Alteracions cardiovasculars autònomes en la malaltia renal crònica: efectes de la diàlisi, el trasplantament de ronyó i la denervació renal
Feb 28, 2022
Introducció
El control autònom de la circulació pateix profundes alteracions en la crònicamalaltia de ronyó,amb efectes importants sobre la regulació parasimpàtica i simpàtica del cor i la circulació perifèrica [1•, 2•]. Aquestes alteracions poden tenir importants resultats clínics adversos en pacients amb malaltia crònicamalaltia de ronyó, provocant tant l'aparició d'episodis hipotensius intradialitics aguts com el desenvolupament i la progressió de complicacions cardiovasculars, com ara cardiopatia hipertensiva, malaltia de l'artèria coronària, insuficiència cardíaca i arítmies cardíaques importants, que condueixen a un augment del risc de patir malalties cardiovasculars mortals i no mortals. esdeveniments [1•, 2•]. Si i fins a quin punt aquestes alteracions autonòmiques són irreversibles o poden ser afectades favorablement per l'hemodiàlisi itrasplantament de ronyóes debat. Comencem aquesta revisió descrivint les alteracions del control cardiovascular simpàtic i parasimpàtic que es produeixen en presència de malalties cròniques.malaltia de ronyói discutint els resultats dels estudis realitzats pel nostre grup i altres sobre aquesta qüestió. A continuació, es descriuen els mecanismes responsables d'aquestes alteracions, centrant-nos en particular en la alteració de la modulació reflexa de l'impuls cardiovascular vagal i adrenèrgic. A continuació s'avalua en profunditat un tema debatut, la reversibilitat de la disfunció autònoma pel procediment d'hemodiàlisi, amb èmfasi específica en les dades recollides pel nostre grup. Les modificacions en la regulació cardiovascular autonòmica exercides pertrasplantament renaldesprés es discutirà. Finalment, es posarà èmfasi en l'impacte autonòmic derenaldenervació quan s'utilitza en el tractament de la crònicamalaltia de ronyó- Hipertensió resistent relacionada.
Paraules clau:Sistema nerviós simpàtic. Baroreflex. Reflex cardiopulmonar. Insuficiència renal . Hemodiàlisi. Trasplantament renal. Denervació renal.malaltia de ronyó
CISTANCHE MILLORARÀ LA MALALTIA RENAL/RENAL
Alteracions cardiovasculars autonòmiques en la malaltia renal crònica
La primera evidència que és crònicamalaltia de ronyóes caracteritza per una disfunció cardiovascular autònoma es remunta a 50 anys, quan Goldberger i col·laboradors i Soriano i col·legues [3, 4] van informar que la freqüència cardíaca respon a la maniobra de Valsalva, caracteritzada fisiològicament per un augment (fase de tensió) seguit d'una reducció (alliberament). fase), experimenten canvis profunds en pacients urèmics. Concretament, les respostes que redueixen la freqüència cardíaca semblaven estar compromeses al principi del curs clínic de la malaltiamalaltia de ronyó.Aquestes troballes, que han estat confirmades i ampliades en els anys següents per altres investigadors [5, 6], es van atribuir a un deteriorament de la regulació parasimpàtica de l'activitat del node sinusal [1•, 7, 8]. Es va suggerir que les alteracions eren responsables de la incapacitat de la despesa cardíaca per augmentar en resposta a la reducció de la resistència vascular perifèrica, donant lloc a l'aparició freqüent d'hipotensió intra o postdialítica [9].
Juntament amb les alteracions parasimpàtiques esmentades anteriorment, cròniquesmalaltia de ronyótambé es caracteritza per profundes anomalies en el control cardiovascular simpàtic. Aquests es van descriure originalment a partir de la mesura de les concentracions de norepinefrina en plasma venós [10–12]. Aquest enfocament té la limitació que no és possible determinar si i fins a quin punt l'augment dels nivells circulants del neurotransmissor adrenèrgic reflecteix un veritable augment del flux cardiovascular simpàtic. L'augment dels nivells plasmàtics de norepinefrina pot dependre no només de l'augment de la secreció de les terminals nervioses adrenèrgiques, sinó també de la reducció de l'eliminació del teixit i/o de la recaptació neuronal deteriorada [13•]. Malgrat aquestes limitacions, l'avaluació de la funció simpàtica en la crònicamalaltia de ronyós'ha basat durant molts anys en l'anàlisi de la norepinefrina en plasma venós, que s'ha demostrat que augmenta constantment, especialment en les etapes més avançades de la malaltia crònica.malaltia de ronyó.
Durant els darrers 30 anys, l'avaluació de l'impuls cardiovascular adrenèrgic humà ha rebut un renovat interès d'investigadors i metges a causa de la disponibilitat de noves tècniques analítiques que poden superar les limitacions de l'assaig de norepinefrina plasmàtica. Aquests inclouen la tècnica de desbordament de norepinefrina radiomarcada, anàlisi espectral de potència del senyal de freqüència cardíaca, neuroimatge i enregistrament microneurogràfic directe del trànsit nerviós simpàtic postganglionar eferent als nervis perifèrics (braquials o peroneals) [13•]. La tècnica del spillover de norepinefrina, que es basa en l'ús de material radiomarcat, s'utilitza àmpliament en altres afeccions clíniques caracteritzades per una sobreintensitat simpàtica, com ara insuficiència cardíaca, hipertensió, obesitat i síndrome metabòlica, per definir els patrons d'impuls adrenèrgic regional en elrenal,circulacions coronàries i cerebrals. El seu ús en pacients amb crònicsmalaltia de ronyóÉs potencialment perillós a causa de la possibilitat d'acumulació de traçadors radioactius i d'un valor molt limitat per entendre la funció simpàtica regional perquè l'eliminació total del cos de la norepinefrina radiomarcada depèn de la conservació.funció renal[13•]. Un altre enfocament per a la investigació de la funció autònoma és l'anàlisi espectral de potència de la variabilitat de la freqüència cardíaca [13•]. Aquest enfocament té atractiu perquè no és invasiu i relativament fàcil i econòmic de realitzar. També té limitacions significatives, especialment com a indicador quantitatiu i específic de l'activitat simpàtica cardíaca, a diferència de l'activitat parasimpàtica, i la seva visió no s'estén més enllà del control simpàtic de la freqüència cardíaca [13•]. Malgrat aquestes limitacions, l'anàlisi de la variabilitat de la freqüència cardíaca en pacients urèmics ha confirmat que la regulació parasimpàtica de l'activitat del node sinusal està deteriorada en pacients urèmics [14–17].
En canvi, l'enregistrament directe del trànsit nerviós simpàtic del múscul postganglionar eferent proporciona informació directa sobre el comportament de la sortida simpàtica central en les malalties cròniques.malaltia de ronyó[13•]. Aquestes dades van ser revisades recentment pel nostre grup en una metaanàlisi de 29 estudis amb un total de més de 600 pacients urèmics participants [18••]. La nostra anàlisi va revelar cinc conclusions principals. En primer lloc, semblant a la hipertensió, la insuficiència cardíaca i l'obesitat, crònicamalaltia de ronyóes caracteritza per l'activació del sistema nerviós simpàtic que implica el cor i la circulació perifèrica [13•, 19–23]. En segon lloc, l'augment del trànsit nerviós simpàtic es produeix tant en les cròniques lleus a moderades com en les greus.malaltia de ronyó,indicant que l'activació simpàtica comença a principis del curs clínic demalaltia de ronyói augmenta amb la gravetat derenaldeteriorament [20, 23]. En tercer lloc, com s'ha descrit en la hipertensió i la insuficiència cardíaca, l'excés adrenèrgic que es produeix en les fases anteriors de la malaltia crònica.malaltia de ronyópot tenir un paper compensatori que preserva una perfusió tissular adequada, però pot causar amb el temps efectes adversos que derivin en el desenvolupament i la progressió de danys a l'òrgan, com ara hipertròfia ventricular esquerra i disfunció diastòlica, reducció de la compliance arterial i alteració de la funció endotelial i de la distensibilitat vascular. 1•, 2•, 13•, 24–26]. En quart lloc, la magnitud de l'excés adrenèrgic augmenta progressivament a mesura que disminueix la taxa de filtració glomerular en les diferents fases clíniques de la malaltia (fig. 1). Això es pot detectar en la crònicamalaltia de ronyóde diverses etiologies, com ara la nefrosclerosi, la glomerulonefritis crònica i la nefritis intersticial [19–23, 27]. Finalment, l'excés simpàtic no es produeix a nivell de la circulació cutània, presumiblement a causa de l'impuls adrenèrgic al llit vascular de la pell [2•].
Un altre enfocament per avaluar la funció simpàtica és la tècnica de neuroimatge, que fa servir una quantitat molt petita d'amina simpàtica radiomarcada (123metaiodobenzoguanidina) per imaginar la innervació simpàtica d'un òrgan determinat, en particular el cor [13•]. En pacients urèmics, hi ha un ràpid rentat del material radiomarcat del cor, presumiblement a causa d'un emmagatzematge vesicular reduït o per un augment de l'alliberament de norepinefrina endògena dels nervis adrenèrgics cardíacs [28, 29]. La manera més senzilla d'avaluar la funció cardiovascular mediada per simpàtica és mitjançant l'avaluació de la freqüència cardíaca en repòs. Això es basa en l'evidència que els valors elevats de la freqüència cardíaca (1) depenen de l'augment de l'impuls adrenèrgic al cor i, en menor mesura, de la reducció del to parasimpàtic [1•], (2) són freqüents en condicions caracteritzades per l'activació simpàtica, com la insuficiència cardíaca, la hipertensió i l'obesitat [30], i (3) estan directament i significativament relacionades amb marcadors adrenèrgics ben establerts, com la norepinefrina plasmàtica i el trànsit nerviós simpàtic muscular, en diverses formes de malalties metabòliques i cardiovasculars, així com les cròniques.malaltia de ronyó[31]. No obstant això, un estudi recent del nostre grup suggereix que en la crònicamalaltia de ronyó,La freqüència cardíaca no reflecteix l'extensió del deteriorament funcional, basat en la mesura de la taxa de filtració glomerular estimada [32]. Aquesta variància és del que es veu mesurant directament el trànsit nerviós simpàtic muscular mitjançant microneurografia clínica en pacients amb malaltia crònica.malaltia de ronyó. Això suggereix que la sensibilitat de la freqüència cardíaca com a marcador simpàtic és menor en la crònicamalaltia de ronyóque en la insuficiència cardíaca, l'obesitat o la hipertensió.
CISTANCHE MILLORARÀ LA FUNCIÓ RENAL/RENAL
Alteracions en el Control Cardiovascular ReflexHi ha proves concloents que el control vagal deteriorat de la freqüència cardíaca i l'impuls simpàtic millorat observat en les malalties cròniques.malaltia de ronyótenen un origen reflex. L'evidència del deteriorament del control vagal de la freqüència cardíaca es remunta a l'observació que la resposta bradicàrdica a l'estimulació del baroreceptor arterial mitjançant la injecció en bolus intravenós de fenilefrina es va reduir significativament en pacients amb hemodiàlisi crònica en comparació amb controls sans d'edat [7]. Aquesta troballa es va confirmar posteriorment mitjançant altres mètodes per avaluar la funció simpàtica, com la injecció intravenosa en bolus d'angiotensina o la inhalació de nitrat d'amil, o l'avaluació de la sensibilitat baroreflex espontània mitjançant l'anàlisi espectral de potència del senyal de freqüència cardíaca amb el mètode ràpid de transformada de Fourier [8, 14–17].
El nostre grup va investigar el control cardiovascular reflex autònom en 25 pacients urèmics joves (edat: 31,2 ± 2,6 anys, mitjana ± SEM) mantinguts en hemodiàlisi tres vegades per setmana durant una mitjana de 4 anys de seguiment (34). Es va avaluar el control del baroreceptor i del receptor cardiopulmonar de la circulació abans i després de l'hemodiàlisi en tots els pacients i en un grup seleccionat de pacients, seguinttrasplantament de ronyó[1•, 33, 34]. L'estudi va ser aprovat pels Comitès Ètics de les institucions implicades. El control de la freqüència cardíaca dels baroreceptors caròtids es va avaluar mitjançant la tècnica de la cambra del coll [33], que va permetre l'estimulació selectiva dels baroreceptors caròtids augmentant progressivament la pressió transmural caròtida mitjançant l'aplicació de pressions negatives a la cambra del coll. La disminució reflexa de la freqüència cardíaca es va mesurar durant els 2-3 cicles cardíacs immediatament posteriors a l'estímul del baroreceptor mitjançant l'anàlisi del traçat de l'EKG. La sensibilitat baroreflex es va expressar com el pendent de la regressió lineal entre l'allargament de l'interval RR a l'EKG i la pressió negativa aplicada al voltant del coll. Tal com es mostra a la figura 2, la sensibilitat del baroreflex es va reduir significativament en pacients urèmics (barres negres) en comparació amb un grup de 10 controls sans iguals per edat (barres blanques), confirmant el deteriorament del control de la freqüència cardíaca del baroreceptor carotidi.
També es va avaluar el control del receptor cardiopulmonar de la resistència vascular de l'avantbraç, la concentració de norepinefrina en plasma venós i l'activitat de la renina plasmàtica en aquests pacients. Hem utilitzat la tècnica clàssica de pressió negativa de la part inferior del cos, que, en reduir el retorn venós al cor, desactiva els receptors sensibles al volum de les cambres cardíaques i del llit vascular pulmonar [34]. Tal com es mostra a la figura 3 (barres blanques), aquesta maniobra va induir un augment marcat del to vasoconstrictor simpàtic al llit vascular del múscul esquelètic, amb augments significatius de la resistència vascular de l'avantbraç i la concentració de noradrenalina en plasma venós i l'activitat de la renina en subjectes normals de control. Totes aquestes respostes reflexes es van atenuar notablement en pacients amb crònicamalaltia de ronyó, especialment en aquells amb malaltia en fase final (barras negres) [33]. Els nostres descobriments més recents també indiquen que, juntament amb el baroreflex arterial i les alteracions del reflex cardiopulmonar,malaltia de ronyótambé es caracteritza per una marcada activació dels quimioreceptors tònics, que pot fer una contribució addicional a l'augment de l'impuls simpàtic observat en aquests pacients [35].
Efectes autònoms i reflexos de l'hemodiàlisiMolts estudis han examinat l'impacte de l'hemodiàlisi a llarg termini en el control cardiovascular autònom [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Tot i que els resultats generalment no han demostrat una millora significativa en la disfunció autònoma relacionada amb la urèmia, s'han informat algunes excepcions. Com s'ha esmentat anteriorment, es van avaluar les respostes reflexes caròtides i cardiopulmonars en pacients urèmics abans i després del procediment d'hemodiàlisi aguda [33]. Vam trobar que, després d'una sola sessió d'hemodiàlisi, el control de la freqüència cardíaca dels baroreceptors carotidios es va potenciar significativament i les respostes vasculars i humorals a la desactivació del receptor cardiopulmonar es van millorar significativament (Fig. 3). Entre els factors proposats per explicar els diferents resultats reportats en els diferents estudis publicats, el principal és la durada de l'estat urèmic, que és
associada a una neuropatia que normalment és irreversible i no respon a intervencions terapèutiques com l'hemodiàlisi. A més, el tipus de procediment dialitic utilitzat pot afectar les respostes autonòmiques. Aquest pot ser el cas de l'hemodiàlisi nocturna, que s'ha informat que redueix els nivells plasmàtics de norepinefrina, millora la vasodilatació dependent de l'endoteli, millora la sensibilitat barorreflex i normalitza la pressió arterial dels pacients hipertensos amb fase terminal.malaltia renal[38, 39]. Aquest pot ser també el cas de l'hemofiltració o la ultrafiltració, però no de la diàlisi peritoneal, que no s'ha informat que alteri els trastorns autònoms detectats en pacients urèmics [1•, 36, 40]. S'ha demostrat que l'ús de sessions d'hemodiàlisi a curt termini (diàries) freqüents sense augmentar el temps total de diàlisi redueix significativament el trànsit nerviós simpàtic, creant així una opció terapèutica vàlida per al procediment habitual de tres vegades per setmana [41].
Efectes autònoms i reflexos del trasplantament renalL'evidència informada anteriorment no aclareix una qüestió crucial, si i fins a quin punt les anomalies autònomes i reflexes que es produeixen en la malaltia crònica.malaltia de ronyótenen una naturalesa més funcional que estructural i si es poden revertir amb tractament. Aquesta pregunta va rebre una resposta clara dels resultats dels estudis que van avaluar l'impacte potencial detrasplantament de ronyósobre la funció autònoma i reflexa. Aquests estudis van demostrar que el control parasimpàtic del cor millora clarament desprésrenaltrasplantament. Això es va documentar fa anys avaluant les respostes de la freqüència cardíaca a la maniobra de Valsalva i la relació expiració/inspiració i, més recentment, mitjançant l'anàlisi espectral de potència del senyal de freqüència cardíaca [1•, 5, 6, 15, 42]. El control baroreflex de la freqüència cardíaca, avaluat per la tècnica de la cambra del coll, també es va millorar significativament en els 9 pacients urèmics que vam examinar 3 mesos després.trasplantament de ronyó(Fig. 2) [33]. Altres investigadors han detectat una potenciació similar mitjançant la tècnica d'infusió de fàrmacs vasoactius [1•]. De la mateixa manera que el baroreflex arterial, el reflex cardiopulmonar experimenta una millora significativa despréstrasplantament de ronyó. Vam trobar que l'augment de la resistència vascular de l'avantbraç, la norepinefrina plasmàtica venosa i l'activitat de la renina plasmàtica provocada per la desactivació del receptor cardiopulmonar induïda per un grau lleu de pressió negativa inferior del cos es va potenciar significativament despréstrasplantament de ronyó, les respostes reflexes esdevenen gairebé indistinguibles de les que es veuen en persones sanes [33].
Utilitzant norepinefrina plasmàtica venosa com a marcador de l'impuls adrenèrgic, nosaltres i altres vam trobar una reducció significativa després detrasplantament renal[1•, 2•, 33]. Aquest també va ser el cas quan es va utilitzar la imatge de 123metaiodobenzoguanidina [42]. Tanmateix, altres mètodes per avaluar la funció simpàtica no van donar suport a la desactivació neuroadrenèrgica observada a continuació.trasplantament renalamb aquests mètodes. Això va ser especialment cert per als resultats dels estudis basats en la microneurografia clínica, que no van poder demostrar efectes simpatoinhibidors significatius detrasplantament renal[20]. Aquesta troballa probablement està relacionada amb la simpatia excitació provocada per la ciclosporina, el tacrolimus o altres agents immunosupressors administrats per evitarronyórebuig de l'al·lograft [43, 44]. La retenció dels ronyons nadius malalts és una altra de les causes de simpatoexcitació i l'extirpació quirúrgica dels ronyons nadius combinada ambtrasplantament renalpot permetre una normalització gairebé completa de la funció cardiovascular simpàtica [20]. Aquesta troballa suggereix que els senyals que sorgeixen dels ronyons natius que activen el sistema nerviós central poden emmascarar els veritables efectes simpatoinhibidors detrasplantament de ronyóen pacients urèmics [45].
CISTANCHE MILLORARÀ LA INSUFICIÈNCIA RENAL/RENAL
Efectes de la denervació renal sobre les alteracions autonòmiques relacionades amb la insuficiència renalEstudis clínics recents han demostrat que l'ablació bilateral de larenalnervis poden resultar en beneficis sostinguts perfunció renalen pacients amb crònicamalaltia de ronyó[46•, 47]. També s'han observat reduccions marcades en el trànsit nerviós simpàtic muscular i l'alliberament de norepinefrina a tot el cos [22]. No hi ha informació disponible sobre l'impacte derenaldenervació en el control cardiovascular parasimpàtic, tot i que l'observació que no es va observar cap canvi clar de la freqüència cardíaca després derenalla denervació [22, 46•, 47, 48] parla en contra d'un efecte important del procediment sobre la regulació vagal del cor. De la mateixa manera, no s'ha informat cap observació sobre l'impacte derenaldenervació en el control cardiovascular reflex en pacients amb crònicamalaltia de ronyó,tot i que s'ha informat d'una millora en el control baroreflex del trànsit nerviós simpàtic en pacients amb hipertensió resistent veritable i conservada.funció renal [49].
Conclusions
Aquesta revisió planteja una pregunta que cal avançar, és a dir, per què hem d'avaluar i definir el perfil cardiovascular autònom en pacients amb malaltia crònica.malaltia de ronyó.La resposta es basa en l'evidència que la funció autònoma té una rellevància pronòstica independent en aquests pacients. Això s'ha demostrat per a la norepinefrina del plasma venós, on els nivells circulants elevats d'aquest neurotransmissor adrenèrgic (i, per tant, probablement nivells més grans d'activació simpàtica) s'han associat amb una taxa de supervivència més baixa, fins i tot després que les dades s'ajustessin als factors de confusió [50]. Això també s'ha demostrat per a anomalies en l'anàlisi espectral de potència de la freqüència cardíaca de 24-h, els nivells més alts de variabilitat de la freqüència cardíaca s'associan amb un augment del risc de desenvolupar arítmies cardíaques que amenacen la vida i la mort sobtada en pacients urèmics [51, 52]. ]. Així, avaluació dels perfils cardiovasculars autònoms de pacients amb crònicamalaltia de ronyóproporciona informació útil per a la valoració del seu risc cardiovascular individual i, per tant, per definir la intervenció terapèutica més adequada.