Bloqueig del receptor AT II i denervació renal: diferents intervencions amb efectes renals comparables?

Contacte:tina.xiang@wecistanche.com

Resum

Fons: Angiotensina Il(Ang Il) i elsimpàtic renalEl sistema nerviós exerceix una forta influència en l'excreció renal de sodi i aigua. Vam provar la hipòtesi que les dosis ja baixes d'un inhibidor de l'Ang I (candesartan) tindran efectes similars sobre la reabsorció tubular de sodi i aigua en la insuficiència cardíaca congestiva (CHF) com es veu després de la denervació renal (DNX).

Mètodes: Mesura de la pressió arterial, freqüència cardíaca (FC),simpàtic renalactivitat nerviosa (RSNA), taxa de filtració glomerular (GFR), flux plasmàtic renal (RPF), volum d'orina i sodi urinari. Per avaluar el control neuronal de l'homeòstasi del volum, 21 dies després de la inducció de l'ICC mitjançant infart de miocardi, les rates van experimentar una expansió de volum (0,9 per cent de NaCL; 10 per cent de pes corporal) per disminuir l'RSNA. Es van estudiar rates CHF i controls amb o sense DNX o pretractats amb l'antagonista del receptor de tipus Ang l-1 candesartan (0,5 ug i..). Resultats: rates CHF excretades només 68 més el 10,2 per cent de la càrrega de volum (10 per cent de pes corporal) en 90 min. rates CHF

pretractat amb candesartan o després d'excretar DNX del 92 al 103 per cent com els controls. La disminució de l'RSNA induïda per l'expansió del volum es va veure afectada a les rates CHF, però no es va veure afectada pel candesartan que apuntava a un efecte de fàrmac intrarrenal. GFR i RPF no eren significativament diferents en els controls o CHF. s'observa més temps després del bloqueig del receptor renal d'Ang ll en rates CHF.

Paraules clau:Innervació simpàtica renal · Angiotensina II · Insuficiència cardíaca congestiva · Ablació del nervi renal · Funció renal

feu clic per obtenir més informació sobre els productes de cistanche per al ronyó

Introducció

Se sap des del segle XIX quesimpàtic renalla innervació influeix en l'excreció de sal i aigua de laronyóL'augment de l'activitat dels nervis simpàtics condueix a la retenció de sodi i líquids [1]. Durant anys, un gran nombre d'estudis experimentals han demostrat que en la hipertensió, l'activitat del nervi simpàtic renal (RSNA) augmenta [2, 3].

Es va prestar una mica menys d'atenció al fet que fins i tot en els trastorns de retenció de volum normotensius, el més important clínicament dels quals és la insuficiència cardíaca congestiva (ICC), hi ha un augment de l'activitat del nervi simpàtic al ronyó |4, 5]. Encara que els efectes de l'ablació del nervi renal en la hipertensió arterial s'han estudiat durant un temps considerable [6-8], només en els darrers 10 anys s'han estudiat els efectes de la denervació renal (DNX) en pacients amb insuficiència cardíaca. [9-12].

Ablació del nervi renals'ha provat en pacients que pateixen ICC amb resultats positius [13-16] i negatius [17,18]. Les revisions i metaanàlisis sobre l'ablació del nervi renal en la insuficiència cardíaca suggereixen un benefici potencial de la intervenció per als pacients amb malalties del cor, però hi ha una manca d'estudis prospectius més amplis [9-12].

D'altra banda, els efectes intrarenals de la innervació simpàtica (és a dir, sobre els glomèruls, la tubulina i l'aparell juxtaglomerular) també es poden veure considerablement influenciats per la medicació, en particular per l'administració de simpaticolítics, 1 simpaticolítics i inhibidors del sistema renina-angiotensina [3] ]. Especialment pel que fa als efectes intrarrenals de l'angiotensina II (Ang II), vam poder demostrar en estudis anteriors que les dosis baixes d'un inhibidor dels receptors Ang II van conduir a una millora normalitzada de l'excreció de sodi i aigua que ja no estava influenciada per augments aguts i crònics de RSNA. [19,20].

En aquests experiments, es va mesurar l'excreció de sal i aigua, així com la taxa de filtració glomerular (GFR) i el flux de plasma renal (RPF), per avaluar amb precisió l'efecte de les fibres nervioses simpàtiques sobre el ronyó mitjançant paràmetres funcionals. Per tant, vam provar la hipòtesi que les dosis baixes d'un inhibidor de l'Ang II (candesartan) tindran efectes similars sobre la reabsorció tubular de sodi i aigua en CHF com es va veure després de DNX.

Material i mètodes

Preparació d'animals i procediments experimentals

Les rates Sprague-Dawley mascles, 250-300 g de pes corporal (Charles Riv-er Wiga, Sulzfeld, Alemanya) es van mantenir en una habitació a 24 ± 2 graus amb un 60-80 per cent d'humitat i es van alimentar amb una dieta normal que contenia 0,2 per cent de sodi amb accés gratuït a l'aigua de l'aixeta. Els procediments estaven d'acord amb la Guia dels Instituts Nacionals de Salut per a la cura i l'ús d'animals de treball i aprovats per les respectives agències governamentals (Mittelfranken, Ansbach i Unterfranken, Würzburg, Alemanya).

CHF experimental

Com es va descriure anteriorment [21], la lligadura de l'artèria coronària intraventricular es va utilitzar per produir CHF crònica. Les rates van ser anestesiades amb metohexital de sodi (50 mg/kg ip): després d'haver iniciat la ventilació mecànica amb aire ambient, es va accedir al cor mitjançant una toracotomia de línia mitjana, es va lligar l'artèria coronària intraventricular i es va tancar el tòrax. Tots els estudis posteriors es van iniciar no abans de 3 setmanes després de la lligadura de l'artèria coronària. Les rates tractades amb SHAM sempre es preparaven en paral·lel.

Denervació renal

Dues setmanes després de la lligadura de l'artèria coronària, grups de rates amb CHF o controls es van denervar bilateralment o es van sotmetre a operacions simulades. Després de les incisions bilaterals de flanc, DNX es va iniciar mitjançant l'extirpació quirúrgica de les artèries i venes renals de l'adventícia, tallant-les totes.renalpaquets nerviosos sota un microscopi de dissecció (25 ×) i tractar els vasos amb una solució de 10 per cent de fenol en un 95 per cent d'etanol [19].

Muntatge experimental

Tres setmanes després de la lligadura de l'artèria coronària, es van inserir catèters de polietilè de rata anestesiada als vasos femorals arterials o venosos i més tubs de polietilè a la bufeta per a la recollida d'orina [19]. Els enregistraments de RSNA del costat dret es van aconseguir tal com es va descriure anteriorment en rates sense DNX [22-24]. Mitjançant un enfocament lateral, les fibres nervioses renals es van disseccionar lliures de teixit conjuntiu i es van col·locar en un elèctrode bipolar. Els senyals nerviosos es van rectificar d'ona completa i es van integrar durant 1-s intervals amb un programari d'adquisició i anàlisi de dades disponible comercialment (SciWorks 7.2, Da-taWave Technologies, Loveland, CO, Loveland, CO, EUA).

Avaluació de dosis de l'antagonista del receptor ANGIIATI Candesartan

En un grup separat de rates Sprague-Dawley normals, es van injectar 3 dosis de l'antagonista del receptor Ang II candesartan (0.5,1.5 i 3ug iv) per inhibir els efectes de l'Ang II [25]. Per provar el bloqueig dels receptors AT sistèmics d'Ang II, vam administrar 20 ng d'ANG II per via intravenosa 10 minuts abans i 10 minuts després de la injecció de candesartan. La dosi més baixa de candesartan va bloquejar les respostes hemodinàmiques i es va utilitzar en els estudis posteriors.

RenalsEs van estudiar les respostes a períodes d'10 min d'una infusió de compressor d'Ang II (13ng/min) sobre el volum d'orina (UV) i l'excreció urinària de sodi (UwaV). Es va infondre solució salina fisiològica per via intravenosa a una velocitat de 60 uL/min fins que es va aconseguir un estat estacionari (entrada de solució salina=sortida urinària). Després, després de 3 períodes de control, es va afegir una dosi de compressor d'Ang II a la infusió durant 10 min, seguit d'altres períodes de recuperació de 2 10min sense Ang I. Un grup de rates va ser pretractat amb solució salina, un altre va rebre 0,5 ugi. .v. de l'antagonista del receptor AT1-candesartan (injecció en bolus de 30 μL de volum). Es van avaluar UV i UNAV en aquests grups.

Expansió de volum després del bloqueig del receptor ANGII a dosis baixes (0,5 ug Candesartan)

Tan bon punt es van acabar les preparacions quirúrgiques, l'orina es va recollir durant períodes de 15 min o 30 min. Es va administrar solució salina fisiològica a una velocitat de 60 uL/min durant tota la durada dels experiments. Les clarificacions d'inulina i PAH es van determinar tal com es va descriure anteriorment [19].

Després d'haver aconseguit l'"estat estacionari", es va injectar en bolus l'antagonista del receptor Ang I AT1-candesartan (0,5ug iv) o vehicle (0,9% NaCl) com a bolus（ 30 μL de volum iv). Després de períodes de control de 215 min, totes les rates van rebre un repte de volum amb solució salina durant 30 min (10 per cent de pes corporal). Després, hi va haver 3 períodes més de 30 minuts per a la recuperació. Es van recollir mostres de sang de 150 L a la meitat de cada període per a l'avaluació de GFR i RPF. Al final dels experiments, es va inserir un catèter a través de l'artèria caròtida dreta al ventricle esquerre i es va utilitzar per mesurar la pressió final diastòlica ventricular esquerre [21] proporcionant una avaluació més directa de la contractilitat del miocardi en comparació amb els mètodes ecocardiogràfics [26] ]. Finalment, es van administrar 3 mg de l'agent bloquejador ganglionar trimetafam-camsilat (Hoffmann-La Roche, Basilea, Suïssa) per inhibir l'RSNA postsinàptic. L'activitat de fons que encara estava present es va restar de l'activitat registrada al llarg dels experiments. A la figura 1 es presenta un diagrama de flux dels principals experiments del projecte.

Anàlisi d'orina

El volum d'orina es va mesurar gravimètricament. Les concentracions de sodi en orina i plasma es van avaluar mitjançant fotometria de flama, els valors del volum urinari es van expressar per gram de pes corporal. Les concentracions d'inulina i PAH en l'orina i el plasma es van determinar mitjançant els mètodes d'antrona i etilendiamina per avaluar les depuracions d'inulina i PAH [19].

Estadístiques

L'RSNA integrat es va registrar com a μV×s. Els valors basals de RSNA (UV × s), la mesura de la pressió arterial (mm Hg) i la freqüència cardíaca (bpm) es van analitzar mitjançant ANO-VA unidireccional amb la prova post hoc de Dunnett. La significació estadística es va definir com a p<0.05. data="" are="" given="" as="" group="" means±se="" in="" the="" results="" section="" or="" tables="" and="" displayed="" in="" the="" figures="" as="" box="" and="" whiskers="" plots.="" sigmastat="" 3.5(systat="" software)="" was="" used="" for="" statistical="">

Resultats

20 ng d'Ang II es van injectar per via intravenosa 10 minuts abans i 10 minuts després de l'administració de candesartan. Els resultats es mostren a la figura 2. Les dosis més altes van bloquejar la resposta pressora a Ang II exògena significativament en un - 69 ± 7 per cent (1,5 ugs) i un 82 ±5 per cent (3 ugs), respectivament. La dosi més baixa n (0,5 ug) no va afectar significativament el presor

El pes corporal mitjà dels animals i els controls amb insuficiència cardíaca es detalla a la taula 1. Cal destacar que el pes corporal de les rates i els controls d'insuficiència cardíaca no eren significativament diferents. Per tant, una retenció significativa de volum en aquestes rates suggereix que encara no s'havia produït un estat edematós greu en el seu moment.

La relació pes del cor/pes corporal va ser significativament més alta en les rates CHF que en els controls ({{0}},49±0.{07 per cent en CHF vs.0,35±0,08 en controls). La pressió final diastòlica del ventricular esquerre va augmentar significativament en rates d'insuficiència cardíaca (18, 9 ± 8, 1 mm Hg) en comparació amb els animals control (2, 9 ± 1, 2 mm Hg). Tots dos paràmetres suggereixen un CHF obert als nostres animals d'experimentació.

resposta a Ang II exògena. No obstant això, la dosi més baixa de l'inhibidor del receptor AT{{0}} va demostrar ser encara eficaç sobre els receptors renals AT1, ja que la retenció d'aigua i sodi induïda per una dosi de compressor d'Ang II (13 ng/min). ), es podria veure deteriorat després del pretractament amb 0,5 ug de candesartan (Fig. 3).

del 92 al 103 per cent, que va ser significativament més gran que la taxa d'excreció dels animals d'insuficiència cardíaca no tractats. Tal com es mostra a la taula 2, el flux urinari (UV) i l'excreció urinària de Na (UNA V) van augmentar i van assolir els nivells màxims durant el període d'expansió del volum i van tornar als valors de control durant els tercers 30 períodes de recuperació. Aquest patró va ser similar per als 6 grups d'animals sense diferències significatives entre ells. Els animals amb lligadura de l'artèria coronària, però, van mostrar un augment significativament menor en UV i UNAV en comparació amb els controls específics i els animals pretractats amb l'inhibidor AT1 o DNX.

Els canvis mitjans de RSNA en rates amb lligadura de l'artèria coronària i animals de control durant l'expansió i la recuperació del volum es mostren a la figura 5, respectivament. Els nivells basals absoluts d'RSNA van ser de 500 ± 39 μV per als grups d'insuficiència cardíaca i per als controls de 370 ± 34 μV. En rates amb lligadura de l'artèria coronària, la disminució màxima de RSNA es va produir després de 20 min i en animals control 15 min després de l'inici de l'expansió de volum. . No hi va haver cap diferència significativa en la depressió màxima de RSNA. En els primers 30 min després del cessament de l'expansió del volum, RSNA va tornar als valors de control en rates amb lligadura de l'artèria coronària i va romandre allí durant el període de recuperació. En els animals de control, però, l'RSNA va romandre deprimit. L'RSNA va ser significativament diferent entre les rates amb lligadura de l'artèria coronària i els animals de control durant tot el període de recuperació d'1,5 h. Aquest patró no va ser influenciat pel pretractament amb l'inhibidor Ang I AT1 candesartan.

En cap dels grups experimentals, la pressió arterial, la freqüència cardíaca, la GFR o la RPF es van veure afectades pels procediments experimentals. Les dades de GFR i RPF es mostren a la figura 6a,b. Les dades agrupades sobre pressió arterial i freqüència cardíaca es mostren a la taula 3.

Discussió

Les nostres dades suggereixen que els efectes tubulars de l'augment de l'activitat del nervi simpàtic (reabsorció de sodi i aigua) es poden inhibir amb dosis baixes d'inhibidors del receptor Ang II. Aquesta troballa podria ser d'importància clínica, ja que els efectes sobre la retenció de sal i aigua són importants en trastorns de retenció de sodi com l'ICC.

Hi ha diversos mecanismes pels quals l'RSNA i l'Ang II influeixen en la manipulació renal de sodi i aigua, donant lloc a efectes similars sobre l'excreció de sodi i aigua en situacions d'augment de l'RSNA: per exemple, l'activitat del nervi simpàtic estimula l'aparell juxtaglomerular a més dels seus efectes tubulars de manera que un es produirà la secreció de renina depenent dels nervis [27]. Els efectes intrarenals de l'Ang II sobre l'excreció de sal i aigua, especialment al lloc luminal del túbul28] podrien influir en la reabsorció de sodi depenent de l'RSNA que se sap que interfereix amb la reabsorció de sodi en aquests mateixos llocs [3].

D'altra banda, es podria considerar que els nostres resultats recolzen l'opinió a la literatura que els efectes tubulars de l'augment de l'activitat del nervi simpàtic (reabsorció de sodi i aigua) probablement depenen molt de l'Ang II intrarenal [29-31].

Independentment dels mecanismes implicats, la pregunta clau és si la denervació simpàtica renal, un procediment que destrueix els sistemes de control fisiològic, pot proporcionar beneficis clínics importants en pacients amb ICC (amb i sense hipertensió), a més de la teràpia farmacològica amb, per exemple, inhibició de l'Ang I. terapèutiques.

L'ablació dels nervis renals destrueix físicament una part del sistema nerviós cardiovascular. Però aquests nervis tornen a créixer i se sap poc dels efectes posteriors sobre la funció renal [32], cosa que complica el problema.

A més, hi ha pistes que la innervació simpàtica de laronyópodria ajudar a mantenir la perfusió dels ronyons en casos de pèrdua de sang [24, 33, 34]. Aquest podria ser un punt a tenir en compte per als pacients cardiovasculars d'edat avançada, ja que cada cop més pacients grans es sotmeten a cirurgia [35].

El NHE3 (Na més /H més intercanviador 3) és el transportador de Nat més important als túbuls proximals del ronyó [36] i està relacionat amb Ang II i trastorns hipertensius relacionats. In vitro, les concentracions nanomolars d'Ang Il van augmentar l'expressió de NHE3 a les cèl·lules del túbul proximal cultivades [37, 38]. In vivo, les dosis supressores baixes d'Ang I també van augmentar significativament l'expressió de NHE3, així com la reabsorció de Nat proximal [39]. Recentment, es va informar d'una relació directa entre Ang II i NHE3 en el tu-blues proximal del ronyó amb una resposta de pressió-natriuresi alterada [40].

A més, es diu que l'estimulació de la reabsorció de sodi als conductes col·lectors està fortament influenciada per l'activació del receptor 1-de tipus Ang II dels canals epitelials de Na i altres transportadors distals[41-43]. Per tant, Ang I influeix en la reabsorció de sodi almenys en els mateixos segments tubulars que RSNA.

Fins i tot amb infusions agudes de dosis baixes d'Ang II, vam observar fàcilment un augment de la retenció de sodi i aigua en els nostres experiments. Com que només es va investigar l'excreció d'una infusió salina curta com a prova funcional "clàssica" de la inhibició simpàtica renal aconseguida, es van poder comparar diferents grups experimentals en condicions força similars. En particular, en animals amb infart de miocardi, el flux sanguini renal i el GFR no eren diferents en els diferents grups de rates CHF i control. A més, vam observar que l'administració aguda d'un inhibidor d'Ang I no va influir en l'RSNA en cap dels grups investigats. Aquesta observació suggereix que el candesartan no va influir en la generació central de l'activitat del nervi simpàtic. Tanmateix, el candesartan podria haver deteriorat la interacció entre Ang I i les fibres nervioses simpàtiques a prop del sistema tubular. L'RSNA es registra abans que les fibres nervioses entrin al ronyó i viatgen al sistema tubular. Tanmateix, l'administració crònica de fàrmacs que inhibeixen els efectes de l'Ang II pot provocar una reducció més pronunciada del flux de sortida simpàtic central. Això s'ha demostrat mitjançant enregistraments nerviosos directes [2]. El lloc d'acció d'aquest descens sistèmic crònic del sistema nerviós simpàtic pot ser l'àrea postrema que conté una alta concentració de receptors Ang II[44], on manca la barrera hematoencefàlica permet que les substàncies de la circulació sistèmica influeixin centralment. neurones [45].

Ang II endògena podria modular l'antinatriuresi i l'antidiuresi mediades pels nervis mitjançant accions pre-o postsinàptiques a nivell tubular: s'ha demostrat la facilitació presinàptica de l'alliberament del transmissor de varicositats simpàtiques per Ang II [46]. L'Ang II també pot presentar un sinergisme postsinàptic amb la noradrenalina alliberada [47]: en aquest informe es van presentar resultats que suggereixen que les respostes tubulars mediades neuronalment requereixen nivells baixos d'Ang I circulant, ja que quan s'inhibeix la producció del pèptid, el nervi renal. L'antinatriuresi induïda i l'antidiüresi s'elimina, però es tornarà a veure durant la infusió d'Ang II. A més, es va argumentar que Ang I exerceix la seva acció a les unions nervioses renals de les cèl·lules epitelials del túbul renal. En altres informes, l'Ang II intrarenal va facilitar la reabsorció de sodi mediada pels adrenoceptors alfa en resposta a l'estrès mitjançant receptors post i presinàptics Ang II [48]. Per tant, Ang Il pot tenir una importància putativa per als efectes tubulars de l'activitat del nervi renal simpàtic sobre l'excreció de sal i aigua amb augments aguts de RSNA [19], així com amb augments de l'activitat crònica de la cirrosi hepàtica [20] i l'ICC.

En models animals, DNX va induir una certa millora en els grups d'insuficiència cardíaca que van mostrar una activitat nerviosa simpàtica notablement augmentada 49]. Els informes sobre l'ablació del nervi renal en pacients que pateixen d'ICC no sempre han mostrat beneficis consistents[17, 18]. En un estudi prospectiu de viabilitat d'un sol braç que utilitza l'ablació del nervi renal en pacients amb insuficiència cardíaca sistòlica i disfunció renal, es van demostrar reduccions significatives de NT-proBNP, però no es van poder demostrar més millores en la funció cardíaca o renal [14]. D'altra banda, un estudi amb 60 pacients amb insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció reduïda va informar d'una millora de la funció cardíaca avaluada per la classificació de la NYHA després de l'ablació del nervi renal acompanyada d'un augment de la distància de caminada de 6 minuts i canvis favorables en NT proBNP. [13]. A més, en un estudi únic, prospectiu, aleatoritzat i controlat, l'ablació del nervi renal en 60 pacients amb insuficiència cardíaca sistòlica crònica va millorar la funció cardíaca i la tolerància a l'exercici [16]. Finalment, amb una petita viabilitat, es va trobar que un estudi de l'ablació del nervi renal beneficiava pacients amb insuficiència cardíaca en fase inicial [15].

En cap d'aquestes investigacions, el disseny de l'estudi va controlar rigorosament els medicaments concomitants que utilitzaven els pacients. Per tant, els efectes de la inhibició de l'Ang II sobre la reabsorció tubular de sodi i aigua o els efectes inhibidors dels inhibidors dels beta-adrenoceptors sobre l'aparell juxtaglomerular que allibera renina en augmentar l'activitat del nervi simpàtic [50] no es poden discutir adequadament en el context de l'ICC. .

Les fibres nervioses aferents es troben i viatgen des dels ronyons fins al sistema nerviós central [51]. Es va informar que l'activitat del nervi renal aferent en repòs augmentava en rates amb CHF. Aquesta troballa es va interpretar com a suggerir que en l'ICC el trànsit nerviós aferent renal alterat podria ser responsable de la sortida simpàtica central millorada observada [51]. El mecanisme pot implicar una producció alterada d'òxid nítric al nucli paraventricular hipotalàmic, ja que s'ha demostrat que la denervació aferent renal específica prevé la disminució de l'òxid nítric neuronal al nucli paraventricular en rates d'insuficiència cardíaca que contribueix a la baixada de l'activitat simpàtica [51].

En models animals d'hipertensió, s'ha trobat que la denervació purament aferent dels ronyons mitjançant rizotomia dorsal redueix la pressió arterial [52]. Aquests resultats suggereixen que és probable que un paper important de l'activitat del nervi renal aferent influeixi en el flux de sortida simpàtic central. Atès que, al costat de la innervació simpàtica eferent del ronyó, òbviament també hi ha un subministrament nerviós aferent del ronyó, que fins ara poc entès influeix en la generació d'activitat simpàtica, òbviament no hi ha només una raó per indicar l'ablació del nervi renal en qualsevol malaltia amb molta cura.

Referències

1 Bernard C. Leçons sur les Propriétés et les Al térations Pathologiques des Liquides de L'Organisme. París: Bailliére et Fils; 1859. vol.

2, 170. 2 DiBona GF. Sistema nerviós simpàtic i ronyó en hipertensió. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11(2):197–200.

3 DiBona GF, Esler M. Medicina translacional: l'efecte antihipertensiu de la denervació renal. Am J Physiol. Febrer de 2010;298(2): R245–53.

4 DiBona GF, Sawin LL. Paper dels nervis renals en la retenció de sodi de la cirrosi i la insuficiència cardíaca congestiva. Am J Physiol. 1991;260:R298–305.

5 DiBona GF, Jones SY, Sawin LL. El reflex influeix en les característiques de l'activitat del nervi renal en la nefrosi i la insuficiència cardíaca. J Am Soc Nephrol. 1997;8(8):1232–9.

6 Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, D'Agostino R, Flack JM, Katzen BT, et al. Un assaig controlat de denervació renal per a la hipertensió resistent. N Engl J Med. 10 d'abril de 2014; 370(15):1393–401.

7 Azizi M, Schmieder RE, Mahfoud F, Weber MA, Daemen J, Davies J, et al. Denervació renal per ecografia endovascular per tractar la hipertensió (RADIANCE-HTN SOLO): un assaig multicèntric, internacional, simple cec, aleatoritzat i controlat per simulació. Lanceta. 9 de juny de 2018;391(10137):2335–45.

8 Kandzari DE, Bohm M, Mahfoud F, Townsend RR, Weber MA, Pocock S, et al. Efecte de la denervació renal sobre la pressió arterial en presència de fàrmacs antihipertensius: 6-mesos d'eficàcia i seguretat resultats de l'assaig aleatoritzat de prova de concepte spiral htn-on med. Lanceta. 9 de juny de 2018;391(10137):2346–55.

9 Fukuta H, Goto T, Wakami K, Ohta N. Efectes de la denervació renal basada en catèter sobre la insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció reduïda: una revisió sistemàtica i metaanàlisi. Heart Fail Rev. 2017 Nov;22(6):657–64.

10 Tang WHW, Dunlap ME. Reconsideració de la denervació simpàtica renal per a la insuficiència cardíaca. JACC Basic Transl Sci. Juny 2017;2(3):282–4.

11 Böhm M, Ewen S, Wolf M. La denervació renal atura la remodelació del ventricular esquerre i la disfunció en la insuficiència cardíaca: noves costes per davant. J Am Coll Cardiol. 27 de novembre de 2018;72(21):2622–4.

12 Fukuta H, Goto T, Wakami K, Kamiya T, Ohta N. Efectes de la denervació renal basada en catèters sobre la insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció reduïda: una metaanàlisi d'assaigs controlats aleatoris. Insuficiència cardíaca Rev. 2020 11 de maig.

13 Chen W, Ling Z, Xu Y, Liu Z, Su L, Du H, et al. Efectes preliminars de la denervació renal amb un catèter irrigat amb solució salina sobre la funció sistòlica cardíaca en pacients amb insuficiència cardíaca: un estudi pilot prospectiu, aleatoritzat, controlat. Catèter Cardiovasc Interv. 1 de març de 2017;89(4): E153–E61.

14 Hopper I, Gronda E, Hoppe UC, Rundqvist B, Marwick TH, Shetty S, et al. Resposta simpàtica i resultats després de la denervació renal en pacients amb insuficiència cardíaca crònica: 12-resultats mensuals de l'estudi de viabilitat de simplicitat hf. J Card Falla. 2017 setembre;23(9): 702–7.

15 Geng J, Chen C, Zhou X, Qian W, Shan Q. Influència de la denervació simpàtica renal en pacients amb insuficiència cardíaca en fase inicial versus insuficiència cardíaca en fase tardana. Int Heart J. 27 de gener de 2018;59(1):99–104.

16 Gao JQ, Yang W, Liu ZJ. Denervació percutània de l'artèria renal en pacients amb insuficiència cardíaca sistòlica crònica: un assaig controlat aleatoritzat. Cardiol J. 2019;26(5):503–10.

17 Davies JE, Manisty CH, Petraco R, Barron AJ, Unsworth B, Mayet J, et al. Primera avaluació de la seguretat en l'home de la denervació renal per a la insuficiència cardíaca sistòlica crònica: resultat primari de l'estudi pilot REACH. Int J Cardiol. 20 de gener de 2013;162(3):189–92.

18 Patel HC, Rosen SD, Hayward C, Vassiliou V, Smith GC, Wage RR, et al. Denervació renal en insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció preservada (RDT-PEF): un assaig controlat aleatoritzat. Eur J Falla cardíaca. Juny 2016;18(6):703–12.

19 Veelken R, Hilgers KF, Stetter A, Siebert HG, Schmieder RE, Mann JF. L'antidiuresi i l'antinatriuresi mediades pels nervis després que l'estrès del raig d'aire sigui modulat per l'angiotensina II. Hipertensió. 1996;28(5):825–32.

20 Veelken R, Hilgers KF, Porst M, Krause H, Hartner A, Schmieder RE. Efectes dels nervis simpàtics i l'angiotensina II sobre la manipulació renal de sodi i aigua en rates amb lligadura de conductes biliars comuns. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288(6):F1267–75.