L'autofàgia reuneix l'envelliment: una visió general
Jul 19, 2023
L'envelliment es caracteritza per desordres biològics que augmenten la vulnerabilitat als factors estressants, el desenvolupament de malalties cròniques (per exemple, diabetis, malalties cardiovasculars, càncer, neurodegeneració) i el declivi funcional. Recentment s'han inclòs alteracions en l'autofàgia i altres sistemes de control de qualitat cel·lular entre els processos subjacents a l'envelliment i les condicions de malaltia associades [1]. L'autofàgia compromesa falla en el reciclatge de components cel·lulars obsolets i contribueix a l'acumulació d'agregats de proteïnes intracel·lulars, mitocondris danyats i dipòsits de lipofuscina. També s'han identificat vies d'autofàgia específiques dels orgànuls (inclosa la mitofagia, que s'adreça selectivament als mitocondris) [2, 3]. Els components intracel·lulars poden tenir propietats proinflamatòries; per tant, l'activitat coordinada de la maquinària de reciclatge és especialment rellevant durant l'envelliment per limitar l'alliberament massiu de molècules associades al dany i aturar l'envelliment inflamat [3,4]. Si es desvelessin els determinants moleculars d'aquests canvis, es podrien desenvolupar remeis innovadors contra l'envelliment i intervencions personalitzades dirigides al control de qualitat cel·lular per allargar la salut i la vida útil.
El glicòsid de cistanche també pot augmentar l'activitat de la SOD en els teixits del cor i del fetge, i reduir significativament el contingut de lipofuscina i MDA a cada teixit, eliminant eficaçment diversos radicals reactius d'oxigen (OH-, H₂O₂, etc.) i protegint contra els danys de l'ADN causats. per radicals OH. Els glucòsids feniletanoides de Cistanche tenen una forta capacitat d'eliminació dels radicals lliures, una capacitat reductora superior a la de la vitamina C, milloren l'activitat de SOD en la suspensió d'esperma, redueixen el contingut de MDA i tenen un cert efecte protector sobre la funció de la membrana espermàtica. Els polisacàrids de Cistanche poden millorar l'activitat de SOD i GSH-Px en eritròcits i teixits pulmonars de ratolins senescents experimentalment causats per D-galactosa, així com reduir el contingut de MDA i col·lagen al pulmó i el plasma, i augmentar el contingut d'elastina. un bon efecte d'eliminació de DPPH, allarga el temps d'hipòxia en ratolins senescents, millora l'activitat de SOD al sèrum i retarda la degeneració fisiològica del pulmó en ratolins senescents experimentalment Amb la degeneració morfològica cel·lular, els experiments han demostrat que Cistanche té la bona capacitat antioxidant. i té el potencial de ser un fàrmac per prevenir i tractar malalties de l'envelliment de la pell. Al mateix temps, l'echinacòsid a Cistanche té una capacitat significativa per eliminar els radicals lliures de DPPH i té la capacitat d'eliminar espècies reactives d'oxigen i prevenir la degradació del col·lagen induïda pels radicals lliures, i també té un bon efecte reparador sobre el dany anònic dels radicals lliures de timina.
Feu clic a Cistanche Chemist Warehouse
【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:86 13632399501】
Al número especial, titulat "L'autofàgia compleix l'envelliment II", vam recopilar contribucions que investigaven els canvis en l'autofàgia i altres processos de control de qualitat cel·lular en el context de l'envelliment i les condicions associades. Aquest número especial és una segona edició del projecte editorial "Autophagy meets aging" que va reunir contribucions des de diferents punts de vista, però complementaris, de metges i investigadors bàsics que treballen en el camp de la biogerontologia en humans i models preclínics [5–12] ].
S'ha informat que l'autofàgia alterada i la disfunció mitocondrial sorgeixen després de la isquèmia/reperfusió (I/R) al fetge, la qual cosa condueix a una reducció de la supervivència dels hepatòcits [6]. Això es va atribuir en part a l'activitat desregulada de l'inhibidor endògen de la calpaïna calpastatina (CAST) que s'activa per I/R i desencadena la mort dels hepatòcits [6]. L'anàlisi de biòpsies hepàtiques de ratolins i humans envellits va aclarir que la tolerabilitat reduïda del fetge envellit a I/R es va associar amb la disminució de la semivida intrínseca de CAST després de I/R. Per tant, s'ha proposat l'esgotament de CAST com a contribuent a la lesió hepàtica relacionada amb l'edat després de l'I/R [6].
La sarcopènia, la disminució de la massa muscular i la força que es produeix amb l'edat, també s'ha associat amb l'autofàgia alterada [10,13]. L'etiquetatge i l'eliminació mitocondrials defectuoses s'han implicat en el conjunt d'esdeveniments que condueixen a l'atròfia muscular i a la disminució de la funció física a causa de la generació d'energia ineficient i l'augment de la producció d'espècies reactives d'oxigen. S'ha indicat l'eliminació de càrregues engolides per mitofagia com una via que es pot aprofitar per desenvolupar terapèutiques contra la sarcopènia [10]. La relació entre els marcadors de mitofagia, les mesures del rendiment físic i la composició dels teixits de l'extremitat inferior es va investigar en adults majors físicament inactius [14]. Es van trobar índexs de volum muscular més petit i composició de teixits més baixos en adults grans en comparació amb participants més joves, cosa que suggereix que la mitofagia alterada pot estar associada amb el deteriorament de la composició del teixit de les extremitats inferiors i la disfunció muscular [14]. Les alteracions mitocondrials també s'han relacionat amb pertorbacions en l'homeòstasi del ferro en els músculs de persones grans amb baix rendiment físic [8]. L'anàlisi dels nivells de proteïnes dels transportadors de ferro (és a dir, mitoferrina i frataxina), la supressió de l'ADN mitocondrial (ADNmt) i els marcadors d'autofàgia/mitofagia en mostres musculars d'adults grans físicament inactius van revelar pertorbacions en l'homeòstasi del ferro cel·lular i mitocondrial [8]. En conjunt, aquestes troballes donen suport a la hipòtesi que les alteracions relacionades amb l'edat en els processos de control de qualitat mitocondrial poden contribuir a la inestabilitat de l'ADNmt [8].
S'ha reconegut que l'acumulació de proteïnes neurotòxiques mal plegades a les neurones motores a causa d'una eliminació ineficient de l'autofàgia s'ha reconegut com una característica patològica de l'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i un desencadenant de la neurodegeneració. S'ha demostrat que la regulació de l'autofàgia mitjançant agents farmacològics promou l'eliminació d'agregats proteics i alleuja els fenotips de malalties in vitro i in vivo [12]. Tanmateix, calen estudis addicionals per provar les estratègies terapèutiques dirigides a l'autofàgia en l'ELA [12].
L'autofàgia i la lipofàgia alterades s'han descrit en els fibroblasts de pacients portadors de la mutació p.K126R RAB7 responsable de la malaltia de Charcot-Marie-Tooth tipus 2B, una neuropatia perifèrica axonal dominant [5]. Els pacients amb mutacions K126R van mostrar un augment concomitant de l'activitat lisosomal i l'autofàgia que es va associar amb un fenotip motor [5]. Per contra, es va observar un augment associat a l'edat de l'expressió de proteïnes de l'inhibidor de l'autofàgia Rubicon en cervells postmortem i cèl·lules mare pluripotents induïdes per humans de persones amb malaltia d'Alzheimer (MA), així com en ratolins transgènics i cèl·lules de neuroblastoma [15]. Cal destacar que es va trobar que la proteïna Rubicon estava localitzada a nivell de neurones i implicada en la neurodegeneració mitjançant l'acumulació d'agregats de proteïnes tòxiques [15]. Els ratolins transgènics AD que no tenien la proteïna Rubicon van mostrar l'acumulació de la proteïna amiloide a l'hipocamp i una menor expressió del receptor d'autofàgia p62 [15]. En conseqüència, les cèl·lules del neuroblastoma que expressaven la proteïna precursora de l'amiloide (APP) van mostrar una secreció d'APP/amiloide més alta en absència de Rubicon, cosa que no es va observar a les cèl·lules que no tenien proteïna 5 relacionada amb l'autofàgia o proteïna 27 relacionada amb Ras, un regulador de la secreció d'exosomes [15]. ]. Aquestes troballes suggereixen un paper per a Rubicon en la via amiloide i un possible nou objectiu terapèutic per a la MA i altres trastorns neurodegeneratius [15].
També s'ha implicat una disminució de l'autofàgia neuronal en la determinació de la vida útil i de la salut [11]. S'ha informat de la mort prematura de cèl·lules a l'ascomicet Podospora anserina, esgotat de PaATPE, un factor d'assemblatge, de la F1Fo-ATP-sintasa mitocondrial [7]. PaATPE és fonamental per determinar la forma i el manteniment de la ultraestructura mitocondrial, que afecta la funció dels orgànuls, la generació d'oxidants i la mort cel·lular programada [7]. La supressió dels gens PaAtpe i PaAtg1, que codifiquen components clau de la maquinària d'autofàgia, va provocar una reducció de la mitofagia i la restauració de la vida útil a Podospora anserina [7]. Aquestes dades suggereixen que una dimerització alterada de la F1Fo-ATP-sintasa està implicada en la mort cel·lular induïda per l'autofàgia.
La resiliència cel·lular s'aconsegueix mitjançant l'inhibidor de la cinasa dependent de la ciclina p27Kip1 que promou l'autofàgia i inhibeix l'apoptosi. Les funcions de p27Kip1 varien segons la seva localització. Mentre que la isoforma citosòlica de p27Kip1 promou la resiliència cel·lular, la p27Kip1 nuclear pot inhibir la progressió del cicle cel·lular i desencadenar l'apoptosi i/o la senescència cel·lular [9]. La localització diferencial de p27Kip1 està regulada per la fosforilació dependent de la cinasa, inclosa la proteïna quinasa B (AKT) i la proteïna quinasa activada per 50 AMP (AMPK). La reubicació nuclear de p27Kip1 es millora durant l'envelliment [9].
S'ha demostrat que l'hormona fol·licular estimulant (FSH), un factor de creixement fol·licular favorable a la supervivència, alleuja els efectes de l'envelliment sobre les cèl·lules de la granulosa cultivades en medis enriquits amb Dgalactosa [16]. Aquest fenomen sembla que es produeix mitjançant l'activació de la mitofagia i la senyalització AMPK. Es va trobar glucofag millorat a les cèl·lules senescents D-gal, un efecte que es va reforçar pel tractament amb FSH i es va promoure encara més mitjançant l'activació de les fosfoinosítid 3-cinases (PI3K)/AKT [16]. En particular, els inhibidors de PI3K i AKT (LY294002 i GSK690693) van alleujar els efectes de la FSH en Glucophage. El bloqueig simultani de les vies AMPK i PI3K/AKT va reduir els efectes positius de la FSH sobre la modulació energètica en la senescència de les cèl·lules ovàriques, cosa que suggereix que el glucòfag i la mitofagia mitjançant el PI3K/AKT i l'AMPK es poden orientar per alleujar l'envelliment ovàric [16]. Finalment, les troballes de Harhouri et al. [17] indiquen que la promoció de l'autofàgia mitjançant inhibidors del proteasoma podria servir com a estratègia per al maneig de les síndromes progeroides.
Conflictes d'interès:Els autors declaren no conflicte d'interessos.
Referències
Schmauck-Medina, T.; Molière, A.; Lautrup, S.; Zhang, J.; Chlopicki, S.; Madsen, HB; Cao, S.; Soendenbroe, C.; Mansell, E.; Vestergaard, MB; et al. Noves característiques de l'envelliment: un resum de la reunió d'envelliment de Copenhaguen 2022. Envelliment 2022, 14, 6829–6839. [CrossRef] [PubMed]
Kim, I.; Rodríguez-Enríquez, S.; Lemasters, JJ Degradació selectiva dels mitocondris per mitofagia. Arc. Bioquímica. Biofísica. 2007, 462, 245–253. [CrossRef] [PubMed]
Yao, R.-Q.; Ren, C.; Xia, Z.-F.; Yao, Y.-M. Autofàgia específica dels orgànuls en malalties inflamatòries: un objectiu terapèutic potencial subjacent al control de qualitat de múltiples orgànuls. Autophagy 2021, 17, 385–401. [Ref creuat]
Picca, A.; Lezza, AMS; Leeuwenburgh, C.; Pesce, V.; Calvani, R.; Landi, F.; Bernabei, R.; Marzetti, E. Alimentació de l'envelliment inflamat a través de la disfunció mitocondrial: mecanismes i dianes moleculars. Int. J. Mol. Ciència. 2017, 18, 933. [CrossRef]
Romano, R.; Del Fiore, VS; Saveri, P.; Palamà, IE; Pisciotta, C.; Pareyson, D.; Bucci, C.; Guerra, F. Autofàgia i funcionalitat lisosomal en fibroblasts CMT2B portadors de la mutació RAB7K126R. Cel·les 2022, 11, 496. [CrossRef] [PubMed]
Flores-Toro, J.; Chun, SK; Shin, JK; Campbell, J.; Lichtenberger, M.; Chapman, W.; Zendejas, I.; Behrns, K.; Leeuwenburgh, C.; Kim, JS Funcions crítiques de la calpastatina en la lesió per isquèmia/reperfusió en fetges envellits. Cells 2021, 10, 1863. [CrossRef] [PubMed]
Warnsmann, V.; Marshall, LM; Osiewacz, HD deteriorada F1 Fo-ATP-sintasa dimerització condueix a la inducció de la mort cel·lular depenent de l'autofàgia mediada per ciclofilina d i un envelliment accelerat. Cells 2021, 10, 757. [CrossRef] [PubMed]
Picca, A.; Saini, SK; Mankowski, RT; Kamenov, G.; Anton, SD; Manini, TM; Buford, TW; Wohlgemuth, SE; Xiao, R.; Calvani, R.; et al. Expressió alterada de mitoferrina i frataxina, piscina més gran de ferro làbil i major dany a l'ADN mitocondrial al múscul esquelètic dels adults grans. Cells 2020, 9, 2579. [CrossRef] [PubMed]
McKay, LK; White, JP La via AMPK/p27Kip1 com a objectiu nou per promoure l'autofàgia i la resiliència en cèl·lules envellides. Cells 2021, 10, 1430. [CrossRef] [PubMed]
Triolo, M.; Hood, DA Manifestacions de l'edat sobre l'autofàgia, la mitofagia i els lisosomes en el múscul esquelètic. Cells 2021, 10, 1054. [CrossRef] [PubMed]
Konstantinidis, G.; Tavernarakis, N. Bases moleculars de l'autofàgia neuronal en l'envelliment Insights de Caenorhabditis elegans. Cells 2021, 10, 694. [CrossRef] [PubMed]
Amin, A.; Perera, ND; Beart, PM; Turner, BJ; Shabanpoor, F. Esclerosi lateral amiotròfica i autofàgia: disfunció i orientació terapèutica. Cells 2020, 9, 2413. [CrossRef] [PubMed]
Josep, A.-M.; Adhihetty, PJ; Wawrzyniak, NR; Wohlgemuth, SE; Picca, A.; Kujoth, GC; Prolla, TA; Leeuwenburgh, C. La desregulació dels processos de control de qualitat mitocondrial contribueix a la sarcopènia en un model de ratolí d'envelliment prematur. PLoS ONE 2013, 8, e69327. [CrossRef] [PubMed]
Picca, A.; Triolo, M.; Wohlgemuth, SE; Martenson, MS; Mankowski, RT; Anton, SD; Marzetti, E.; Leeuwenburgh, C.; Hood, DA Relació entre els marcadors de control de qualitat mitocondrials, la composició del teixit de les extremitats inferiors i el rendiment físic en adults majors físicament inactius. Cel·les 2023, 12, 183. [CrossRef] [PubMed]
Espinoza, S.; Grunenwald, F.; Gómez, W.; García, F.; Abarzúa-català, L.; Oyarce-Pezoa, S.; Hernández, MF; Cortés, BI; Uhrig, M.; Ponce, DP; et al. Neuronal Rubicon reprimeix la deposició extracel·lular d'APP/amiloide en la malaltia d'Alzheimer. Cells 2022, 11, 1860. [CrossRef] [PubMed]
Dong, J.; Guo, C.; Yang, Z.; Wu, Y.; Zhang, C. L'hormona fol·liculoestimulant alleuja l'envelliment ovàric modulant la mitofagia i el metabolisme energètic basat en glucòfags a les gallines. Cells 2022, 11, 3270. [CrossRef] [PubMed]
Harhouri, K.; Cau, P.; Casey, F.; Guedenon, KM; Doubaj, Y.; Van Maldergem, L.; Mejia-Baltodano, G.; Bartoli, C.; De Sandre-Giovannoli, A.; Lévy, N. MG132 indueix l'eliminació de la progerina i millora els fenotips de la malaltia a les cèl·lules dels pacients semblants a HGPS. Cel·les 2022, 11, 610. [CrossRef] [PubMed]
【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:86 13632399501】
Exempció de responsabilitat/Nota de l'editor:Les declaracions, opinions i dades contingudes en totes les publicacions són únicament les dels autors i col·laboradors individuals i no de MDPI i/o dels editors. MDPI i/o els editors declinen la responsabilitat per qualsevol dany a persones o béns com a conseqüència de qualsevol idea, mètode, instruccions o productes a què es fa referència al contingut.
