Hipòxia cerebral, deteriorament neurocognitiu i qualitat de vida de les persones post-COVID-19 Part 2

Els coeficients de dispersió a 690 i 824 nm van ser significativament més baixos en els participants normoxics post-COVID-19 en comparació amb els controls sans; tanmateix, l'anàlisi post hoc no va mostrar cap diferència entre els participants hipòxics post-COVID-19 en comparació amb els controls sans. Hi va haver una tendència que els participants hipòxics post-COVID-19 fossin més grans que els controls sans i els participants normoxics post-COVID-19.

Cistanche pot actuar com a potenciador antifatiga i resistència, i els estudis experimentals han demostrat que la decocció de Cistanche tubulosa podria protegir eficaçment els hepatòcits del fetge i les cèl·lules endotelials danyades en ratolins nedadors que suporten pes, regular l'expressió de NOS3 i promoure el glicogen hepàtic. síntesi, exercint així una eficàcia antifatiga. L'extracte de Cistanche tubulosa ric en glucòsids feniletanoides podria reduir significativament els nivells de creatina cinasa sèrica, lactat deshidrogenasa i lactat, i augmentar els nivells d'hemoglobina (HB) i glucosa en ratolins ICR, i això podria tenir un paper antifatiga disminuint el dany muscular. i retardar l'enriquiment de l'àcid làctic per a l'emmagatzematge d'energia en ratolins. Les pastilles compostes de Cistanche Tubulosa van allargar significativament el temps de natació amb pes, van augmentar la reserva de glucogen hepàtic i van disminuir el nivell d'urea sèrica després de l'exercici en ratolins, mostrant el seu efecte antifatiga. La decocció de Cistanchis pot millorar la resistència i accelerar l'eliminació de la fatiga en els ratolins que fan exercici, i també pot reduir l'elevació de la creatina cinasa sèrica després de l'exercici de càrrega i mantenir la ultraestructura del múscul esquelètic dels ratolins normal després de l'exercici, cosa que indica que té els efectes. de millorar la força física i anti-fatiga. Cistanchis també va allargar significativament el temps de supervivència dels ratolins enverinats per nitrits i va millorar la tolerància a la hipòxia i la fatiga.

Feu clic a Over Fatigue's Cistanche

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:8613632399501】

No hi va haver cap diferència significativa en SaO2 entre els grups hipòxics i normòxics post-COVID-19 (p=0.392) p=Taula 2). La FC, la temperatura timpànica, l'hemoglobina total (THb) i la desoxihemoglobina (HHb) no eren diferents entre els grups.

Hi va haver diferències significatives entre els grups per a les mesures neurocognitives SDMT-oral (p<0.001), COWATAnimals (p=0.047), and PASAT (p=0.006). SDMT-oral and PASAT z-scores were significantly lower in both normoxic and hypoxic post-COVID-19 participants compared with healthy controls (Table 2). The COWAT-Animals z-score was significantly lower in normoxic post-COVID-19 participants compared with healthy controls, and there was no detectable difference between hypoxic post-COVID-19 participants and healthy controls. There was a trend for the COWAT-FAS z-score to be different between groups.

La qualitat de vida relacionada amb la salut mesurada només en participants post-COVID-19 va ser significativament més baixa en diversos dominis en el grup hipòxic versus normoxic (taula 3) i aquestes diferències eren clínicament significatives. El funcionament físic, les limitacions de rol a causa de problemes de salut física, el funcionament social i la salut general eren substancialment inferiors al grup hipòxic. La fatiga mesurada amb el FACIT-F va ser especialment greu en el grup hipòxic (taula 3, on una puntuació de<34 is considered clinically significant, and these individuals scored 12±9). There was no difference in depression scores between groups. The reported numbers of persistent COVID-19 symptoms did not differ between hypoxic and normoxic post-COVID-19 participants (5±5 vs. 7±5).

Informem de les correlacions entre St O2, com a mesura de l'oxigenació microvascular cortical, amb l'edat, l'hemoglobina total (Fig. 3) i el funcionament cognitiu i físic (Fig. 4). Hi va haver una relació negativa entre l'edat i el St O2 (Fig. 3A) i una relació positiva entre el St O2 i l'hemoglobina total, un paràmetre que està relacionat amb el volum sanguini cerebral (Fig. 3B). La correlació de mesos després de la infecció per COVID-19 vs St O2 no va ser significativa (pàg<0.066)  (Fig. 3C). The slope was −0.32 which is small and may not indicate a biologically significant change. There was a trend for a positive relationship between St O2 and PASAT  (Fig. 4A). We found a correlation between St O2 and physical functioning (Fig. 4B), role limitation-physical (Fig. 4C), energy/fatigue (Fig. 4D), Functional Assessment of Chronic  Illness Therapy-Fatigue Scale (FACIT-F measures fatigue) (Fig. 4E), and social functioning (Fig. 4F) such that reduced  St O2 related significantly to reduced scores. There was a   negative relationship with BDI-II (a measure of depression)   scores (Fig. 4G). There was no relationship between systemic arterial oxygen saturation (SaO2) and microvascular cortical oxygenation (St O2).

Discussió

Hipòxia

Utilitzant els dits, vam trobar que el 24% de les persones, que tenien infecció per SARS-CoV-2 però no estaven hospitalitzades, tenien hipòxia microvascular cortical, mesurada en un període de temps mitjà de 7 mesos (rang 3-15) després de la infecció aguda. . A més, la hipòxia es correlaciona amb l'edat, l'hemoglobina total i una simptomatologia més gran com la fatiga. Això malgrat l'oxigenació sistèmica normal en aquests individus.

Un estudi recent en primats no humans infectats amb SARS-CoV-2 amb presentació de malaltia lleu va mostrar neuroinflamació i hipòxia cerebral [41], que és coherent amb les nostres troballes. Abans vam proposar un "cicle d'hipòxia-inflamació" en l'esclerosi múltiple [14]. Aquest cicle pot estar produint-se després de la COVID-19, atès que ambdues condicions impliquen inflamació. Creiem que aquesta hipòxia donarà lloc a una funció i qualitat de vida reduïdes. Augustin et al. [42] va demostrar que al voltant del 27,8% de les persones infectades amb SARS-CoV-2- amb presentació lleu o sense malaltia tenen conseqüències a llarg termini per a la salut i, ateses les similituds entre aquests percentatges, pot ser que aquestes conseqüències per a la salut estiguin relacionades amb hipòxia.

La relació negativa entre St O2 i l'edat suggereix que les persones grans que han tingut la malaltia COVID-19 tenien hipòxia més greu. Això no és sorprenent atès que està ben documentat que hi ha un risc relacionat amb l'edat de desenvolupar complicacions greus amb la malaltia COVID-19 [43]. El nostre estudi, per tant, proporciona més proves que ho avalen.

Inflamació i hipòxia

En condicions post-COVID-19, la inflamació sorgeix inicialment a causa de la nostra resposta immune innata. Es produeixen moltes citocines proinflamatòries per eliminar virus del cos, promovent la inflamació [13]. El factor 1 alfa induïble per la hipòxia (HIF-1), el regulador principal de la resposta de la hipòxia, està implicat en la infecció viral i la immunitat innata [13, 44]. HIF-1 i citocines inflamatòries s'indueixen en línies cel·lulars humanes infectades amb SARS-CoV{{{10}}[45]. Es va proposar que després de la infecció per SARS-CoV-2, la proteïna SARS-CoV{-2 ORF3a indueix les espècies reactives d'oxigen mitocondrial a activar HIF{-1 , que al seu torn millora la infecció viral i agreuja les respostes inflamatòries. [45]. Això dóna suport a la nostra hipòtesi del "cicle d'hipòxia-inflamació". A més, l'examen histopatològic d'exemplars de cervell obtinguts de 18 pacients que van morir entre 0 i 32 dies després de l'aparició dels símptomes de COVID-19 va mostrar lesions relacionades amb la hipòxia al cervell i al cerebel, amb pèrdua de neurones a l'escorça cerebral, hipocamp. , i la capa cerebel·losa de cèl·lules de Purkinje [46]. Altres estudis van trobar que hi havia danys microvasculars al cervell d'individus que van morir com a conseqüència de COVID-19 [47] i que hi va haver una reducció pronunciada del gruix de la matèria grisa en els participants infectats amb SARSCoV-2-[48]. ]. Per tant, és possible que en algunes persones post-COVID-19 hi hagi danys microvasculars relacionats amb SARSCoV-2, que poden causar hipòxia tissular.

A més, una proteasa viral codificada per SARS-CoV-2 pot causar danys microvasculars i provocar símptomes neurològics en la infecció per COVID-19 [49]. Aquesta proteasa viral escinda la proteïna del modulador essencial NF-κB (NEMO), promovent la neuroinflamació, la mort de les cèl·lules endotelials cerebrals, el dany del BBB i la reducció de la perfusió del SNC [49]. Es va informar de l'evidència de danys microvasculars a l'escorça frontal dels humans infectats amb SARS-CoV -2 [49], la mateixa regió cerebral que vam mesurar amb els dits en el present estudi. A més, es va demostrar hipòxia irregular juntament amb danys microvasculars, mort de cèl·lules endotelials i danys BBB al cervell de ratolins absents de NEMO [49]. Mitjançant la ressonància magnètica, també s'ha informat que en persones amb malaltia COVID-19 greu, hi ha canvis en la microvasculatura de la substància blanca, una disminució del gruix cortical i una reducció del flux sanguini cerebral, que es van correlacionar amb biomarcadors inflamatoris. Proteïna C reactiva, procalcitonina i interleucina-6 [50]. Per tant, és plausible que la hipòxia que informem aquí sigui deguda a una disfunció microvascular relacionada amb aquests mecanismes.

Mostrem una relació positiva entre St O2 i hemoglobina total, un paràmetre que està relacionat amb el volum sanguini cerebral [51]. Això suggereix que els participants hipòxics post-COVID-19 tenen un volum sanguini cerebral reduït corresponent. Mecànicament, aquest resultat podria indicar que en participants hipòxics post-COVID-19 es produeix vasoconstricció o pèrdua de capil·lars, en lloc de vasodilatació. Diversos estudis han demostrat que hi ha danys microvasculars associats a la malaltia COVID-19 [47, 48, 52], la qual cosa dóna suport als nostres resultats.

Dispersió de la llum i integritat dels mitocondris

Hem trobat diferències en la dispersió de la llum, on els participants post-COVID-19 tenien un coeficient de dispersió reduït en comparació amb els controls sans. Els nuclis cel·lulars i els mitocondris són els components cel·lulars més importants implicats en la dispersió de la llum a la regió de l'infraroig proper [53, 54]. A més, també s'ha suggerit que la reducció de la dispersió de la llum es relaciona amb la disminució de la densitat i el volum mitocondrials [17] i la pèrdua o reducció de la densitat de la matèria cerebral [54]. Proposem que la dispersió és un biomarcador únic, que pot relacionar-se amb la disfunció mitocondrial i la reducció de la densitat de la matèria cerebral. No vam veure una diferència detectable en l'absorció a 690 nm; tanmateix, hi va haver un coeficient d'absorció més baix a 824 nm. Els principals absorbents de teixits a la regió de l'infraroig proper són l'hemoglobina oxigenada i l'hemoglobina desoxigenada a la sang. Per tant, l'absorció de llum mesurada per fdNIRS reflecteix principalment la concentració sanguínia i l'oxigenació dels teixits [54]. Això indica una tendència de reducció del volum de sang al cervell dels participants post-COVID{12}}.

Funció cognitiva, fatiga i qualitat de vida relacionada amb la salut

Com que la funció de l'escorça frontal es relaciona amb la velocitat de processament, és útil tenir en compte que la hipòxia (St O2) pot afectar la velocitat de processament (Fig. 4). L'activació immune i la inflamació del sistema nerviós central poden ser el principal motor de la disfunció neuropsicològica en post-COVID-19 [8]. Atès que la correlació entre St O2 i PASAT era feble, és important en estudis futurs augmentar el nombre de participants a l'estudi per veure si aquest resultat es pot reproduir. Cal destacar que els participants normòxics post-COVID-19 també van tenir puntuacions significativament més baixes en comparació amb els controls saludables en la velocitat de processament visual, la velocitat de processament auditiu i la memòria de treball, cosa que suggereix que els defectes en aquests dominis cognitius poden estar mediats per mecanismes. a part de la hipòxia. Els participants hipòxics tenien puntuacions reduïdes per a la qualitat de vida relacionada amb la salut, puntuacions més altes per a la depressió i nivells més alts de fatiga.

D'acord amb les troballes anteriors, els participants post-COVID-19 van informar de fatiga crònica que era clínicament rellevant i especialment greu en el grup hipòxic [28]. La baixa St O2 es va correlacionar amb una fatiga més alta, de manera que els dos poden estar relacionats mecànicament. De fet, la hipòxia cortical està relacionada amb la fatiga i la reducció de la tolerància a l'exercici [55]. Pot ser que la hipòxia, juntament amb el nostre finançament de les diferències en la dispersió de la llum, que podria indicar una disfunció mitocondrial, es tradueixi en fatiga. La disfunció mitocondrial, juntament amb la hipòxia, podria provocar fatiga, reducció de la funció física i social, augment de la depressió i disfunció neuropsicològica, i podria produir altres símptomes experimentats per persones amb condicions post-COVID-19.

Fortaleses i limitacions

Hi ha diversos avantatges d'utilitzar els dits per mesurar l'oxigenació de la sang microvascular com a mesura de la hipòxia, en comparació amb altres mètodes com la tomografia per emissió de positrons (PET) i la ressonància magnètica (MRI). El sistema fdNIRS és portàtil, les dades es poden recollir en 3 minuts i utilitza llum de baixa energia per obtenir concentracions de HbO i HHb, el que el fa menys invasiu i permet fer mesures freqüents i repetides. Per contra, el PET utilitza isòtops radioactius cars, mentre que la ressonància magnètica també és cara i requereix molt de temps. fdNIRS mesura directament les concentracions d'hemoglobina, en comparació amb la ressonància magnètica, que estima indirectament la saturació d'HbO dels grans vasos mesurant la diferència de susceptibilitat entre l'exterior i l'interior del vaixell [15]. El sistema de dits és senzill d'operar; per tant, les mesures es poden fer a les clíniques o fora de la comunitat.

La principal limitació associada als estudis fdNIRS és l'efecte del volum parcial [15]. Una part important del senyal NIRS passa pel cuir cabellut i el crani abans d'arribar al cervell. Per tant, el senyal del dit està contaminat pel cuir cabellut i el crani. Si els nivells d'oxigen sistèmics fossin baixos, això esbiaixaria els nostres resultats. Els valors de SaO2 no són diferents en el grup COVID-19 i les saturacions arterials es troben en un rang normal. També vam realitzar una anàlisi de correlació entre SaO2 i St O2 i no vam trobar cap correlació. Aquestes dades indiquen que l'oxigenació sanguínia sistèmica no condueix a les nostres conclusions. També a causa dels efectes parcials del volum, l'atròfia cerebral pot influir en els nostres resultats, ja que l'atròfia augmentaria la distància de les fibres òptiques al cervell. No podem descartar que l'atròfia cerebral pugui afectar els nostres resultats, ja que s'ha demostrat que en individus després de la COVID-19, hi ha atròfia i un augment del dany tissular a les zones corticals directament connectades amb l'escorça olfactiva primària, així com als canvis en les mesures globals del volum del cervell i del líquid cefaloraquidi [48]. No obstant això, l'atròfia donaria lloc a un augment de St O2 si, com hem observat, el teixit extracerebral fos normoxic. Per tant, els efectes parcials del volum poden estar minimitzant les nostres conclusions, però no causarien les lectures d'hipòxia.

Conclusió

Les mesures basades en NIRS proporcionen una tecnologia única que pot ser útil en moltes condicions amb hipòxia cerebral. Hem demostrat que el 24% de les persones post-COVID-19 poden tenir nivells d'oxigen molt baixos al cervell i que aquesta hipòxia es relaciona amb una funció neurològica reduïda i una qualitat de vida. Ara hem demostrat que podem mesurar la hipòxia de manera no invasiva en persones post-COVID-19 utilitzant els dits. Amb aquesta nova tecnologia, combinada amb l'avaluació neuropsicològica, podrem identificar individus amb risc de simptomatologia relacionada amb la hipòxia i, per tant, orientar-nos a individus que probablement responguin a tractaments que puguin millorar l'oxigenació, com ara vasodilatadors, agents anticoagulants i hiperbàrics. teràpia amb oxigen [56].

AgraïmentsEstem agraïts a tots els participants de l'estudi, que generosament van donar el seu temps per fer possible aquesta investigació.

Aportacions dels autorsConceptualització: DDA. Metodologia: DDA, JFD, RT. Anàlisi i investigació formal: DDA, AS, AH. Redacció—preparació de l'esborrany original: DDA. Redacció: ressenya: AS, AH, RT, JFD. Supervisió: JFD.

FinançamentEls autors no van rebre suport de cap organització per al treball enviat. Aquest estudi va ser finançat pels fons de recerca interns de la Universitat de Calgary del Dr. JF Dunn.

Disponibilitat de dades i materialsLes dades es posaran a disposició d'investigadors qualificats a petició raonable, seguint les directrius ètiques.

Declaracions

Conflictes d'interèsEls autors declaren que no tenen cap conflicte d'interessos.

Declaració estàndard èticAquest estudi va complir amb la Declaració d'Hèlsinki. L'aprovació ètica es va obtenir del Consell Conjunt de Salut i Recerca de la Universitat de Calgary.

Referències

1. Østergaard L (2021) danys i símptomes microvasculars relacionats amb el SARS CoV-2 durant i després de COVID-19: conseqüències dels canvis en el temps de trànsit capil·lar, hipòxia dels teixits i inflamació. Physiol Rep 9(3):e14726

2. Dennis A et al (2021) Deteriorament multiorgànic en individus de baix risc amb síndrome post-COVID-19: un estudi prospectiu basat en la comunitat. BMJ Open 11(3):e048391

3. Taquet M et al (2021) 6-mesos de resultats neurològics i psiquiàtrics en 236 379 supervivents de COVID-19: un estudi de cohort retrospectiu que utilitza registres sanitaris electrònics. Lancet Psychiatry 8(5):416–427

4. Huang C et al (2021) 6-mes conseqüències de la COVID-19 en pacients donats d'alta de l'hospital: un estudi de cohort. Lancet 397(10270):220–232

5. Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, Rose EB, Shapiro NI, Files CD, Gibbs KW, Erickson HL, Steingrub JS, Smithline HA, Gong MN, Aboodi MS, Exline MC, Henning DJ, Wilson JG, Khan A, Qadir N, Brown SM, Peltan ID, Rice TW, Hager DN, Ginde AA, Stubblefeld WB, Patel MM, Self WH, Feldstein LR, Hart KW, McClellan R, Dorough L, Dzuris N, Griggs EP, Kassem AM, Marcet PL , Ogokeh CE, Sciarratta CN, Siddula A, Smith ER, Wu MJ (2020) Durada dels símptomes i factors de risc per al retorn retardat a la salut habitual entre pacients ambulatoris amb COVID-19 en una xarxa de sistemes d'assistència sanitària multiestatal — Estats Units, març –Juny de 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 69:993–998

6. Carfì A et al (2020) Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA 324(6):603–605

7. OMS (2021) A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus, 6 d'octubre de 2021. pp 1–27

8. Spudich S, Nath A (2022) Nervous system consequences of COVID-19. Science 375(6578):267–269

9. Collier F et al (2018) La inflamació sistèmica com a predictor de l'envelliment cerebral: contribucions de l'activitat física, el risc metabòlic i el risc genètic. Neuroimatge 172:118–129

10. Heneka MT et al (2015) Neuroinflamació en la malaltia d'Alzheimer. Lancet Neurol 14(4):388–405

11. Almeria M et al (2020) Perfil cognitiu després de la infecció per COVID-19: predictors clínics que condueixen a un deteriorament neuropsicològic. Brain Behav Immun Health 9:100163

12. Ellul MA et al (2020) Associacions neurològiques de COVID-19. Lancet Neurol 19(9):767–783

13. Jahani M, Dokaneheifard S, Mansouri K (2020) Hipòxia: una característica clau de l'activació del llançament de COVID-19 de HIF-1 i la tempesta de citocines. J Infamm (Londres) 17:33

14. Yang R, Dunn JF (2019) Progressió de la malaltia d'esclerosi múltiple: contribucions d'un cicle d'hipòxia-inflamació. Mult Scler 25(13):1715–1718

15. Yang R, Dunn JF (2015) Oxigenació microvascular cortical reduïda en l'esclerosi múltiple: un estudi cec i controlat per casos que utilitza un nou mètode quantitatiu d'espectroscòpia d'infrarojos propers. Sci Rep 5(1):16477

16. Duszynski CC et al (2020) L'espectroscòpia d'infrarojos propers revela hipòxia cerebral i desregulació cerebrovascular en colangitis biliar primària. Hepatologia 71(4):1408–1420

17. Highton D et al (2016) Canvis de dispersió de la llum propera a l'infraroja després d'una lesió cerebral aguda. Adv Exp Med Biol 876:139–144

18. De Blasi RA et al (1995) Mesura de la saturació d'oxigen cerebral i muscular mitjançant un espectròmetre proper a l'infraroig en el domini de la freqüència. Med Biol Eng Comput 33(2):228–230

19. Gatto R et al (2006) Tècnica d'espectroscòpia de l'infraroig proper en el domini de la freqüència en l'avaluació de l'oxigenació cerebral: un estudi de validació en subjectes vius i cadàvers. J Neurosci Methods 157(2):274–277

20. Fantini S et al (1999) Monitorització òptica no invasiva del cervell del garrin nounat mitjançant espectroscòpia d'ona contínua i de domini de freqüència. Phys Med Biol 44(6):1543–1563

21. Hammer SM et al (2019) Efecte d'assumir una dispersió constant dels teixits sobre els valors mesurats d'oxigenació dels teixits durant la isquèmia dels teixits i la reperfusió vascular. J Appl Physiol (1985) 127(1):22–30

22. Mitrusxina MN (2005) Manual de dades normatives per a l'avaluació neuropsicològica. Vol, 2a ed. Oxford University Press, Oxford

23. Smith A (1982) Prova de modalitats de dígits de símbol (SDMT). Manual (revisat). Western Psychological Services, Los Angeles

24. Rosti E et al (2006) El rendiment del PASAT entre pacients amb esclerosi múltiple: anàlisis dels patrons de resposta mitjançant diferents mètodes de puntuació. Mult Scler 12(5):586–593

25. Ware JE Jr (2000) Actualització de l'enquesta de salut de SF-36. Spine (Phila Pa 1976) 25(24):3130–3139

26. Yellen SB et al (1997) Mesurar la fatiga i altres símptomes relacionats amb l'anèmia amb el sistema de mesurament de l'avaluació funcional de la teràpia contra el càncer (FACT). J Pain Symptom Manage 13(2):63–74

27. Sacco R et al (2016) Propietats psicomètriques i validesa de Beck Depression Inventory-II en esclerosi múltiple. Eur J Neurol 23(4):744–750

28. Twomey R, DeMars J, Franklin K, Culos-Reed SN, Weatherald J, Wrightson JG (2022) Fatiga crònica i malestar posterior a l'esforç en persones que viuen amb COVID llarg: un estudi observacional. Phys Ther 102 (4)

29. Webster K, Cella D, Yost K (2003) El sistema de mesurament de l'avaluació funcional de la teràpia de malalties cròniques (FACIT): propietats, aplicacions i interpretació. Health Qual Life Outcomes 1:79

30. Van Belle S et al (2005) Comparació dels criteris de diagnòstic proposats amb FACT-F i VAS per a la fatiga relacionada amb el càncer: proposta d'ús com a eina de cribratge. Support Care Cancer 13(4):246–254

31. Cella D et al (1998) Progress towards guidelines for the management of fatigue. Oncologia (Williston Park) 12(11A):369–377

32. Minton O, Stone P (2009) Una revisió sistemàtica de les escales utilitzades per a la mesura de la fatiga relacionada amb el càncer (CRF). Ann Oncol 20(1):17–25

33. Butt Z et al (2013) Mesura de la fatiga en càncer, ictus i VIH mitjançant l'escala d'avaluació funcional de la teràpia de malaltia crònica-fatiga (FACIT-F). J Psychosom Res 74(1):64–68

34. Kosinski M et al (2013) Validació qualitativa de l'escala FACITfatigue en el lupus eritematós sistèmic. Lupus 22(5):422–430

35. Cella D et al (2005) Validation of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue Scale en relació amb altres instruments en pacients amb artritis reumatoide. J Rheumatol 32(5):811–819

36. Chandran V et al (2007) L'avaluació funcional de l'escala de teràpia-fatiga de malalties cròniques és vàlida en pacients amb artritis psoriàsica. Ann Rheum Dis 66(7):936–939

37. Al-chair K et al (2012) Examinant la fatiga en la MPOC: desenvolupament, validesa i fiabilitat d'una versió modificada de l'escala FACIT-F. Health Qual Life Outcomes 10:100

38. Hagell P et al (2006) Mesurar la fatiga en la malaltia de Parkinson: un estudi psicomètric de dos qüestionaris breus genèrics de fatiga. J Pain Symptom Manage 32(5):420–432

39. Tennant KF et al (2012) Un estudi preliminar de la fatiga simptomàtica en adults majors rurals. Aging Clin Exp Res 24(4):324–330

40. Acaster S et al (2015) Validació qualitativa i quantitativa de l'escala FACIT-fatiga en l'anèmia ferropènica. Health Qual Life Outcomes 13:60

41. Rutkai I et al (2022) Neuropatologia i virus al cervell de primats no humans infectats amb SARS-CoV-2. Nat Commun 13(1):1745

42. Augustin M et al (2021) Síndrome post-COVID en pacients no hospitalitzats amb COVID-19: un estudi de cohort prospectiu longitudinal. Lancet Reg Health Eur 6:100122

43. Romero Starke K et al (2021) L'efecte aïllat de l'edat sobre el risc de resultats greus de COVID-19: una revisió sistemàtica amb metaanàlisi. BMJ Glob Health 6(12):e006434

44. Proal AD, VanElzakker MB (2021) Long COVID o Post-acute Sequelae of COVID-19 (PASC): una visió general dels factors biològics que poden contribuir als símptomes persistents. Microbiol frontal. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.698169

45. Tian M et al (2021) HIF-1 promou la infecció per SARS-CoV-2 i agreuja les respostes inflamatòries a COVID-19. Transducte de senyal Target Ther 6(1):308

46. ​​Solomon IH et al (2020) Característiques neuropatològiques de Covid-19. N Engl J Med 383(10):989–992

47. Lee MH et al (2020) Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. N Engl J Med 384(5):481–483

48. Douaud G, Lee S, Alfaro-Almagro F, Arthofer C, Wang C, McCarthy P, Lange F, Andersson JLR, Grifanti L, Duf E, Jbabdi S, Taschler B, Keating P, Winkler AM, Collins R, Matthews PM, Allen N, Miller KL, Nichols TE, Smith SM (2022) SARS-CoV-2 està associat amb canvis en l'estructura del cervell al Biobanc del Regne Unit. Nature 604(7907):697–707

49. Wenzel J et al (2021) La proteasa principal SARS-CoV-2 Mpro causa patologia cerebral microvascular en escindir NEMO a les cèl·lules endotelials del cervell. Nat Neurosci 24(11):1522–1533

50. Qin Y et al (2021) Canvis a llarg termini en la microestructura i el flux sanguini cerebral en pacients recuperats de COVID-19 sense manifestacions neurològiques. J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/ JCI147329

51. Yang R et al (2015) Estudiar l'hemodinàmica cerebral i el metabolisme mitjançant espectroscòpia simultània d'infraroig proper i ecografia Doppler transcranial: un estudi d'hiperventilació i cafeïna. Physiol Rep 3(4):e12378

52. Lee MH et al (2022) Lesió neurovascular amb activació del complement i inflamació en COVID-19. Cervell 145(7):2555–2568

53. Mason MG, Nicholls P, Cooper CE (2014) Reavaluació dels espectres d'infrarojos propers de la citocrom c oxidasa mitocondrial: implicacions per al seguiment no invasiu in vivo dels teixits. Biochim Biophys Acta 1837(11):1882–1891

54. Tian F et al (2017) Anormalitats cerebrals regionals mesurades per espectroscòpia d'infrarojos propers en el domini de la freqüència en pacients pediàtrics durant l'oxigenació extracorpòria de la membrana. Asaio j 63(5):e52–e59

55. Goodall S, Twomey R, Amann M (2014) Hipòxia aguda i crònica: implicacions per a la funció cerebral i la tolerància a l'exercici. Fatiga 2(2):73–92

56. Marcinkowska AB et al (2022) Impacte de la teràpia amb oxigen hiperbàric en les funcions cognitives: una revisió sistemàtica. Neuropsic Rev 32(1):99–126

【Per a més informació:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:8613632399501】