Subfenotips de lesió renal aguda impulsats per biomarcadors

S'ha demostrat que molts biomarcadors de sang i orina prediuen el desenvolupament d'IRA, com ara la lipasa associada a la gelatinasa de neutròfils (NGAL) del plasma o de l'orina, la molècula 1 de lesió renal urinària (KIM-1), l'inhibidor de les metaloproteinases del teixit urinari{{3 }} (TIMP-2) i la proteïna 7 d'unió al factor de creixement semblant a la insulina (IGFBP7), també es van utilitzar biomarcadors per identificar subfenotips AKI. Un dels subfenotips d'AKI derivats de biomarcadors és l'AKI subclínica. L'IRA subclínica fa referència a la situació clínica en què hi ha dany estructural renal sense elevació de la creatinina. Els estudis han demostrat que l'augment de NGAL o KIM-1 urinari sense creatinina elevada anuncia posteriorment l'aparició de KRT o mortalitat hospitalària.

Feu clic a Herba Cisanche per a la malaltia renal

En una cohort de cirurgia cardíaca, la interleucina urinària-18 i la KIM-1 es van associar de manera independent amb un augment de la mortalitat 3-any en pacients sense IRA. Més recentment, els biomarcadors de plasma i orina substituts han tornat a demostrar una tendència progressiva cap a un augment de mals resultats en pacients amb AKI subclínica en comparació amb aquells amb AKI establerta. Aquesta associació subratlla el problema de la creatinina, que el dany renal es pot produir fins i tot sense un augment significatiu de la creatinina i es correlaciona amb els resultats centrats en el pacient. Si aquest dany es limita al ronyó, tal com suggereixen els biomarcadors específics del ronyó, o si també inclou altres òrgans, com l'endoteli, necessita més dilucidació.

També es van trobar biomarcadors per predir la irreversibilitat de l'AKI. En una anàlisi de 331 pacients, es va trobar que el lligand 14 de la quimiocina del motiu CC (CCL14) estratificava els pacients segons la probabilitat d'AKI greu persistent. Aquests resultats suggereixen que en el futur, si es valida, el biomarcador podria ajudar a dividir els pacients en dos assaigs que busquen maneres de millorar la recuperació de l'IRA i garantir un seguiment adequat de la funció renal.

Un altre enfocament per deduir subfenotips AKI és utilitzar l'anàlisi de clúster no supervisada com ara l'LCA. Bhatraju i els seus col·legues van aplicar LCA a 29 variables diferents en dos grups de pacients crítics amb AKI. Van identificar dos subfenotips d'AKI (AKI-SP1 i AKI-SP2) amb diferents característiques clíniques associades a resultats clínics, fins i tot després d'ajustar-se per a la malaltia i la gravetat de l'AKI. També van trobar heterogeneïtat en l'efecte del tractament en una anàlisi post hoc de pacients amb AKI associada a la sèpsia a l'assaig Vaspressin and Septic Shock Trial (VASST), amb l'addició precoç de vasopressina i norepinefrina en pacients amb AKI-SP1 La mortalitat per tractament va ser menor. Al mateix temps, no hi va haver cap diferència en la mortalitat entre els pacients amb AKI-SP2.

Aquestes troballes contrasten amb els resultats generals de l'assaig VASST, que no va mostrar cap benefici en la mortalitat amb l'addició precoç de vasopressina al xoc. Les troballes també destaquen la importància d'identificar subfenotips d'AKI biològicament diferents, ja que poden respondre de manera diferent al tractament en assajos clínics. Altres grups també han aplicat LCA a cohorts d'UCI amb AKI i han identificat dos subfenotips d'AKI. Wiersema i els seus col·legues van estudiar 301 pacients amb AKI associada a la sèpsia i van aplicar LCA a 30 variables diferents, incloses 12 variables que impliquen inflamació sistèmica i disfunció endotelial. Van identificar dos subfenotips d'AKI amb característiques i resultats clínics diferents.

L'heterogeneïtat de les síndromes clíniques d'AKI també pot limitar la identificació de nous mecanismes i riscos genètics d'AKI. Una revisió sistemàtica de 2009 va concloure que la investigació genètica sobre AKI ha estat inconsistent i contradictòria. Un dels motius va ser la manca de consens sobre la definició d'AKI quan es va publicar aquest informe. Per exemple, els autors van identificar cinc definicions diferents d'AKI en estudis genètics anteriors. Tot i que la definició de KDIGO d'AKI s'utilitza ara àmpliament, l'AKI continua sent un diagnòstic sindròmic que pot ser massa heterogeni per identificar factors de risc genètics. Així, l'heterogeneïtat en la definició clínica d'AKI es pot superar mitjançant la utilització de subfenotips AKI. Bhatraju et al van utilitzar subfenotips d'AKI descrits anteriorment per avaluar el risc genètic per al desenvolupament d'AKI.

Van realitzar un estudi genètic dirigit per identificar polimorfismes de nucleòtids únics (SNP) a 50 kb dels gens ANGPT1, ANGPT2 i TNFRSF1A associats a AKI-SP2-en 452 subjectes. Van demostrar que un SNP proper a ANGPT2 (rs2920656) estava associat amb un risc reduït d'AKI-SP2 i que aquest SNP estava associat amb concentracions plasmàtiques reduïdes d'angiopoietina-2 (Ang-2). Aquestes troballes donen suport al paper fisiopatològic de l'Ang-2 en l'IRA i també donen suport al seu ús com a objectiu terapèutic. A més, la susceptibilitat genètica es pot concentrar en determinades poblacions, com ara un altre polimorfisme genètic associat a l'augment de les concentracions d'An-2 en el SDRA infecciós en subjectes d'ascendència europea. Diversos estudis en altres camps, com la diabetis i l'asma, també utilitzen subfenotips de malalties per descobrir noves variants genètiques associades a la malaltia.

El treball realitzat fins ara en la identificació de subfenotips d'AKI basats en biomarcadors planteja la qüestió de si aquests subtipus d'AKI són únics de l'AKI o es troben en altres síndromes clíniques, SDRA o sèpsia. Igual que en el SDRA, la sèpsia i altres malalties, els biomarcadors circulants d'activació i inflamació endotelials estan associats amb AKI, però no específicament. Aquestes troballes suggereixen similituds subjacents entre síndromes de malalties crítiques i mecanismes fisiopatològics comuns entre malalties. Alguns investigadors han suggerit la transició de models específics de malaltia a models de "trets tractables" entre malalties. Els exemples potencials en càncer inclouen teràpies immunomoduladores que no són específiques d'un tipus de càncer però que són efectives en molts càncers, amb una alta expressió de PD-1 a les cèl·lules tumorals. Com a altre exemple, el mepolizumab, un anticòs monoclonal que bloqueja la senyalització de la interleucina-5, es pot utilitzar per tractar la malaltia pulmonar eosinofílica independentment de si el pacient té asma o MPOC.

Subfenotips d'altres síndromes de la UCI

De manera similar a l'AKI, hi ha un gran interès a definir els subtipus d'altres formes de malaltia crítica, com ara la sèpsia i el SDRA. En el context de l'ARDS, tots dos subtipus es poden identificar de manera fiable en poblacions d'assaigs clínics. El subfenotip hiperinflamatori es caracteritza per alts nivells de biomarcadors proinflamatoris, com ara interleucina-6, interleucina-8, receptor soluble del factor de necrosi tumoral-1 i inhibidor de l'activador del plasminogen- 1. Major taxa de mortalitat. En canvi, el subfenotip de baixa inflamació es va associar amb nivells més alts de proteïna C i bicarbonat i una pressió arterial sistòlica més alta.

Els pacients amb subtipus inflamatoris i inflamatoris responen de manera diferent a múltiples tractaments, com ara la gestió de líquids, la pressió final positiva i les estatines. Per exemple, en una reanàlisi de l'assaig HARP-2, la simvastatina va millorar la supervivència en pacients amb el subtipus hiperinflamatori. Els dos subtipus també s'han identificat en estudis de cohorts observacionals prospectius més generalitzats. Finalment, aquests subfenotips es podrien identificar de manera fiable mitjançant un subconjunt parsimoniós dels tres biomarcadors, augmentant el potencial de mesuraments de biomarcadors al punt de cura en temps real i enriquiment predictiu d'assaigs clínics.

En una anàlisi que va identificar subfenotips utilitzant només biomarcadors, es van identificar els subfenotips "no inflamatoris" i "reactius" i es van associar amb una sèrie de vies de senyalització en un estudi transcriptòmic de sang sencera. Aquests subfenotips comparteixen molts dels mateixos biomarcadors que els subfenotips "hiperinflamació" i "hipoinflamació" i subratllen la idea que els estats hiperinflamatoris s'associen amb una àmplia gamma de resultats adversos en una varietat de malalties greus i es podrien utilitzar. en assaigs clínics dirigits a intervencions terapèutiques específiques.

S'han estudiat els subfenotips de sèpsia en nens i adults. Aquí, el nombre de subfenotips va variar més que a l'estudi SDRA, possiblement perquè la població global estudiada era més gran i, per tant, podia derivar més subfenotips. No obstant això, d'aquests estudis van sorgir alguns temes importants. En primer lloc, els estudis de subfenotips clínics a gran escala són possibles utilitzant dades dels registres sanitaris electrònics a causa del gran nombre de pacients amb sèpsia ingressats a l'hospital. Alguns d'aquests estudis es van centrar en les trajectòries d'un nombre limitat de variables (com la temperatura), mentre que d'altres es van centrar en agrupar pacients a partir de les dades disponibles en el moment de la presentació.

Aquests subfenotips varien segons les característiques clíniques i la mortalitat; tanmateix, és possible que aquests subfenotips no s'afegeixin significativament als nostres coneixements biològics sobre la sèpsia. En alguns casos, les anàlisis posteriors van relacionar les respostes inflamatòries amb subfenotips clínics, inclosos els subfenotips basats en la temperatura. En segon lloc, es poden identificar subfenotips que responen de manera diferent al tractament en nens i adults. Per exemple, una reanàlisi dels assaigs clínics d'antagonistes dels receptors d'interleucina-1 ha mostrat resultats diferents per a diferents subfenotips. Tanmateix, aquests estudis també subratllen la importància d'estudiar nens i adults i la necessitat de replicar-los. És a dir, quan es va analitzar l'efecte dels esteroides sobre els resultats de la sèpsia, mentre que una subcategoria de nens tenia taxes de mortalitat més altes quan es tractava amb esteroides, els adults no. És evident que es necessita més treball per definir i entendre millor les subclasses de sèpsia, ja que les comorbiditats subjacents (com els estats immunosupressors) augmenten el risc d'infecció i també poden alterar la resposta de l'hoste a la infecció, que pot tenir complexitat addicional. Finalment, nombrosos estudis que vinculen subfenotips de sèpsia amb patrons d'expressió gènica i respostes de l'hoste són crítics per identificar tractaments precisos per a la sèpsia. Tanmateix, és evident que cal més treball per definir els subtipus d'aquesta síndrome complexa.

Impacte actual i futur

Fins ara, la gran majoria dels esforços de subfenotipat d'AKI s'han centrat en les diferències en el pronòstic, identificant específicament quins pacients amb AKI poden experimentar resultats adversos, inclosa la mort. Per exemple, ara diversos grups han identificat subfenotips clínics i/o basats en biomarcadors d'AKI associada a la sèpsia en adults i nens que s'associen amb diversos resultats interessants, inclosa l'augment de la probabilitat de requerir KRT, la funció renal no recuperació i la mortalitat. Aquestes estratègies de subfenotip es podrien aplicar al costat del llit per informar l'atenció clínica (és a dir, la consideració precoç de KRT en pacients d'alt risc) i, potser el més important, guiar els pacients informats sobre el risc en assajos de tractament futurs (és a dir, només els pacients d'alt risc es van incloure a el judici).

Malauradament, fins ara, la majoria d'aquestes eines no han arribat al llit, probablement a causa de la manca de validació a gran escala, així com de problemes de disponibilitat oportuna dels biomarcadors inclosos, la complexitat general de les proves genètiques i els models de subfenotips. Són qüestions que cal tractar. Pel que fa a la identificació de subfenotips SDRA, els projectes en curs ja estan buscant solucions factibles per identificar subfenotips al punt de cura mitjançant l'aprenentatge automàtic o l'anàlisi de biomarcadors al punt de cura (NCT04009330).

L'aplicació de dos subtipus diferents d'AKI (AKI-SP1 i AKI-SP2) a una cohort de pacients de l'assaig VASST va demostrar que els pacients amb AKI-SP1 que tenien menys activació i inflamació endotelial que AKI-SP2 eren menys propensos a patir tractament amb vasopressina. després de 28 dies i la mortalitat 90-dia va millorar, tot i que les taxes de recuperació renal no van variar. Tot i que no hi ha cap vincle directe entre la biologia subjacent dels pacients amb AKI-SP1 i la seva resposta a la vasopressina, el subfenotipat molecular continu de l'AKI utilitzant aquestes estratègies requereix un treball substancial per aplicar aquestes eines al llit del pacient. En particular, la capacitat d'identificar ràpidament subfenotips en pacients amb AKI segueix sent l'obstacle més important.

en conclusió

Els subfenotips ajuden a diferenciar tots els pacients amb AKI entre pacients amb diferents mecanismes fisiopatològics, gravetat de la malaltia i pronòstic. L'anàlisi de clústers que inclou dades de biomarcadors mesurats no convencionals va revelar subfenotips amb fisiopatologia potencialment diferent en termes de respostes inflamatòries, obrint vies per a la investigació de teràpies dirigides. Es necessiten més estudis per validar els subfenotips AKI identificats i desenvolupar mètodes per diferenciar ràpidament entre els diversos subfenotips al costat del llit.

per a més informació:ali.ma@wecistanche.com