Avaluació de la relació entre la proteïna C reactiva d'alta sensibilitat i la funció renal utilitzant l'aleatorització mendeliana a l'estudi J-MICC basat en la comunitat japonesa

RESUM

Antecedents: es creu que la inflamació és afactor de risc de malaltia renal. Tanmateix, si l'estat inflamatori és una causa o un resultatmalaltia renal crònicasegueix sent polèmica. El nostre objectiu és investigar la relació causal entreproteïna C reactiva d'alta sensibilitat(hs-CRP) itaxa de filtració glomerular estimada(eGFR) mitjançant enfocaments d'aleatorització mendeliana (MR).

Mètodes:En aquest estudi es van analitzar un total de 10.521 participants de l'estudi de cohort col·laboratiu multiinstitucional del Japó. Hem utilitzat enfocaments de RM de dues mostres (la ponderació de la variància inversa (IVW), la mediana ponderada (WM) i el mètode MR-Egger) per estimar l'efecte de la hs-CRP determinada genèticament sobre la funció renal. Hem seleccionat quatre i tres polimorfismes de nucleòtids únics (SNP) associats a hs-CRP com a dues variables instrumentals (IV): IVCRP i IVAsian, a partir dels SNP identificats prèviament en poblacions europees i asiàtiques. IVCRP i IVAsian van explicar el 3,4% i el 3,9% de la variació en hs-CRP, respectivament.Resultats:Utilitzant l'IVCRP, la hs-CRP determinada genèticament no es va associar significativamenteGFRen els mètodes IVW i WM (estimació per 1 unitat d'augment de ln(hs-CRP), 0.000; interval de confiança del 95% [IC], −0.{{ 7}}19 a 0.020 i −0.003 IC del 95%, −{{23 }}.019 a 0.014, respectivament). Per a IVAsian, hem trobat resultats similars utilitzant els mètodes IVW i WM (estimació, 0.005; IC del 95%, −0.{{44} }20 a 0,010 i -0,004 IC del 95%, -0,020 a 0,012, respectivament). El mètode MR-Egger tampoc va mostrar cap relació causal entre hs-CRP i eGFR (IVCRP: -0,008; IC del 95%, -0,058 a 0,042; IVAsian: 0,001; IC del 95%, -0,036 a 0,036).

Conclusions:Les nostres anàlisis de RM de dues mostres amb diferents IV no van donar suport a un efecte causal de hs-CRP sobre eGFR.

Paraules clau: hs-CRP; eGFR; Estudi d'aleatorització mendeliana;epidemiologia genètica; inflamació

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR EXTRACTE DE CISTANX ORGÀNIC NATURAL AMB 25% ECHINACOSIDE I 9% ACTEOSIDE PER A LA FUNCIÓ RENOLÓ

Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Compreu per obtenir més detalls de les especificacions:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

INTRODUCCIÓ

La inflamació sistèmica es considera un delsFactors de risc de malalties cròniques comunes, inclòsdiabetis mellitus,1 hipertensió,2 malalties cardiovasculars,3 imalaltia renal crònica(ERC).4 En general,Proteïna C reactiva(CRP) s'ha utilitzat com a biomarcador d'inflamació sistèmica en investigació clínica i bàsica. Tot i que els estudis longitudinals anteriors han examinat l'associació entre nivells de PCR i ERC en diferents poblacions, l'evidència de la causalitat d'aquesta associació segueix sent controvertida.5–7 Tanmateix, alguns investigadors van demostrar l'efecte de les funcions biològiques orientades a la PCR sobre la funció renal.8, 9 Un investigador també ha publicat una metaanàlisi que suggereix que els suplements de vitamina D podrien reduir els nivells circulants de CRP.10 En conjunt, aquests estudis suggereixen que les intervencions sobre CRP poden ajudar a millorar la funció renal.

En els darrers anys, elAleatorització mendeliana(MR) ha cridat molta atenció en epidemiologia genètica. El major avantatge d'aquest mètode és investigar una relació causal entre una exposició (X) i un resultat (Y) a partir d'un conjunt de dades observacionals utilitzant variants genètiques com a variables instrumentals (G: IV).11 El desenvolupament de l'anàlisi de RM es va produir consecutivament desprésr identificar polimorfismes d'un sol nucleòtid(SNP) en estudis d'associació a tot el genoma (GWAS). Igual que amb altres resultats de salut, el GWAS anterior va identificar SNP associats als nivells de CRP, inclòs el gen CRP al cromosoma 1.12,13 Curiosament, se sap que els nivells sèrics de CRP es veuen afectats per polimorfismes genètics,14 la qual cosa indica que els SNP associats als nivells de CRP poden reflectir l'exposició durant molt de temps a un nivell de CRP més alt=baix. Per tant, els SNP associats als nivells sèrics de PCR són adequats per als IV per investigar les relacions causals entre la PCR i diverses condicions fisiopatològiques, i s'utilitzen en estudis anteriors de RM entre adults dels països europeus.15–17.

Als països asiàtics, els estudis de cohorts a gran escala han recollit genomes humans i han realitzat genotipats en les últimes dècades. Diversos investigadors van dur a terme GWAS i van trobar nous loci associats amb els nivells de CRP a les poblacions asiàtiques.18–20 Aquests estudis permeten als investigadors realitzar estudis de RM utilitzant SNPs associats a CRP a les poblacions asiàtiques, cosa que sembla ser important pel que fa a diferències ètniques. Per tant, vam investigar si els nivells d'hs-CRP determinats genèticament mitjançant dos IV diferents, basats en els SNP identificats en poblacions europees i asiàtiques, estaven relacionats causalment ambfunció renalen una població japonesa que utilitza enfocaments de RM.

MÈTODES

Matèries d'estudi

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min{=1,73 m2, n=3,647) i inferior al límit de quantificació per a hs-CRP (n=8), un total de Es van analitzar 10.521 japonesos (1.667 per a l'associació genètica amb hs-CRP [anomenat conjunt de dades CRP] i 8.854 per a l'associació genètica amb eGFR [anomenat com a conjunt de dades eGFR]) a la RM de dues mostres d'aquest estudi. Es va obtenir el consentiment informat per escrit de tots els participants d'aquest estudi. L'estudi J-MICC es va dur a terme seguint les directrius ètiques per a la investigació sobre el genoma humà i la seqüenciació genètica. El procediment d'aquest estudi va ser aprovat pel Comitè de revisió d'ètica de la Facultat de Medicina de la Universitat de Nagoya (939-14), el Centre de càncer d'Aichi i tots els instituts de recerca. Hem realitzat anàlisis utilitzant el conjunt de dades de la versió 20190728.

Mesura de hs-CRP i eGFR

Es van recollir mostres de sèrum de tots els participants. Hem mesurat hs-CRP mitjançant nefelometria millorada amb làtex. La creatinina sèrica es va mesurar mitjançant un mètode enzimàtic. Alguns instituts van mesurar la creatinina sèrica mitjançant el mètode Jaffe i després la van transformar al valor equivalent del mètode enzimàtic. L'eGFR es va calcular mitjançant l'equació japonesa proposada per la Societat Japonesa de Nefrologia: eGFR (mL= min{=1,73 m2 )=194 × creatinina sèrica (mg{=dL) −1.{{10}}94 × edat−0,287 (× 0,739 per a les dones).24

Selecció de variables instrumentals

La llista de SNP candidats per a IV es mostra a la taula 1. En primer lloc, vam seleccionar quatre SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 i rs1800947) dins del gen CRP que es va utilitzar com a IV en estudis de RM anteriors.15 En aquest estudi, aquests SNP. es van seleccionar com a subconjunt mínim per obtenir diversitat en el gen CRP a les poblacions europees i es van anomenar IVCRP. A continuació, vam considerar que cal seleccionar SNP i desenvolupar IV originals en una població asiàtica perquè l'IVCRP es va desenvolupar a partir dels SNP identificats en persones d'origen europeu. Per tant, hem cercat la paraula "CRP" al catàleg de GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​i hem reduït als estudis segons el criteris següents: 1) un estudi realitzat en una població asiàtica, i 2) un estudi tant de la fase de descobriment com de la de replicació. Després de la selecció basada en web, finalment vam seleccionar 13 SNP. Per a 151233628, a causa de la baixa qualitat d'imputació (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Anàlisi estadística

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 es va utilitzar per evitar l'ús d'instruments genètics febles en aquest estudi.29 Totes les anàlisis estadístiques es van realitzar mitjançant el programari R versió 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Àustria). En particular, es va utilitzar un paquet R de "MendelianRandomization" per a les anàlisis de RM de dues mostres.30