limfòcits perquè segreguin IL-2, IL{-4, IFN - , i TNF- in vitro. Les cèl·lules dendrítiques produeixen IL-10 i TNF-, mostrant efectes immunomoduladors significatius [46]. En una paraula, a més d'activar diverses cèl·lules immunitàries, els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa indueixen la secreció de diversos factors immunitaris com la interleucina i el factor de necrosi tumoral, regulen l'entorn immunitari al voltant del tumor i, per tant, maten indirectament el tumor.

10 Regulació de les vies de senyalització

10.1 Fosfatidilinositol 3-quinasa/proteïna quinasa B (PI3K/Akt)

La via PI3K/Akt és una de les vies de senyalització clàssiques relacionades amb el tumor, principalment implicada en la regulació de la proliferació, diferenciació i metabolisme cel·lular [47]. Els tumors afavoreixen la formació de microvasos afectant la via PI3K/Akt, canviant així el microambient per facilitar el seu propi creixement. Inhibir aquesta via pot promoure l'autofàgia de les cèl·lules tumorals, millorar el microambient del tumor, millorar la radiosensibilitat del tumor i millorar la resistència als fàrmacs del tumor [48- 49]. TAO et al [50] van utilitzar el polisacàrid de seda de blat de moro S1 per intervenir les cèl·lules canceroses de pàncrees in vitro i van establir un model de tumor trasplantat. La citometria de flux es va utilitzar per detectar apoptosi cel·lular, PCR, Western blot i immunohistoquímica per detectar molècules relacionades amb la via de senyalització i es va trobar que S1 tractava BxPC. Després de les cèl·lules -3, es van inhibir les expressions de PI3K fosforilada i Akt fosforilada, mentre que S1 va inhibir l'expressió d'EGFR fosforilada i CREB fosforilada de manera dependent de la dosi. Lycium barbarum polisacàrid LBP inhibeix eficaçment la proliferació de cèl·lules hemangioendotelials humanes primàries mitjançant la inhibició de la via PI3K/Akt, inhibeix l'angiogènesi del tumor, activa la caspasa-3, el limfoma de cèl·lules B-2 (Bcl{-2) -proteïna X relacionada (Bax), induint així l'apoptosi [51]. A més, la combinació de polisacàrids de la medicina tradicional xinesa i fàrmacs quimioterapèutics va mostrar bons efectes sinèrgics i de desintoxicació. En comparació amb la monoteràpia amb apatinib, el polisacàrid d'astragal combinat amb apatinib va ​​mostrar un efecte inhibidor més fort sobre (p)-Akt i MMP-9 fosforilats, donant lloc a un augment significatiu de la taxa d'apoptosi de les cèl·lules AGS del càncer gàstric [52].

10.2 TLR4

Els TLR són una classe de receptors de reconeixement de patrons. Els TLR humans es divideixen principalment en dos tipus: els TLR1, 2, 5, 6 i 10 es troben al costat extracel·lular de la superfície cel·lular i els TLR3, 7, 8 i 9 es troben als orgànuls intracel·lulars. 53]. Entre ells, TLR4 pot reconèixer i unir específicament polisacàrids, promoure citocines

Està implicat en la resposta immune innata i la resposta inflamatòria [54]. El tractament de les cèl·lules HeLa amb polisacàrid de verdolaga POL-P3b augmenta l'expressió de TLR4 a les cèl·lules i inhibeix la via de senyalització aigües avall de TLR4, regulant eventualment Bax i regulant a la baixa el nivell de Bcl -2 [55]. El polisacàrid de Salvia miltiorrhiza afavoreix l'expressió de TLR1, TLR2, TLR4 i la formació del complex TLR-MyD88 en unir-se als receptors TLR a la superfície de les cèl·lules T, activant així la proliferació de limfòcits T a la sang perifèrica dels pacients amb tumor i millorant la seva mort. efecte sobre els tumors [56] ].

10.3 Proteïna quinasa activada per mitogens/NF-κB (MAPK/NF-κB) La via MAPK/NF-κB sovint està implicada en la supressió del tumor com a senyal aigües avall de l'expressió de TLR4. Entre ells, els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa indueixen principalment l'autofàgia primerenca dels tumors mitjançant la regulació de MAPK [57] ], NF-κB està implicat en la regulació de la producció de citocines i té un paper important en la regulació de la inflamació, la resposta immune i l'apoptosi [58]. El polisacàrid de la fulla de lotus LLWP activa la via de senyalització MAPK/NF-κB induint la fosforilació ERK, JNK, p38, activa els macròfags i produeix NO, IL-6 i TNF-

[59]. El polisacàrid de Polygonatum PSP millora l'índex de melsa i l'índex de tim dels ratolins portadors de tumors mitjançant la mediació de la via MAPK/NF-κB, augmenta la proporció de cèl·lules T CD4 més/CD8 més i promou IL-1, IL{{6 }}, IL-12p70, secreció de TNF, donant lloc a un efecte antitumoral [60]. A més, els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa també afavoreixen la proliferació de cèl·lules mononuclears (PBMC) mitjançant la regulació de la via MAPK/NF-κB [61], milloren l'activitat fagocítica dels macròfags [62] i augmenten els nivells d'IL{{15} }, IL-17A i IFN- . [63].

10.4 Envelliment vascular proteïna cinasa/rapamicina activada per adenosina monofosfat (AMPK/mTOR) La via AMPK/mTOR està estretament relacionada amb l'autofàgia. Quan les cèl·lules tumorals es moren de fam, hipòxia o reben altres estímuls específics, AMPK actua com a sensors d'energia que s'activen per promoure la reprogramació metabòlica i alterar les vies metabòliques cel·lulars per mantenir l'equilibri energètic [64]. Al mateix temps, l'activació d'AMPK indueix la desfosforilació de mTOR, regulant així la proliferació i el metabolisme cel·lular [65]. Els estudis han demostrat que el polisacàrid de Dendrobium officinale DOP pot augmentar el ROS i reduir el potencial de la membrana mitocondrial, activant així la via AMPK/mTOR, inhibint la proliferació de cèl·lules canceroses de còlon CT26 i promovent l'autofàgia [27].

10.5 EGFR/ERK EGFR, membre de la família del receptor ErbB, és la primera tirosina cinasa associada al tumor, i la seva sobreexpressió i activació sovint s'associen amb metàstasi tumoral, resistència als fàrmacs i mal pronòstic [66]. El polisacàrid HDP d'A. chinensis a 25, 50, 100 mg·L-1

Pot inhibir eficaçment la via de senyalització EGFR/ERK a A549, regular a la baixa les expressions de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), MMP-2, MMP-9 i marcadors EMT vimentina i N-cadherina, i regulen l'expressió de l'EMT. -cadherina, inhibint així la capacitat metastàtica de l'A549 [67].

10.6 p53

p53 és un gen supressor de tumors i al voltant del 50 per cent dels tumors humans estan associats a mutacions en TP53 [68]. La via p53 és una via relacionada amb l'autofàgia independent de mTOR. Quan TP53 està mutat, condueix a més a la inactivació de p53 i regula l'expressió de gens relacionats amb el metabolisme, la proliferació i l'envelliment de les cèl·lules tumorals [69]. Wang et al. [70] va intervenir a les cèl·lules tumorals mitjançant el polisacàrid de gingebre GP in vitro i va trobar que GP no només regula Bax, Fas, FasL i Caspase-3 mitjançant colorimetria de blau de tiazolil (MTT), detecció d'espècies reactives d'oxigen (ROS), i citometria de flux. , expressió de Bcl-2, a més de l'apoptosi d'HepG2 a través de la via del receptor de la mort, GP també regula l'expressió de p21 i p53 intracel·lulars, de manera que el cicle cel·lular d'HepG2 s'atura en la fase G0/G1 .

10,7 Wnt/ -catenina (Wnt/ -catenina)

La via Wnt/-catenina indueix la transició epitelial-mesenquimal i inhibeix l'expressió gènica aigües avall per promoure el creixement del tumor i la metàstasi. Entre ells, la -catenina, com a proteïna objectiu clau que regula la via Wnt, forma un complex, que condueix a la fosforilació de -catenina i activa la via Wnt/-catenina [71]. L'eliminació del polisacàrid d'Acanthopanax senticosus regula a la baixa MMP-2, MMP{-9, FN1, vimentina, en

A més de regular la E-cadherina i inhibir la transició epitelial-mesenquimal de les cèl·lules NCl-H520, també pot inhibir la invasió i metàstasi del càncer de pulmó de cèl·lules no petites [24].

En resum, el mecanisme antitumoral dels polisacàrids de la medicina tradicional xinesa implica múltiples vies de senyalització i moltes vies funcionen de manera sinèrgica i s'influeixen mútuament per formar una xarxa de mecanismes moleculars complexos. aconseguir el propòsit de suprimir tumors. Al mateix temps, encara hi ha moltes vies de senyalització relacionades amb l'efecte antitumoral dels polisacàrids de la medicina tradicional xinesa que necessiten més investigacions i descobriments. Per als efectes antitumorals dels polisacàrids de la medicina tradicional xinesa i els seus mecanismes, vegeu Materials addicionals de publicació millorada.

11 Resum i perspectives

En els últims anys, el nombre de pacients amb tumors ha anat augmentant. Tot i que en el tractament clínic s'utilitzen nous mètodes de tractament, els seus preus són elevats i és difícil que els pacients amb tumors els puguin permetre. Les teràpies convencionals com la radioteràpia i la quimioteràpia tenen grans reaccions adverses i són propenses a la resistència als medicaments, la qual cosa no afavoreix un tractament a llarg termini. L'efecte antitumoral de la medicina tradicional xinesa és notable. Com un dels principals components actius naturals de la medicina tradicional xinesa, el polisacàrid té un mètode de preparació senzill. Pot inhibir la proliferació de cèl·lules tumorals, promoure l'apoptosi, induir l'autofàgia del tumor, afectar el cicle cel·lular i inhibir l'angiogènesi del tumor.

Pot matar directament els tumors mitjançant la regulació de l'EMT, l'estrès pro-oxidatiu, etc. També millora el microambient tumoral i regula la immunitat antitumoral del cos mitjançant la regulació de la producció de diverses cèl·lules immunitàries relacionades amb el tumor i factors immunitaris. A més, els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa poden regular PI3K/Akt, TLR4, MAPK/NF-κB,

AMPK/mTOR, EGFR/ERK, p53 i Wnt/-catenina i altres vies de senyalització relacionades tenen un efecte antitumoral.

Els estudis anteriors han demostrat que els polisacàrids de la medicina tradicional xinesa tenen efectes antitumorals significatius i són nous fàrmacs antitumorals dignes de més investigació i desenvolupament. Aquest article resumeix el mecanisme molecular i les vies de senyalització relacionades dels polisacàrids de la medicina xinesa en antitumorals en els darrers anys, cosa que reforça la comprensió dels investigadors dels polisacàrids de la medicina xinesa en antitumorals fins a cert punt. Tanmateix, els mètodes de recerca actuals sobre els polisacàrids antitumorals de la medicina tradicional xinesa són limitats, manca de diverses verificacions experimentals i el mecanisme molecular no està completament clar; la investigació sobre el mecanisme molecular se centra principalment en dianes antitumorals convencionals, i per a gens amb bons efectes supressors de tumors. Hi ha pocs estudis sobre les dianes i els mecanismes; els objectes de recerca es concentren principalment en materials medicinals xinesos comuns, i la majoria d'ells són medicines xineses tòniques, i encara hi ha molts efectes antitumorals dels polisacàrids de la medicina tradicional xinesa.

Els fàrmacs clínics antitumorals s'utilitzen sovint en combinació, i encara no està clar l'eficàcia de la combinació de polisacàrids de la medicina tradicional xinesa i altres fàrmacs, i si pot reduir la toxicitat i millorar l'eficàcia. Per tant, en el futur es poden explorar més efectes antitumorals dels polisacàrids de la medicina tradicional xinesa i els seus mecanismes moleculars es poden aclarir mitjançant experiments i assaigs clínics in vitro i in vivo. Amb el desenvolupament profund de la investigació, el valor dels polisacàrids de la medicina tradicional xinesa en el tractament del tumor es veurà reflectit gradualment i s'espera que es converteixi en un fàrmac clínic antitumoral d'ús habitual.

Suport:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950