La infecció per SARS-CoV-2 pot provocar neurodegeneració i malaltia de Parkinson? Part 2

3.2. Neuropatologia del SARS-CoV-2

En general, les característiques neuropatològiques dels casos d'autòpsia de COVID{0}} són edema difús, gliosi amb activació de microglia i astròcits, lesions isquèmiques, hemorràgies intracranials, arteriosclerosi, lesió hipòxico-isquèmica, encefalitis/meningitis i inflamació difusa [34,35] ].

Com que l'edema difús pot provocar una sèrie de símptomes físics, com ara fatiga, respiració superficial, mal de cap, marejos, etc., la gent sovint ignora el seu impacte en la memòria. Alguns estudis han trobat que els símptomes de l'edema sovint condueixen a una mala memòria en les persones perquè afecta la funció cerebral i la circulació sanguínia.

En primer lloc, hem d'entendre què és l'edema difús. És una condició causada per l'excés de líquid al cos. Pot ser causada per malalties cardiovasculars, problemes renals, malalties del fetge o determinats medicaments. Els símptomes d'edema difús inclouen edema general, inflor de mans i turmells, edema abdominal, etc.

Les investigacions mostren que els símptomes de l'edema poden provocar una sèrie de reaccions al cervell de les persones, provocant una disminució de les capacitats cognitives i de la memòria. Per exemple, els símptomes d'edema poden causar isquèmia i hipoxèmia al cervell, que poden provocar la mort de les cèl·lules nervioses del cervell i, posteriorment, afectar les funcions cognitives de les persones. Al mateix temps, els símptomes de l'edema també provocaran que s'acumuli una gran quantitat de líquid al cos humà, cosa que afectarà l'equilibri de sals, hormones i altres substàncies, afectant encara més la capacitat cognitiva i la memòria de les persones.

Tanmateix, incorporar pensaments positius ens pot ajudar a millorar els efectes negatius de l'edema difús, millorant així la nostra memòria. Per exemple, podem millorar els símptomes de l'edema mitjançant un estil de vida saludable, com una dieta raonable i exercici moderat. A més, algunes tècniques per regular les emocions, com la respiració profunda, el ioga i la meditació, també ens poden ajudar a reduir els símptomes de l'edema i així millorar la memòria.

A més, també podem millorar la memòria mitjançant alguns entrenaments cognitius, com llegir, aprendre coses noves, jugar a jocs intel·lectuals, etc. Aquests exercicis ens poden ajudar a millorar el nostre pensament i concentració, millorant així els efectes negatius dels símptomes de l'edema.

L'edema difús sí que afecta la memòria de les persones, però podem superar els seus efectes amb un pensament i un estil de vida positius. Amb aquests esforços, podem mantenir un cos sa i una memòria nítida, millorar la nostra qualitat de vida i fer-nos més satisfets i feliços. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola té efectes antioxidants, antiinflamatoris i antienvelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així el salut del sistema nerviós. A més, Cistanche deserticola també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, l'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir el desenvolupament de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.

Feu clic a conèixer maneres de millorar la funció cerebral

Els pacients que pateixen COVID-19 greu van mostrar una reducció del nombre de neurones i una elevació del nombre de cèl·lules microglials i astròcits activats, així com nivells més alts de citocines proinflamatòries mesurats per qPCR [36]. Coincidint amb la hipòtesi d'invasió hematògena al cervell, Paniz-Mondolfiet al. va detectar el virus a l'endoteli capil·lar i les neurones del teixit del lòbul frontal d'un pacient amb COVID-19 [11,37].

El virus no es va observar a les cèl·lules glials in vivo [11]. Un altre grup va trobar que el SARS-CoV-2 afavoria les cèl·lules endotelials del SNC amb el receptor ACE2- expressat a les cèl·lules musculars llises dels vasos sanguinis [38]. ].

La malaltia dels petits vaixells es va identificar en cinc de cada nou casos d'autòpsia de COVID-19; tanmateix, el SARS-CoV-2 només es va detectar en un cas mitjançant la immunohistoquímica [39]. La detecció de SARS-CoV-2al cervell mitjançant PCR va ser igualment difícil; la càrrega viral més alta es va documentar al bulb olfactiu, mentre que la PCR del SARS-CoV-2 va ser negativa repetidament al substantianigra [30,34,40].

La presència viral, però, rarament es detecta en l'encefalitis viral en general (per exemple, en l'encefalitis induïda per herpesvirus, arbovirus o enterovirus) [6].Els cervells dels casos d'autòpsia de COVID-19 van mostrar una activació microglial al bulb olfactiu. , escorça frontal, hipocamp i, sobretot, al tronc cerebral, mentre que els limfòcits no semblaven estar activats [39].

Curiosament, els pacients amb antecedents de deliri durant la COVID-19 van demostrar més activació microglial a l'hipocamp [39]. Els pacients amb i sense sèpsia no es van poder distingir neuropatològicament, contradient la hipòtesi comuna que la neuropatologia es desenvolupa secundària a una tempesta de citocines durant la malaltia sèptica [39].

3.3. Neuroinflamació/biomarcadors del SARS-CoV-2

A part de la influència directa del SARS-CoV-2 sobre el cervell per invasió al SNC, es discuteixen àmpliament els efectes secundaris sobre les funcions cerebrals a causa d'alteracions sistèmiques en el curs de la malaltia.

Les investigacions del teixit cerebral, els biofluids i la reacció sistèmica van mostrar una resposta (neuro-)inflamatòria desencadenada per COVID-19. Es va trobar que diverses citocines estaven elevades a la sang durant la COVID-19 aguda, mentre que augmentaven els nivells de No es van detectar marcadors proinflamatoris al líquid cefaloraquidi (LCR) [41]. Els nivells sèrics d'IL-4, IL-10, IL-6 i IL1 van ser elevats en pacients amb COVID{-19[33,42,43]. Se sap que IL-1- i IL-6 desencadenen neuroinflamació [9].

Els anticossos SARS-CoV-2 es van detectar amb freqüència al LCR de pacients amb COVID{-19, tot i que això no demostra la producció d'anticossos intratecals [41,44,45]. La detecció del virus mitjançant PCR del LCR va ser impossible en la majoria dels casos [41,44,45].

Només uns pocs autors van descriure resultats positius esporàdics en SARS-CoV-2 PCR a partir de LCR en pacients amb símptomes cerebrals greus [46–48].

L'anàlisi de marcadors que indiquen lesions del SNC van revelar nivells elevats de cadena de neurofilaments lleugers (NfL) i proteïna àcida fibril·lar glial (GFAP) al plasma de pacients amb COVID de moderat a greu -19 [17,49]. A més, tres de vuit pacients amb COVID sever-19 tenien signes d'una barrera hematoencefàlica interrompuda, un tenia una síntesi d'anticossos intratecal específica i quatre van ser positius per 14-3-3 al LCR [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 cèl·lules/µL) en el 36% de 15 i el 17% de 409 casos [30,50].

D'altra banda, una sèrie de casos de 13 pacients amb COVID-19 i encefalopatia o convulsions va informar de pleocitosi de LCR en només un cas, similar a un estudi amb 18 pacients amb COVID-19 i complicacions neurològiques que va descobrir pleocitosi en quatre casos. i va informar que els quatre probablement són a causa de la contaminació de la sang [51,52].

Sun et al. va investigar la càrrega de vesícules extracel·lulars enriquides en neurones i va trobar de manera interessant NfL, amiloide, neurogranina, tau i tau fosforilada en pacients amb COVID-19 que implicaven possibles processos neurodegeneratius [42].

Portar a casa els missatges del capítol 1 (secció 3): 1. És probable que el SARS-CoV-2 pugui ser neurotròpic, ja que això es va demostrar per a altres coronavirus humans (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov) en el passat.2.

Hi ha tres possibles vies de neuroinvasió del SARS-CoV-2: la ruta transneuronal pel nervi olfactiu, la ruta hematògena a través de l'endoteli vascular o una barrera hematoencefàlica permeable i el "mecanisme del cavall de Troia" per infiltració de cèl·lules immunitàries. i posterior invasió al SNC per diapèdesi.3. Neuropatològicament, el SARS-CoV-2 condueix a l'activació de la microglia en diferents àrees del SNC.4. El SARS-CoV-2 desencadena una resposta neuroinflamatòria amb nivells sèrics augmentats de diverses citocines (per exemple, IL-1, IL{-6) i marcadors elevats com NfL i GFAP al LCR que indiquen lesions del SNC.

4. Capítol 2

Infecció viral i neurodegeneració

A més de la pandèmia de la COVID-19, hi ha una àmplia evidència (epidemiològica) que vincula altres infeccions víriques amb malalties neurodegeneratives, especialment la EP i la MA, que s'analitzaran en els capítols següents.

La idea que les infeccions víriques poden promoure la neurodegeneració es va desenvolupar per primera vegada amb encefalitis letàrgica després de l'epidèmia de grip espanyola a principis del segle XX [53]. Des d'aleshores, s'ha assumit repetidament una connexió entre infeccions i malalties neurodegeneratives. Una metaanàlisi de 287.773 pacients amb EP i 7.102.901 controls va revelar que les persones amb infeccions notificades en el passat tenien un risc elevat de PD (odds ratio, 1,20) [54].

Aquest efecte es va atribuir principalment a les infeccions bacterianes [54]. En línia amb això, un estudi més recent va trobar una "càrrega infecciosa més elevada" definida per l'existència de més anticossos contra diferents virus i bacteris a la sang dels pacients amb PD [55]. Més específicament, es va demostrar que el risc de PD era elevat després de la infecció per VZV (ràtio de risc ajustat, 1,17) i els pacients amb PD eren més sovint seropositius per a EBV [56,57].

El VHC és un factor de risc ben establert per a la MP, igual que la infecció per HSV-1 per al desenvolupament de la MA [58–61]. Els virus de la grip es van posar en context amb la MP ja que l'encefalitis letàrgica tenia un fenotip parkinsonià i es va proposar un virus de la grip. com a agent infecciós de la grip espanyola [53].

A més, la infecció per H1N1 va provocar una microglialactivació persistent com a signe de neuroinflamació crònica en ratolins de tipus salvatge [62]. En conseqüència, l'H5N1 va provocar l'activació de la microglia i l'agregació de sinucleïnes en ratolins, donant lloc a la pèrdua de neurones dopaminèrgiques a la substància negra, que es reconeix com el distintiu patològic de la PD [63]. A més, el virus de la grip A es va detectar postmortem a la substància negra dels pacients amb PD [64].

Un estudi de casos i controls recent que va utilitzar dades del Registre Nacional de Pacients Danès va revelar que un diagnòstic de grip estava associat amb el desenvolupament de la MP fins a deu anys després (odds ratio 1,73) [65].

Per tant, es sospita una forta associació entre els virus de la grip i la MP, però s'ha de dilucidar encara més. El virus de l'encefalitis japonesa causa un fenotip parkinsonià durant la malaltia aguda, però fins i tot es va observar un parkinsonisme persistent amb lesions de ressonància magnètica a la substància negra de tres a cinc anys després de la infecció viral [66] ].El virus del Nil Occidental també pot induir parkinsonisme durant la infecció aguda.

En estudis postmortem, es van detectar nivells elevats de sinucleïna en pacients infectats amb el virus del Nil Occidental [57,67,68]. Una hipòtesi interessant sobre la funció de la -sinucleïna es va desenvolupar en un model de ratolí -synuclein-knockout després de la infecció del Nil Occidental [67].

L'absència de -sinucleïna en aquest model va provocar una progressió desastrosa de la malaltia, cosa que suggereix un paper protector de la -sinucleïna contra la infecció viral [57,67]. Es va postular que la -sinucleïna atrapa partícules virals com a mecanisme de defensa cel·lular, que persisteix després de la infecció i condueix a la seva agregació patològica i els efectes neurotòxics posteriors.

Es va proposar el mateix mecanisme per a l'amiloide, que pot atrapar HSV -1 i inhibir la seva replicació i entrada viral in vitro i in vivo [69,70]. La infecció per VHS -1 es va implicar com un factor de risc de malaltia principalment en la MA, però també en la MP en diferents investigacions in vitro i in vivo [71,72]. A2. En un estudi de cohort retrospectiu amb 8.362 pacients amb infeccions agudes per VHS-1 o VHS-2 es va informar d'un risc 56-plicat de desenvolupar demència [60].

Actualment està en curs un estudi de fase 2 que investiga si el valaciclovir pot frenar la progressió de l'AD en pacients amb HSV-1 (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Hi ha diferents estudis que suggereixen la implicació del sistema immunitari adaptatiu en el desenvolupament de la neurodegeneració. Els estudis d'associació a tot el genoma han trobat una associació d'al·lels gènics específics del complex II d'histocompatibilitat principal amb PD i cèl·lules T de pacients amb PD que reaccionen als epítops de sinucleïna [73].

Un altre grup va demostrar que les cèl·lules Th17-T contribueixen a la patogènesi de la PD en un model de cultiu cel·lular de PD mitjançant cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC) [74]. Recentment, es va trobar que les cèl·lules T eren adjacents als cossos de Lewy i les neurones dopaminèrgiques al cervell dels pacients amb demència de cossos de Lewy i l'estimulació de les cèl·lules T CD4+ amb un epítop de sinucleïna fosforilada va donar lloc a un augment de la IL-17 producció com a signe d'una resposta Th17-[75].

Portar a casa els missatges del capítol 2 (secció 4): 1. Múltiples estudis epidemiològics relacionen diferents infeccions (virals) amb la MP, ja que les persones amb determinades infeccions tenen un risc elevat de MP.

2. La proteïna -sinucleïna podria actuar fisiològicament com un mecanisme de defensa contra les infeccions, atrapant partícules virals, la qual cosa podria provocar la seva agregació patològica i els efectes neurotòxics posteriors de la PD.

3. La implicació del sistema immunitari adaptatiu en el desenvolupament de malalties neurodegeneratives s'ha implicat cada cop més donant suport a la hipòtesi que les infeccions i, per tant, l'activació del sistema immunitari pot desencadenar cascades neurodegeneratives.

5. Capítol 3

5.1. Implicacions generals del SARS-CoV-2 en la neurodegeneració

Els mecanismes discutits anteriorment del neurotropisme viral i la neuroinflamació plantegen la qüestió de si s'ha d'esperar una neurodegeneració a llarg termini després de la malaltia COVID-19.

El SARS-CoV-2 i les proteïnes potencialment patògenes implicades en la neurodegeneració s'han relacionat mitjançant diferents estudis. Es va observar que el domini d'unió del receptor de proteïnes d'espiga s'uneix a l'heparina i a les proteïnes que s'uneixen a l'heparina, incloses l'amiloide, la sinucleïna, la tau, el prió i el TDP-43, que poden iniciar l'agregació patològica d'aquestes proteïnes donant lloc a una neurodegeneració [76, 77].

El mateix mecanisme es descriu per al HSV -1, que catalitza l'agregació d'amiloide in vitro i in vivo i és un factor de risc ben establert per a la MA [76,78]. Recentment, s'ha demostrat que les partícules virals (incloent la proteïna espiga SARSCoV-2) faciliten la propagació de llavors protopàtiques alterant la transferència intercel·lular de càrrega [79]. Els virus utilitzen diferents estratègies per prendre el control de les funcions cel·lulars de l'hoste, com ara interferir amb l'autofàgia i funcions mitocondrials o lisosomals, que també estan implicades en el desenvolupament de malalties neurodegeneratives [80].

SARS-CoV-2 altera l'autofàgia i les funcions mitocondrials i lisosomals a les cèl·lules pulmonars infectades [81]. A més, els canvis virals en la proteòstasi de la cèl·lula hoste poden provocar un "envelliment" accelerat del teixit infectat, que pot augmentar els processos neurodegeneratius. que són comuns a les cèl·lules senescents [80].

La ferrosenescència és un procés d'envelliment prematur de les cèl·lules mediat pel ferro que provoca una interrupció de la reparació de l'ADN induïda pel ferro i, per tant, una neurodegeneració [82]. Un aspecte interessant de les capacitats virals és la inducció de ferrosenescència a les cèl·lules hostes per facilitar la replicació viral [82]. Aquestes dades donen suport a la idea que les infeccions per SARS-CoV-2 poden induir alteracions que promouen cascades neurodegeneratives.

5.2. COVID-19 i possibles mecanismes relacionats amb la malaltia de Parkinson

En aquesta secció s'elaboren diversos vincles entre COVID-19 i el desenvolupament de la DP.

El 1985, es va observar que la infecció de ratolins amb el virus de l'hepatitis del ratolí (que s'ha identificat com un anàleg murí del Coronaviridae humà) va donar lloc a una mildencefalitis i la deposició d'antígens virals principalment al nucli subtalàmic i la substància negra [83].

Això va provocar una gliosi posterior en aquestes regions, cosa que suggereix un vincle entre el virus i el parkinsonisme PD/postencefalitic [83]. Es va trobar que els anticossos contra Coronaviridae estaven elevats en el LCR dels pacients amb PD en comparació amb els controls des de 1992 [84]. Fins al moment, s'han informat tres casos d'inici de PD en correlació oportuna amb la malaltia COVID-19; tanmateix, no es va poder establir un vincle causal clar [85].

Recentment s'han publicat dos casos de pacients que desenvolupen encefalitis associada a COVID-19- amb parkinsonisme progressiutípic i alteracions de la FDG-PET que recorden el parkinsonisme postencefalítica [86]. Diversos mecanismes pels quals la COVID-19 podria contribuir a la El desenvolupament de la PD es va revisar i discutir prèviament: els insults vasculars al sistema nigrostriatal podrien conduir al parkinsonisme posterior [87].

A més, la tempesta de citocines associada a COVID{0}} greu desencadena la neuroinflamació i, posteriorment, la neurodegeneració [33,87]. Els nivells sistèmics d'IL-6 estan elevats en COVID-19, i un petit estudi observacional prospectiu va revelar que un nivell més alt d'IL-6 es va associar amb un augment del risc de desenvolupar PD [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com