ARASENS: donar sentit al tractament del càncer de pròstata metastàsic de primera línia sensible a les hormones
Jun 06, 2023
ARASENS és un assaig internacional de fase III que demostra el paper beneficiós de la darolutamida, un nou antiandrògen, quan s'afegeix al docetaxel i a la teràpia de privació d'andrògens (ADT), amb una millora de la supervivència global en homes amb càncer de pròstata sensible a la castració metastàtic o sensible a les hormones. La darolutamida és un antagonista del receptor d'andrògens no esteroides que s'ha demostrat anteriorment que millora la supervivència sense metàstasi en el càncer de pròstata resistent a la castració no metastàtic.
Feu clic a genghis khan cistanche
ARASENS va demostrar que el risc de mort era un 32,5 per cent més baix en aquells que van rebre darolutamida addicional en comparació amb ADT i docetaxel sols. La darolutamida també va millorar altres criteris secundaris, com ara el temps fins a la malaltia resistent a la castració, el temps fins a la progressió del dolor, el temps fins al primer esdeveniment relacionat amb l'esquelet i l'inici posterior de la teràpia.
ARASENS, per tant, mostra que la darolutamida, a més de l'ADT i el docetaxel, com a forma d'intensificació sistèmica inicial de la teràpia "triplet" per als pacients que es consideren aptes per a la quimioteràpia, representa un nou estàndard d'atenció per als homes amb metastàtics hormonals sensibles o castrats. càncer de pròstata sensible i es preveu que canviï encara més el panorama del tractament per a aquesta població de pacients.
El càncer de pròstata segueix sent el tumor sòlid més comú entre els homes nord-americans,1 amb la incidència de càncer de pròstata metastàsic sensible a les hormones augmentant al voltant del 6% anual. El tractament del càncer de pròstata metastàtic ha canviat ràpidament en els darrers anys. Si bé la teràpia de privació d'andrògens (ADT) ha continuat sent l'eix vertebrador del tractament durant dècades,2 les intensificacions inicials de la teràpia sistèmica han demostrat efectes beneficiosos i additius en la supervivència global han donat lloc a una ràpida adopció revolucionària amb teràpia addicional (taula 1), tal com s'observa amb la quimioteràpia amb docetaxel. a l'assaig CHAARTED3 o abiraterona a l'assaig LATITUDE, especialment per a malalties d'alt risc o de gran volum,4 o apalutamida a l'assaig TITAN5, o enzalutamida a l'assaig ARCHES6 i l'estudi ENZAMET7, que han liderat credibilitat a aquest plantejament.
Dades més recents suggereixen que la teràpia de triplets, en el context de l'addició d'abiraterona a l'ADT i el docetaxel, basat en l'assaig PEACE{{{{10}}}}, també va provocar una supervivència global més llarga en comparació amb l'ADT i el docetaxel. sol, amb una millora global del 18 per cent o una millora d'un any en la població total de 5,7 anys en comparació amb 4,7 anys en el braç ADT amb docetaxel sol (ràtio de risc [HR]=0,82; interval de confiança del 95 per cent). [IC]: 0,69 a 0,98; P=0,030).8 De fet, l'addició de darolutamida, un nou antiandrògen, a l'assaig ARASENS mostra una tendència molt similar en termes de benefici de supervivència.9
ARASENS és un assaig de fase III amb aleatorització 1:1 que es va dur a terme a nivell internacional a 23 països amb l'objectiu principal d'avaluar la diferència de supervivència global entre l'estàndard d'atenció de facto amb ADT i docetaxel amb placebo en comparació amb ADT més docetaxel més darolutamida. amb aquest últim antiandrògen oral administrat a la dosi estàndard de 600 mg dues vegades al dia amb els aliments (2 pastilles de 300 mg).
L'aleatorització es va estratificar segons l'etapa metastàtica dels pacients mitjançant l'estadificació de tumor, node, metàstasi (TNM) amb metàstasis no regionals (M1a), que constituïa una minoria de pacients en un 3,5 per cent, i la majoria en un 79,5 per cent tenien metàstasi òssia (etapa metastàtica M1b). ) i el 17,5 per cent tenia metàstasis viscerals (etapa metastàtica M1c). Una altra estratificació incloïa el nivell de fosfatasa alcalina, tot i que la veritable definició de malaltia d'alt volum o de baix volum no estava ben definida a l'estudi.
Els pacients van continuar rebent darolutamida o placebo fins que es va produir una progressió de la malaltia simptomàtica o una toxicitat excessiva, tot i que es va administrar docetaxel a la dosi estàndard de 75 mg per m2 per via intravenosa cada 3 setmanes durant sis cicles. L'objectiu principal va ser la supervivència global, que es va definir com el temps des de l'aleatorització fins a la mort per qualsevol causa.
Altres punts finals secundaris que es van avaluar van incloure el temps fins al desenvolupament de la malaltia resistent a la castració, la supervivència sense esdeveniments esquelètics, l'esdeveniment esquelètic simptomàtic, l'inici del tractament antineoplàstic posterior i l'empitjorament dels símptomes relacionats amb la malaltia o l'inici de la teràpia amb opioides. Els pacients es van avaluar mitjançant una tomografia computaritzada convencional (TC) i una exploració òssia de tecneci-99 dins dels 30 dies posteriors a l'acabament del docetaxel i anualment després.
També van omplir qüestionaris per a l'inventari breu del dolor de qualitat de vida i l'índex de símptomes de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN). L'assaig va ser dissenyat per detectar una disminució del 25% del risc de mort en el grup de darolutamida en comparació amb el placebo amb un nivell alfa a dues cares de 0,05 i amb una potència del 90% amb càlculs que utilitzen els riscos proporcionals de Cox. model per a les comparacions de HR i càlculs d'IC entre darolutamida i placebo.
Els punts finals secundaris estaven destinats a ser provats en un procediment de control jeràrquic que només es provaria si el punt final primari i cada punt final secundari anterior aconseguien una significació estadística. El mètode Kaplan-Meier es va utilitzar per estimar el temps per a esdeveniments específics en els criteris secundaris.
Els resultats van mostrar característiques demogràfiques similars entre els dos grups amb una edat mitjana de 67 anys, la majoria de pacients amb un estat de rendiment ECOG de 0 i la majoria al 78,2 per cent amb una puntuació de Gleason de 8 o més, així com metastàsica de nou. a la presentació en el 86,1 per cent dels pacients, cosa que suggereix un curs més agressiu de càncer de pròstata, que es va utilitzar com una de les definicions en un assaig LATITUDE esmentat anteriorment per al càncer de pròstata de risc més elevat. Tot i que tots els pacients tenien una malaltia metastàtica al principi, el 17,5% tenia metàstasis viscerals i el 79,5% tenia metàstasis òssies.
La majoria dels pacients (el 87,6% del grup de darolutamida en comparació amb el 85,5% del grup placebo) van poder completar els sis cicles estàndard de docetaxel.
L'objectiu principal de supervivència global es va assolir amb una supervivència global als 4 anys del 62,7% en el grup de darolutamida en comparació amb el 50,4% del grup placebo, i una supervivència global mitjana de no avaluable (NE) per a la darolutamida. en comparació amb el 48,9% del braç placebo, la qual cosa es tradueix en una reducció del 32,5% del risc de mort en el braç de darolutamida en comparació amb el del grup placebo (HR=0,68; IC del 95%: 0 .57 a 0.80; P <0.001). Tots els efectes secundaris provats, inclòs el temps fins a la malaltia resistent a la castració, també es milloren en el braç de darolutamida, ja que no es poden avaluar en la darolutamida en comparació amb els 19,1 mesos per al placebo (HR=0,36; IC del 95%: 0,30 a 0,42; P <0,001).
Altres efectes secundaris, inclòs el temps fins a la progressió del dolor, també van ser més llargs en el braç de darolutamida, no valuosos en comparació amb els 27,5 mesos amb placebo (HR=0,79; IC del 95%: 0,66 a 0,95; P=0},01), així com el temps fins a la supervivència sense esdeveniments esquelètics simptomàtics i el primer esdeveniment esquelètic simptomàtic i l'inici de la teràpia antineoplàsica sistèmica posterior.
El perfil de seguretat observat en ambdós braços també semblava ser similar, amb esdeveniments de grau 3 a 5 que es van produir en aproximadament el 66,1% dels pacients del grup de darolutamida i el 63,5% del grup placebo, mentre que els pacients amb esdeveniments de grau 5 es van produir de manera similar en el 4,1% dels pacients. la darolutamida i el 4 per cent en el grup placebo i la incidència de neutropènia i neutropènia febril també va ser similar en ambdós braços.
ARASENS és un dels dos assaigs fonamentals, a més de PEACE-1,8 que va anunciar el benefici de la teràpia de triplets. Els homes que presenten càncer de pròstata metastàsic poden sorgir de nou versus recurrent o progressiu primari, i els primers mostren un perfil de malaltia molt més agressiu.10 A més, històricament s'ha considerat que el benefici de la quimioteràpia inicial s'ha impulsat principalment pels homes que tenen un nivell alt. -malaltia del volum tal com es defineix a l'assaig CHAARTED, és a dir, la presència de metàstasis viscerals o superiors/iguals a quatre metàstasis òssies amb almenys una fora de la columna vertebral i la pelvis.11
Els resultats actualitzats de CHAARTED van mostrar que els homes amb la malaltia de baix volum no van tenir beneficis de supervivència global en comparació amb els que tenien una malaltia de gran volum tractats amb ADT amb docetaxel, amb una supervivència global mitjana de 51,2 mesos amb teràpia quimiohormonal versus 34,4. mesos amb ADT només (HR=0,63; IC del 95%: {{10}},5{0 a 0,79; P <0,001).11
Anàlisis posteriors d'ARASENS van mostrar que la supervivència global mitjana observada al braç de darolutamida supera amb escreix la del braç placebo comparador, que consistia en ADT amb docetaxel amb una supervivència global mitjana de 48,9 mesos. De manera similar al conjunt de dades PEACE-1, que va mostrar una supervivència global mitjana notable de 61 mesos per a l'ADT amb docetaxel i el braç abiraterona, l'era de la teràpia de triplets mostra resultats impressionants que superen amb escreix els resultats de supervivència assolits amb ADT només amb docetaxel. .
A més, malgrat que la majoria dels pacients de l'assaig PEACE-1 (81 per cent) van rebre agents de senyalització d'andrògens de nova generació posteriors al braç ADT més docetaxel SOC, la intensificació precoç amb teràpia de triplets encara va donar lloc a una millora de la progressió radiogràfica. - supervivència lliure i supervivència global en comparació amb la teràpia seqüencial.
Tot i que aquests assaigs de registre mostren riscos bastant tolerables i perfils de seguretat equivalents amb la majoria dels pacients que completen els sis cicles de docetaxel, encara s'ha de veure si tots els pacients, independentment del volum o risc de malaltia, es beneficien per igual. Per exemple, al conjunt de dades PEACE{{0}}, l'efecte beneficiós es va observar en gairebé totes les poblacions de subgrups de pacients, inclosos els que es considerava que tenien una malaltia de gran volum (HR=0.72, IC del 95%: 0,55 a 0,95) i malaltia de baix volum (HR=0,83, IC del 95%: 0,50 a 1,38), es van considerar les dades de supervivència global immadur per als pacients de baix volum a causa d'un nombre reduït d'esdeveniments.
En canvi, ARASENS no té detalls granulars sobre el desglossament de la malaltia d'alt volum versus de baix volum, la malaltia clínica només amb ganglios positius o el càncer de pròstata metastàsic de novo versus el càncer de pròstata metastàtic recurrent o progressiu. Tot i que l'estudi també va incloure predominantment homes que tenien una edat mitjana de 67 anys i un bon estat de rendiment, no està clar com es donaria a l'adopció en el món real les múltiples comorbiditats concomitants habituals en molts homes diagnosticats de càncer de pròstata metastàsic i les seves inherents. capacitat de tolerar la combinació de teràpia triplet. Independentment, malgrat la multitud de pacients amb un 75,6 per cent que rebien més teràpies per perllongar la vida després de la progressió en el braç placebo, ARASENS encara va poder mostrar definitivament un benefici de supervivència.
Si bé la teràpia de triplets sembla millorar la resposta global, els efectes i la supervivència en l'entorn metastàsic de primera línia sensible a l'hormona, cal veure si es tracta simplement d'un efecte de "teràpia de triplets" versus un efecte de fàrmac de senyalització d'andrògens específic. , sobretot perquè no hi havia cap braç comparador d'ADT i darolutamida només. Un assaig de fase III informat anteriorment que va utilitzar enzalutamida a l'estudi ENZAMET va incloure un subconjunt d'homes que van rebre docetaxel precoç i l'efecte global d'enzalutamida sobre la supervivència global semblava ser menys robust en el subgrup precoç de docetaxel, tot i que ENZAMET no es va dissenyar ni poder analitzar de manera fiable els resultats del subgrup de teràpia triplet.7
A més, si les possibles interaccions fàrmacs amb l'ús d'enzalutamida i docetaxel, tal com es va informar anteriorment en un petit assaig de fase Ib, 12 podrien haver afectat els resultats d'ENZAMET amb taxes de toxicitat més elevades observades al braç de docetaxel primerenc podrien haver-se esmorteït. els beneficis, segueixen sent desconeguts.
En conjunt, aquests conjunts de dades s'afegeixen a la literatura actualment existent que suggereix que la intensificació primerenca inicial de la teràpia de triplets sistèmics, que constitueix ADT combinat amb docetaxel i agents de senyalització andrògens addicionals, produeix una gran millora en la supervivència global en comparació amb la teràpia seqüencial habitual i representa un nou estàndard d'atenció per a aquells que són elegibles o qualificats o aptes per a aquest tractament intensificat.
el mecanisme de l'efecte anticancerígen de Cistanche
Cistanche és una planta molt utilitzada en la medicina tradicional xinesa i es creu que té efectes anticancerígens. Tot i que el seu mode d'acció no s'entén completament, els estudis han suggerit diversos mecanismes pels quals Cistanche té efectes anticancerígens:
Regulació immune: Cistanche pot ajudar a augmentar el sistema immunitari augmentant el nombre de cèl·lules T activades, cèl·lules assassines naturals (NK) i macròfags que poden identificar i atacar cèl·lules canceroses.
Efectes antiinflamatoris: la inflamació és un component crític del desenvolupament del càncer i s'ha demostrat que Cistanche té efectes antiinflamatoris potents bloquejant la producció de citocines inflamatòries.
Efectes antiangiogènics: l'angiogènesi, el creixement de nous vasos sanguinis, és necessària per al creixement del tumor i la metàstasi. S'ha demostrat que Cistanche inhibeix l'angiogènesi reduint la producció de factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i la senyalització aigües avall.
Efectes antiproliferatius: S'ha demostrat que Cistanche inhibeix la proliferació de cèl·lules canceroses induint l'aturada del cicle cel·lular i l'apoptosi.
REFERÈNCIES
1 Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022; 72: 7–33.
2 Aragon-Ching JB, Dreicer R. Tractament en càncer de pròstata metastàtic hormonal: factors a tenir en compte a l'hora de personalitzar la teràpia. Expert Rev Anticancer Ther 2020; 20: 483–90.
3 Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, et al. Teràpia quimiohormonal en càncer de pròstata metastàtic sensible a hormones. N Engl J Med 2015; 373: 737–46.
4 Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, et al. Abiraterone més prednisona en càncer de pròstata metastàtic sensible a la castració. N Engl J Med 2017; 377: 352–60.
5 Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, et al. Apalutamida per al càncer de pròstata metastàtic sensible a la castració. N Engl J Med 2019; 381: 13–24.
6 Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, Villers A, et al. ARCHES: un estudi de fase III aleatoritzat de la teràpia de privació d'andrògens amb enzalutamida o placebo en homes amb càncer de pròstata metastàtic sensible a les hormones. J Clin Oncol 2019; 37: 2974–86.
7 Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, et al. Enzalutamida amb teràpia estàndard de primera línia en càncer de pròstata metastàtic. N Engl J Med 2019; 381: 121–31.
8 Fizazi K, Foulon S, Carles J, Roubaud G, McDermott R, et al. Abiraterone més prednisona afegit a la teràpia de privació d'andrògens i docetaxel en càncer de pròstata sensible a la castració metastàsica (PEACE-1): un estudi de fase 3 multicèntric, obert, aleatoritzat amb un disseny factorial 2 × 2. Lancet 2022; 399: 1695–707.
9 Smith MR, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, et al. Darolutamida i supervivència en càncer de pròstata metastàtic i sensible a les hormones. N Engl J Med 2022; 386: 1132–42.
10 Finianos A, Gupta K, Clark B, Simmens SJ, Aragon-Ching JB. Caracterització de les diferències entre pacients amb càncer de pròstata que presenten malaltia de novo versus malaltia metastàtica progressiva primària. Clin Genitourin Cancer 2018; 16: 85–9.
11 Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, et al. Teràpia quimiohormonal en càncer de pròstata metastàtic sensible a hormones: anàlisi de supervivència a llarg termini de l'assaig aleatoritzat de fase III E3805 CHAARTED. J Clin Oncol 2018; 36: 1080–7.
12 Morris MJ, Rathkopf DE, Novotny W, Gibbons JA, Peterson AC, et al. Estudi de fase Ib d'enzalutamida en combinació amb docetaxel en homes amb càncer de pròstata resistent a la castració metastàtic. Clin Cancer Res 2016; 22: 3774–81.
