Mitocondris d'astròcits a lesions de la matèria blanca Part 4

Paper dels mitocondris d'astròcits en les interaccions de cèl·lules glials i la funció de la matèria blanca

El paper que tenen els mitocondris disfuncionals en la funció de les cèl·lules glials, i les seves implicacions per a l'homeòstasi neuronal i la funció de la substància blanca, s'han poc estudiat. Una raó subjacent és la percepció errònia que com que la substància blanca i les cèl·lules glials són més resistents a les lesions en comparació amb les neurones, no moren ni pateixen una lesió.

Disfunció en la relació amb la memòria La disfunció, ja sigui física o psicològica, pot ferir la memòria. Perquè la memòria és una part important del funcionament del cervell humà, i la disfunció és un signe que el cervell no funciona correctament.

Per exemple, la disfunció física inclou la falta de son, la desnutrició, la manca d'exercici, etc., que són factors que afecten la salut física i mental d'una persona. Aquests factors poden fer que el cos d'una persona estigui en un estat de càrrega i no pugui recuperar-se de manera natural. Després que el cos està carregat, el cervell també es veu afectat. Com a resultat, aquestes disfuncions poden provocar una incapacitat de concentració, judici i flexibilitat, que poden afectar la memòria.

Els trastorns psicològics inclouen l'ansietat, la depressió, l'estrès, etc. Aquestes emocions poden provocar emocions negatives i pensaments negatius. Quan les persones es troben en aquestes emocions, el cervell afecta les connexions neuronals i la producció de dopamina, provocant la pèrdua de memòria.

Per garantir una bona salut i una millor memòria, hem de mantenir un estil de vida saludable que inclogui una alimentació saludable, un son adequat, exercici moderat i una reducció de l'estrès. Això ajuda al cervell a funcionar millor, millora la memòria i la funció cognitiva, i millora la qualitat de vida i la felicitat.

En definitiva, una bona salut física i mental és la clau per mantenir una bona memòria. En ajustar-nos a un estil de vida i una mentalitat positius i saludables, podem prevenir i superar millor els efectes negatius de la disfunció i mantenir el nostre cervell saludable i eficient en funcionament. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels molts ingredients actius que conté, com l'àcid tànnic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell de diverses maneres.

Fes clic a Coneix maneres de millorar la teva memòria

De fet, els oligodendròcits, els astròcits i la microglia no degeneren per deteriorament de la funció mitocondrial, ja que depenen principalment de la glucòlisi per produir energia i tenen una capacitat antioxidant més alta que les neurones. Tanmateix, els oligodendròcits, els axons i la mielins suporten lesions de llarga durada a causa dels canvis en la senyalització de Ca2+, la inflamació i l'estrès oxidatiu, donant lloc a una funció deteriorada de la substància blanca.

A més, les proves recents destaquen el paper del metabolisme i la senyalització mitocondrial en la funció de les cèl·lules glials i el suport neuronal proper. La taula 1 ofereix una visió general de les troballes clau per al paper de l'estat fisiològic, fisiopatològic o l'envelliment de la mitocondria dels astròcits.

Els astròcits i els oligodendròcits s'originen a l'ectoderm embrionari, mentre que la microglia s'originen del mesoderm i entren al cervell dels vertebrats durant l'embriogènesi. Les tècniques de recompte avançades han demostrat que, mentre que la proporció global de neurones a cèl·lules glials varia entre diferents regions del cervell, hi ha una proporció de ~ 1:1 glia a neurones a tot el cervell humà [170].

Els oligodendròcits són responsables de la mielinització dels axons, proporcionant als axons una "capa aïllant" que millora la conducció de l'impuls nerviós interrompuda a intervals regulars per segments internodals de mielina separats per buits (nodes de Ranvier) [171].

Els oligodendròcits es troben tant a la substància grisa com a la substància blanca, però són una part important de totes les cèl·lules de la substància blanca. Les cèl·lules microglials són macròfags residents distribuïts per tot el sistema nerviós central (SNC) [172].

Com a cèl·lules immunitàries innates, la microglia s'activen per infecció, lesions tissulars o xenobiòtics. En activar-se, la microglia retreu les seves extensions citoplasmàtiques i migren al lloc de la lesió, on proliferen i es converteixen en cèl·lules presentadores d'antigen. En els astròcits, l'estimulació amb IFN augmenta l'expressió de MHCII, mentre que l'endocitosi s'inhibeix per allargar la retenció superficial dels antígens [173].

Les cèl·lules que degeneran la fagocitosa de la microglia actuen com a fonts de factors immunoreguladors i neuromoduladors com ara citocines, quimiocines i factors neurotròfics. La microglia es pot activar per receptors de la superfície cel·lular per a endotoxines, citocines, quimiocines, proteïnes mal plegades, factors sèrics i ATP. Si bé l'activació lleu és una resposta immune adaptativa clau, es creu que l'activació o sobreactivació contínua de la microglia contribueix a la neurodegeneració [174–176].

Malgrat els informes d'apoptosi inastròcits i microglia en diferents condicions experimentals, hi ha poca informació sobre la pèrdua o la degeneració d'aquestes cèl·lules glials pel que fa a trastorns humans. Per contra, se sap que els oligodendròcits degeneren en trastorns desmielinitzants com l'esclerosi múltiple i que són afectats directament o indirectament per la majoria. Trastorns coneguts del SNC, com ara isquèmia, trauma i neurodegeneració.

L'excitotoxicitat del glutamat/Ca2+, la inflamació (citocines) i l'estrès oxidatiu són desencadenants habituals de lesions per oligodendròcits en aquestes situacions patològiques. L'alt contingut en lípids i ferro dels oligodendròcits també els fa susceptibles al dany oxidatiu induït per les citocines [177].

És important destacar que la respiració/metabolisme mitocondrial sembla estar implicat principalment en la diferenciació d'oligodendròcits, mentre que la glicòlisi sembla ser suficient per mantenir els oligodendròcits postmielinitzats (diferenciats) [178]. En conseqüència, els trastorns de la desmielinització relacionats amb la disfunció tomitocondrial semblen estar relacionats principalment amb l'augment del dany oxidatiu i els canvis en el metabolisme dels àcids grassos lliures (FFA), però no amb la falla energètica [179-181].

La disfunció dels mitocondris glials pot ser perjudicial per a la funció de la substància blanca i pot desencadenar i participar en diverses malalties neurodegeneratives. El patró de senyalització mitocondrialCa2+ i la capacitat d'iniciar i contribuir a la inflamació i l'estrès oxidatiu engloben conjuntament mecanismes de lesions importants que contribueixen a diverses patologies de malalties. Tanmateix, se sap molt poc sobre l'impacte de l'homeòstasi del Ca2+ mitocondrial en la senyalització glial.

Com en altres tipus de cèl·lules, els inastròcits i oligodendròcits mitocondrials funcionals regulen les ones de Ca2+ generades per l'activació dels receptors d'inositol1,4,5-trifosfat (IP3) (IP3R) i l'alliberament de Ca{{6} } de l'endoplasmicreticle (ER) [182–184]. També s'ha demostrat que el Ca2+ mitocondrial regula l'alliberament de glutamat vesicular dels astròcits, que modula la comunicació i l'excitabilitat sinàptica[185].

L'acumulació de Ca2+ als mitocondris també modula la fosforilació oxidativa i la producció d'energia. L'alliberament de Ca2+ de l'ER estimula la producció d'energia depenent dels mitocondris als astròcits [186]. Un informe recent va demostrar que l'alliberament de Ca2+ mitjançant NCXis acoblat a l'entrada de Ca{2+ operada a la botiga (activada per l'esgotament de Ca{2+ de les botigues d'ER) i regula la proliferació d'astròcits i l'alliberament de glutamat excitotòxic [72, 187, 188].

Per tant, els mitocondris no només regulen l'acumulació i la dinàmica de Ca2+, sinó també la seva alliberació. L'anàlisi ultraestructural ha revelat que els mitocondris dels astròcits de la matèria blanca són més allargats que els dels astròcits de la matèria grisa [189], però com això contribueix. a la interacció cèl·lula a cèl·lula i la funció encara està per explorar.

Tingueu en compte que, a més del seu impacte local, la xarxa d'astròcits pot agreujar i difondre la senyalització mitocondrial de Ca2+ lluny del centre de la lesió, reclutant més cèl·lules i contribuint a la progressió de les malalties neurodegeneratives a la substància blanca.

S'ha establert que la disfunció mitocondrial desencadena respostes inflamatòries principalment a causa dels canvis en el metabolisme mitocondrial de la microglia després de l'activació. En conseqüència, recentment es va informar que l'activació clàssica de la microglia (fenotip M1-) va ser paral·lela a un canvi metabòlic de l'OXPHOS mitocondrial a la glicòlisi. això millora el flux de carboni a la ruta del fosfat de la pentosa (PPP) [190–192].

Curiosament, la inhibició de l'activitat del complex I activa les cèl·lules microglials [193–195], mentre que el deteriorament de la fissió mitocondrial redueix la producció de senyals proinflamatoris [196]. consum o producció de lactat [191]. Tanmateix, les toxines mitocondrials com l'àcid nitropropiònic i la rotenona perjudiquen la transició al fenotip semblant a M2-induït per IL-4 [197].

Aquests resultats suggereixen que la disfunció mitocondrial a la microglia pot exacerbar el fenotip M1 proinflamatori i donar lloc a l'alliberament de citocines neurotòxiques proinflamatòries i a la formació de ROS/RNS millorada [198]. Les citocines proinflamatòries alliberades de la microglia també "activen" els astròcits, que també poden produir TNF per potenciar l'activació de la microglia. La inflamació és un factor clau en la majoria dels trastorns neurològics.

Com a resultat, els co-cultius de microglia i astròcits produeixen més factors neurotòxics que qualsevol tipus de cèl·lula activada sol [199]. Encara no està clar si els astròcits es poden activar en absència de microglia, ja que la majoria dels estudis que utilitzen cultius primaris d'astròcits també contenen almenys un 5% de microglia que contribueixen significativament a l'activació dels astròcits [200, 201].

S'observa una resistència millorada al dany oxidatiu en els astròcits tot i que els mitocondris dels astròcits tenen una respiració mitocondrial deficient i una major formació de ROS en comparació amb les neurones [202]. Curiosament, un estudi comparatiu va demostrar que els astròcits són més resistents al dany oxidatiu que la microglia o els oligodendròcits[203].

Els astròcits contenen nivells més alts d'antioxidants endògens i sistemes antioxidants que inclouen NADPH i G6PD (glucosa-6-fosfat deshidrogenasa). La importància dels astròcits per a l'homeòstasi redox neuronal es va establir per un estudi recent que demostra que l'esgotament condicional dels astròcits afavoreix la lesió neuronal per estrès oxidatiu [204].

Aquest estudi planteja la qüestió de quin és el paper dels mitocondris en els astròcits i les neurones de l'homeòstasi redox. S'espera que la pèrdua de GSH per la seva exportació a neurones o a causa de la desintoxicació d'electròfils impulsi els astròcits a reposar els precursors de GSH. Curiosament, l'esgotament de GSH regula l'activitat mitocondrial als astròcits [205], però els mecanismes exactes que regulen aquest fenomen encara no estan clars.

Aquesta breu visió general del paper dels mitocondris en la funció de les cèl·lules glials, que inclou el metabolisme, l'homeòstasi redox, la senyalització de Ca2+, la inflamació i la mort cel·lular, indica clarament la importància de la salut mitocondrial a les cèl·lules glials i la seva rellevància per a la funció neuronal. Tanmateix, aquesta revisió també posa de manifest la nostra comprensió limitada de la funció mitocondrial a les cèl·lules glials i la necessitat de més investigacions en aquesta àrea en ràpida expansió.

Queden moltes preguntes per respondre sobre el paper dels trastorns neurològics dels mitocondris, cosa que suggereix que és hora de pensar en la salut i la disfunció mitocondrial en un context més inclusiu fora de les cèl·lules neuronals. Ha quedat clar que el mtPTP mitocondrial té un paper clau en una gran varietat de malalties humanes la patologia comuna de les quals es pot basar en la disfunció mitocondrial provocada per Ca2+ i potenciada per l'estrès oxidatiu [206].

Les espècies reactives d'oxigen causen degeneració axonal i una reducció del transport axonal, provocant distròfies axonals i neurodegeneració, inclosa la malaltia d'Alzheimer [207], l'esclerosi lateral amiotròfica [208], la malaltia de Parkinson [209] i la malaltia de Huntington [210].

Atesa la importància del transport axonal per a la preservació de la integritat axonal, sorprenentment se sap poc sobre com l'estrès oxidatiu afecta el transport axonal i si això contribueix als efectes perjudicials dels nivells elevats de ROS. ja que l'activació i l'obertura de mtPTP formen un objectiu compartit per a nombroses malalties [206].

En conseqüència, avança la recerca de terapèutiques de petites molècules dirigides per a algunes de les malalties humanes més esteses i terapèuticament desafiants, com l'esclerosi múltiple, l'esclerosi lateral amiotròfica, la malaltia d'Alzheimer, la malaltia de Parkinson, la malaltia de Huntington i l'ictus.

Per exemple, la lesió per isquèmia-reperfusió és un trastorn clau en què l'obertura de mtPTP té un paper destacat en el dany isquèmic de qualsevol teixit, que és més pronunciat en el dany isquèmic del cor i el cervell. L'excitotoxicitat, que és una via important de lesió per isquèmia-reperfusió, es caracteritza per l'entrada excessiva de Ca2+ a les neurones que pot ser desencadenada principalment per l'activació del glutamat i del receptor NMD que indueix l'obertura de mtPTP.

La malaltia d'Alzheimer és la forma més comuna de discapacitat mental en la gent gran i la fusió de diversos mecanismes que condueixen a la dishomeòstasi Ca2+ activa la mtPTP, iniciant l'apoptosi de les neurones i les cèl·lules properes.

Les neurones dopaminèrgiques depenen clarament dels canals de Ca2+ de tipus L dependents del voltatge per a l'activitat de marcapassos independent i l'alliberament de dopamina tònica [211]. En conseqüència, aquestes cèl·lules són especialment vulnerables a les pertorbacions de la capacitat d'amortització de Ca2+ dels mitocondris, que condueixen a l'obertura de mtPTP en pacients amb Parkinson. La malaltia de Huntington, un trastorn genètic progressiu que provoca trastorns motors, cognitius i psiquiàtrics causats per mutacions en el gen que codifica la huntingtina (Htt) que finalment condueix a la mort a l'edat adulta, és un altre exemple que sembla implicar defectes mitocondrials dependents de mtPTP en la seva patogènesi.

En l'esclerosi lateral amiotròfica, les motoneurones afectades mostren inflor i fragmentació mitocondrial, i el Ca2+ mitocondrial indueix despolaritzacions anormals de la membrana que condueixen a l'obertura de mtPTP.

L'esclerosi múltiple és la malaltia incapacitant més comuna dels adults joves i de mitjana edat, i la degeneració axonal és una part crítica de la patogènesi de l'EM i un determinant important de la discapacitat permanent. Es postula la sobrecàrrega axoplasmàtica de Ca2+ provocada per desequilibris iònics i ROS. provocar una disfunció tomitocondrial i donar lloc a l'obertura patològica del PTP, que en última instància pot ser fonamental per a la degeneració axonal en l'EM [211].

Per tant, hi ha una llarga llista de patologies humanes en què aquests inhibidors de mtPTP poden tenir un paper crucial. Tingueu en compte que la contribució de la disfunció mitocondrial s'ha atribuït convencionalment a neurones i axons.

Ara es reconeix la importància de les interaccions glia-axó pel que fa al metabolisme, la senyalització i la funció, però les preguntes sobre quin és el paper dels mitocondris d'astròcits en la patogènesi d'aquestes malalties actualment romanen sense resposta. Les futures investigacions que aborden aquestes preguntes revelaran una millor comprensió de les malalties neurodegeneratives i identificaran noves dianes terapèutiques.

Agraïments

Aquest treball va comptar amb el suport de subvencions de l'Institut Nacional de l'Envelliment (NIA, AG033720) i l'Institut Nacional de Malalties Neurològiques (NINDS, NS094881) a SB. Donem les gràcies al Dr. Chris Nelson per ajudar a editar aquest document.

Referències

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Physiology of Astroglia. Physiol Rev 98:239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) La senyalització de neurones a astròcits és fonamental per al control dinàmic de la microcirculació cerebral. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Regulació glial de la microvasculatura cerebral. Nat Neurosci10:1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Control mediat per astròcits del flux sanguini cerebral. Nat Neurosci 9:260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) Modulació del pH per activitat neuronal. Trends Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Engraftment forbrain by human glialprogenitor cèl·lules millora la plasticitat sinàptica i l'aprenentatge en ratolins adults. Cell Stem Cell 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) L'odissea dels astròcits. Prog Neurobiol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Metabolisme energètic del cervell: centrar-se en la cooperació astròcit-neuronmetabòlica. Cell Metab 14:724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hipoglucèmia i substància blanca: fisiopatologia de lesions axones i paper del glicogen. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 discussió 293–294 [PubMed:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com