Ritme circadià de la pressió arterial en salut i malaltia cardiovascular i renal

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistanche.com

Resum: La pressió arterial (TA) segueix un ritme circadià, augmenta al despertar-se al matí i disminueix durant el son a la nit. S'ha informat que la interrupció del ritme circadià de la PA s'associa amb un empitjorament dels resultats cardiovasculars i renals, però, els mecanismes moleculars subjacents encara no estan clars. En aquesta revisió, vam resumir breument la comprensió actual de la regulació circadiana de la PA i vam oferir una visió general terapèutica de la relació entre el ritme circadià de la PA i la salut i la malaltia cardiovascular i renal.

Paraules clau: ritme circadià; pressió sanguínea; cardiovascular; renal

Feu clic per conèixer el millor suplement de cistanche

1. Introducció del ritme BP circadià

El ritme circadià fa referència a un bioritme endogen amb un cicle de 24 hores impulsat per un rellotge molecular intrínsec i periòdic que ajusta el comportament i les activitats fisiològiques als canvis ambientals externs[1,2]. En els mamífers, el marcapassos mestre situat al nucli supraquiasmàtic (SCN) de l'hipotàlem controla de manera elaborada els rellotges perifèrics d'altres teixits per garantir la sincronització de tots els rellotges existents [34]. Tal com es mostra a la figura 1, el rellotge circadià molecular dels mamífers està impulsat per un bucle de retroalimentació autorregulador de transcripció i traducció interaccional amb un subconjunt de gens de rellotge bàsics que inclouen Bmall (translocador nuclear similar al receptor d'hidrocarburs d'aril cerebral i muscular 1), Clock. (cicles de sortida locomotora circadiana kaput), Per1/2/3 (període1/2/3) i Cry1/2 (cripta-tocrom1/2). Les proteïnes BMAL1 i CLOCK formen col·lectivament un heterodímer per unir-se als elements de la caixa E a les regions promotores de gens controlats per rellotge (CCG), inclosos diversos gens importants relacionats ambcardiovascularifunció renal[5,6]. Quan l'acumulació de proteïnes PER i CRY és totalment superflua al citoplasma, ambdues es transloquen al nucli que tanca la transcripció de l'activador heterodimèric [7]. A més, els receptors nuclears ROR (receptor orfe relacionat amb RAR) s'activen i REV-ERB (subfamília de receptors nuclears 1, grup D) suprimeix RORE (element ROR) per controlar directament la transcripció de Bmall i Clock [8]. A més, un altre receptor nuclear PPARy integrat en aquest bucle també és un gen objectiu de BMAL1 en unir-se directament a PPRE (element de resposta PPAR) al seu promotor [9]. En particular, totes les isoformes PPAR dinàmiques però coordinades mostraven expressió diürna en diferents moments dels teixits del ratolí [10]. S'estima que gairebé el 10-15 per cent de les transcripcions gèniques al cor i als ronyons es troben sota control transcripcional circadià [11].

Les evidències emergents indiquen que la majoria de les fluctuacions funcionals cardiovasculars i renals estan controlades evolutivament per rellotges circadians. La BP, que és crucial per a la salut cardiovascular i renal, mostra un ritme circadià evident amb baixades nocturnes i onades matinals tant en humans com en rosegadors [12]. El patró circadià de la PA es pot veure afectat per molts factors.

Per exemple, la melatonina, secretada per la glàndula pineal a la nit, pot reduir significativament la PA nocturna i millorar el son en pacients amb hipertensió essencial [13]. La ritmicitat del pèptid natriurètic auricular (ANP) semblava estar en antifase amb el ritme de la PA, que s'ha demostrat que serveix com a factor regulador important del patró de la PA de 24 hores i afecta el sistema cardiovascular [14]. Els ritmes circadians de l'activitat de la renina plasmàtica (PRA), l'activitat de l'enzim convertidor d'angiotensina (ACE) i la concentració d'Angl, aldosterona i hormona tiroïdal també contribueixen a mantenir el ritme de BP de 24 h [15-19]. A més de les hormones, els components dels vasos sanguinis, com les cèl·lules musculars llises i les cèl·lules endotelials, i moltes substàncies vasoactives poden canviar les variacions diürnes de la PA. Normalment, l'òxid nítric (NO) secretat per les cèl·lules endotelials modula el to vascular i, per tant, la PA. La producció de NO augmenta al matí, seguida d'un augment matinal de la PA. No obstant això, es debat si la variació diürna del NO està directament relacionada amb la ritmicitat de la PA. La interrupció de l'oscil·lació diürna de la producció de NO s'ha relacionat estretament amb les alteracions de la PAmalaltia cardiovascular[20]. A més, la NO sintasa endotelial (eNOS) és un dels tres enzims NO sintasa, que produeix NO als vasos sanguinis i regulen la funció vascular. En estudis amb animals, l'eNOS fosforilada (p-eNOS) als vasos sanguinis de ratolins joves va mostrar un ritme circadià. Els gens del rellotge central també poden regular l'acoblament d'eNOS i contribuir al manteniment de la ritmicitat de la funció endotelial i la BP [21]. De la mateixa manera, tot i que s'han informat 3.5-dia de ritme i 8-canvi horària a la circulació humana [22], la secreció d'endotelina 1 (ET-1) al plasma i l'excreció a l'orina. També s'ha confirmat clarament que és rítmic circadià i està estretament relacionat amb l'homeòstasi de la PA [23-25]. S'ha demostrat que els antagonistes del receptor ET-1 eren eficients per al tractament de la hipertensió essencial, però, una retenció de líquids significativa

i també es van informar efectes secundaris d'edema [26]. A més de l'anterior, hi ha molts altres factors endògens que contribueixen a les oscil·lacions de la PA de 24 h mitjançant senyals de regulació humorals, endocrins, neuronals o altres. A més, algunes malalties poden alterar el ritme de la PA de 24 h. Per exemple, els pacients amb apnea obstructiva del son (SAOS) tenen més probabilitats de tenir BP sense dipper, cosa que augmentarà la incidència d'esdeveniments cardiovasculars [27].

Pel que fa a l'aspecte exògen, els estudis creixents han revelat que els patrons de son poden tenir efectes significatius en el perfil BPdia-nit |28]. Per exemple, les persones amb trastorns del son o desalineació circadiana pel treball per torns i el jet lag social sovint pateixen hipertensió [29], retard en la fase de la PA [30], ritme anormal de secreció de melatonina [31] o augment de la proteïna C reactiva d'alta sensibilitat. [32]. A més, tot i que els nostres propis estudis han il·lustrat que els ritmes diürns de la PA estan subjectes a un control més directe pel rellotge que el comportament, almenys en condicions basals[33,34]. L'estudi més recent, però, va trobar que el moment de la ingesta d'aliments pot provocar el ritme diürn de la PA independentment de Bmall i dels cicles llum-foscor [35]. A més, el ritme de la PA es pot veure afectat per la temperatura, el soroll i molts altres factors ambientals [36-38].

2. Gens de rellotge canònic i regulació BP

Com s'ha esmentat anteriorment, el ritme circadià de la BP està impulsat per una complicada xarxa de rellotges moleculars. L'evidència creixent dels rosegadors ha trobat que els ritmes circadians de la BP es poden alterar clarament per la manipulació genètica dels gens del rellotge bàsic (taula 1).

2.1.Bmal1

Diversos estudis van indicar que els ratolins amb supressió de Bmall presentaven una PA alterada i (o) alteracions de les funcions cardiovasculars i renals [21,39,48,51,52,54-56]. S'ha confirmat la pèrdua de la variació diürna de la PA acompanyada del fenotip d'hipotensió tant en ratolins prenatals com postnatals Bmall global knockout [33,39]. Per contra, tot i que les rates eliminatòries de Bmall van donar lloc a una reducció general de la pressió arterial, els ritmes de la PA es van mantenir intactes [40]. Les diferències entre espècies poden ser una possible explicació. Esgotament específic

de Bmall en ratolins de cèl·lules musculars llises (SM22 -Cre), però no de cardiomiòcits, va suprimir significativament l'amplitud i va canviar l'acrofase de l'oscil·lació de la BP [48]. Mecànicament, BMAL1 regula les variacions de l'hora del dia de l'activitat de la Rho-cinasa 2 (ROCK2) unint-se directament al seu promotor, i la supressió de Bmal1 va disminuir molt l'activació de ROCK2, la fosforilació de la miosina i després les variacions diürnes en resposta a la vaso-constricció. 48]. Chang i els seus col·legues van demostrar que la pèrdua de Bmall al teixit adipós perivascular va reduir la BP en ratolins durant la fase de repòs [49]. A més, els ratolins amb depressió de Bmall a les cèl·lules endotelials (TEK-Cre) també tenien una pressió arterial mitjana significativament més baixa, però, el mecanisme molecular encara no està clar [50]. En termes de Bmal1 renal en la regulació circadiana de la PA, Firsov i els seus col·legues. han confirmat una disminució lleu de la PA sistòlica, però no de la PA diastòlica, amb el ritme circadià intacte en els ratolins sense Bmall a tota la nefrona (Pax8-Cre)[51]. Mentre que en un altre model de ratolí on Bmall es va esgotar a les cèl·lules secretores de renina (Ren1-Cre), també es va observar una reducció de l'amplitud de la PA, que va acompanyada de moltes altres anomalies renals, inclosos els canvis en el circadià. ritme d'excreció urinària de sodi i augment de la taxa de filtració glomerular i nivells plasmàtics d'aldosterona reduïts [52]. A més, Pollock i els seus col·legues han demostrat que la pèrdua de Bmal1 al conducte col·lector (AQP2-Cre) redueix significativament la PA en els homes. , però no ratolins femelles en comparació amb els ratolins control [53]. Gumz i els seus col·legues van mostrar que els ratolins que no tenien Bmal1 a l'extremitat ascendent gruixuda, el túbul contornejat distal i les cèl·lules del conducte col·lector (Ksp-Cre) mostraven una BP sistòlica basal òbviament més baixa en comparació amb els ratolins control [54]. En conjunt, Bmal1, especialment l'expressió en els sistemes cardiovascular i renal, té un paper crític en el manteniment de l'homeòstasi i el ritme de la PA.

2.2.Per

Més recentment, una sèrie d'estudis de rosegadors han aclarit amb elegància el paper important de Perl en la regulació de la PA i la manipulació d'electròlits. Els enregistraments de radiotelemetria i les mesures d'Elisa van mostrar que els ratolins que no tenien Perl presentaven una BP significativament reduïda i nivells d'ET-1 renals elevats en ratolins mascles 129/SV [43]. No obstant això, no es van observar nivells d'ET-1 alterats en ratolins eliminatoris Per1 femenins amb el fons C57BL/6 [57]. Una dieta alta en sal més una injecció de pivalat de desoxicorticosterona mineralocorticoide (HS/DOCP) va donar lloc de manera significativa a una hipertensió sense baixar i un defecte renal en la manipulació del sodi.<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3. Rellotge i Plor

S'ha informat que els ratolins mutants del rellotge al fons Jcl/ICR mostraven un ritme diürn esmorteït de la PA i la freqüència cardíaca [42]. Mentre que als ratolins Clock knockout, la PA arterial era normalment rítmica i significativament més baixa amb un descens d'uns 10 mmHg en comparació amb els ratolins control, acompanyada de diabetis insípida lleu i ritme d'excreció de sodi deteriorat [41]. Pel que fa a un altre component bàsic del rellotge Cry, Doi et al. han revelat que la manca de Cryl i Cry2 simultàniament als ratolins conduiria a una hipertensió sensible a la sal a causa de la sobreproducció anormalment crònica de l'aldosterona mineralocorticoide per part de la glàndula suprarenal desordenada [47]. La microarray d'ADN va revelar a més que la sobreexpressió d'un enzim específic Hsd3b6 pot contribuir a la síntesi d'aldosterona mineralocorticoide elevada en ratolins Cry-null, la qual cosa implica que l'excreció de sodi depenent del rellotge pot tenir un paper important en l'homeòstasi circadiana de la BP [47]. Tanmateix, la connexió causal entre l'excreció alterada de sodi i la regulació de la PA s'ha d'explorar més a fons.

Val la pena esmentar que, a més dels models bàsics de manipulació del gen del rellotge, la rata transgènica hipertensiva TGR(mREN2)27, que alberga un gen addicional de renina del ratolí i presenta un perfil de BP circadià invers, també s'ha utilitzat habitualment per als estudis del ritme circadià de la BP. [62-64].

3. Alteració del ritme circadià de la PA i malaltia cardiovascular

El ritme de la PA és un dels ritmes circadians més comuns del sistema cardiovascular [65]. S'ha considerat que la interrupció del ritme de la PA és una contribució important a molts esdeveniments cardiovasculars adversos. S'ha trobat que cada caiguda del 5 per cent en la disminució de la PA nocturna pot augmentar el risc de mort cardiovascular en un 20 per cent [66].

L'infart de miocardi (Ml) és una malaltia cardíaca aguda, que es pot complicar per arítmia, xoc o insuficiència cardíaca, i que posa en perill la vida. Hi ha una connexió inseparable entre el ritme de la PA i l'IM. Els patrons circadians anormals de la PA o la hipertensió crònica poden provocar canvis en l'hemodinàmica cardíaca i augmentar la incidència d'IM [67]. Diversos estudis clínics han demostrat que la incidència de Ml és rítmica i normalment s'observa una taxa d'incidència significativament augmentada entre les 06:00 a les 12:00 p. Pel que fa a la PA sistòlica, més baixa (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 mm Hg) tenen un major risc d'ictus i esdeveniments cardiovasculars combinats [68]. En comparació amb la PA sistòlica en repòs, la PA sistòlica després de l'exercici pot proporcionar un valor predictiu més alt per a MI agut [69]. Pel que fa a la PA diastòlica, pacients amb infart agut de miocardi (IAM) amb PA diastòlica més baixa (<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

Sota la condició d'insuficiència cardíaca amb fracció d'ejecció conservada, l'augment de la variabilitat de la PA sistòlica i diastòlica està relacionada amb l'augment dels esdeveniments adversos [73]. Al mateix temps, la PA sistòlica anormal i la PA diastòlica poden causar variacions en els indicadors cardíacs. A mesura que augmenta la PA sistòlica, el gruix de la paret del ventricular esquerre i l'índex de massa ventricular esquerre també augmenten amb la PA diastòlica més alta; mentre que l'índex funcional de la funció diastòlica del ventricular esquerre és inversament proporcional a l'augment de la PA diastòlica, però irrellevant amb la PA sistòlica [74]. En general, hi ha una relació en forma d'U entre la PA sistòlica i la insuficiència cardíaca, és a dir, una PA sistòlica més baixa o més alta comportarà un major risc de mort i hospitalització per insuficiència cardíaca [75]. El mateix fenomen existeix a la PA diastòlica [76]. Per tant, quan es diagnostica l'IM i els esdeveniments cardiovasculars relacionats, cal tenir en compte de manera exhaustiva el fenotip i els ritmes de la PA.

Atesa la significativa correlació entre els esdeveniments cardiovasculars aguts i els ritmes de la PA, és necessari millorar les estratègies terapèutiques segons les característiques dels canvis del ritme circadià. A més d'optimitzar el temps d'administració del fàrmac, s'ha informat que el temps de la cirurgia cardiovascular també pot influir en la reparació dels teixits i el resultat de les malalties cardiovasculars. Per exemple, tot i que els estudis més recents van demostrar que la variació de l'hora del dia de la cirurgia de reemplaçament de la vàlvula aòrtica no va tenir cap impacte significatiu en els resultats clínics i no tenia cap bioritme clínicament rellevant per a la tolerància a la reperfusió de la isquèmia miocàrdica [7-79]. Montaigne et al. va informar que la incidència d'esdeveniments cardíacs adversos importants al grup de cirurgia de la tarda era significativament menor que la del grup del matí [80]. Més interessant, en pacients sotmesos a cirurgia no cardíaca, Lavallaz et al. va trobar que la incidència d'IAM durant el seguiment augmenta en canvi a les cirurgies de la tarda [81]. No obstant això, una millor comprensió de la relació entre el rellotge circadià i la malaltia cardiovascular pot ajudar a desenvolupar estratègies de tractament més dirigides i personalitzades per als pacients.

4. Alteració del ritme circadià de la PA i dany renal

Malaltia renal crònicaDes de fa temps, s'ha relacionat estretament amb les alteracions del son i la hipertensió i, per tant, es va convertir gradualment en un problema de salut mundial amb una gran càrrega econòmica [82,83]. En humans, l'acumulació d'evidències clíniques va indicar que la variació de la PA des dels enregistraments de 24 hores s'associava amb un augment del risc. de dany d'òrgans finals i pèrdua progressiva de la funció renal [84.855]. Com era previsible, la consistència de la variació circadiana de la PA es va arruïnar en les etapes de la malaltia renal crònica 3-5[8]. A més, entre els pacients amb malaltia renal crònica, el perfil circadià de la PA està estretament relacionat amb el nivell d'activitat física i la gravetat del dany de l'òrgan diana [87]. A més, els assaigs clínics van indicar que el perfil circadià de la PA està associat amb la mortalitat entre els veterans d'edat avançada amb malaltia renal crònica [88]. Mentrestant, la baixada nocturna de la PA gairebé disminueix en pacients amb glomerulopatia, donant lloc a una major taxa d'excreció urinària de sodi i proteïnes durant la fase inactiva [89].

Fins ara, no s'ha explicat un mecanisme explícit entre la malaltia renal crònica i la interrupció del ritme circadià de la PA. En models de rosegadors, els estudis han trobat que després del tractament amb adenina durant 2 a 4 setmanes per induir una malaltia renal crònica en ratolins o rates Sprague-Dawley, els animals mostraran un augment significatiu de la PA arterial i una variació dia-nit alterada [90]. A més, el SCN dels ratolins PER2:LUC amb malaltia renal crònica induïda per adenina mostrava ritmes d'amplitud esmorteïts en el seu rellotge circadià central mesurat per bioluminescència. Mentrestant, els explants renals de ratolins amb malaltia renal crònica expressaven ritmes PER2:LUC alterats amb períodes significativament més llargs en comparació amb els ratolins control [91]. D'altra banda, després del tractament amb adenina, els ratolins mutants Clock van mostrar una PA significativament més alta i una funció renal pitjor que els ratolins control, la qual cosa implica que la interrupció circadiana de la PA millora la susceptibilitat a la malaltia renal crònica [91]. Tanmateix, el nostre propi estudi recent va trobar que la supressió postnatal de Bmall en ratolins es protegeix contra la fibrosi renal mitjançant la supressió de la transcripció de Gli2, que proporciona un paper destacat del gen del rellotge bàsic Bmall en la fibrosi tubulointersticial [92]. No obstant això, cal fer més esforços des d'un punt de vista diferent per aclarir encara més la relació entre la interrupció circadiana de la PA i les malalties renals cròniques.

5. Cronoteràpia de Medicaments Antihipertensius

L'oscil·lació dia-nit alterada de la PA s'ha associat amb una elevada morbiditat i mortalitat de la malaltia cardiovascular i una major progressió del dany renal. Cal destacar que la hipertensió sense baixada s'observa amb freqüència en els resultats clínics de la malaltia renal crònica i s'associa amb un augment del risc d'esdeveniments cardiovasculars [93]. Tot i que una variació circadiana excessiva de la PA també s'associa amb un augment del risc de nefropatia [94,95] Així, l'aplicació de fàrmacs antihipertensius, inclosos els inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina (IECA), els bloquejadors del receptor d'angiotensina II (ARA) i altres, esdevenen fonamentals per a la prevenció i el tractament de moltes malalties cardiovasculars i renals. El temps d'administració racional i eficaç d'aquests medicaments contra la hipertensió també s'ha explorat i informat en molts assaigs clínics i estudis amb animals.

5.1.ACEI

Els estudis clínics van demostrar que l'administració a l'hora d'anar a dormir de l'IECA lipofílic d'acció prolongada trandolapril era un mitjà més segur i eficaç de control de la PA al matí en pacients hipertensos en comparació amb el grup de dosis matinal [96]. La medicació combinada de captopril i hidroclorotiazida va ser lleugerament més eficaç en la reducció de la PA nocturna quan es va ingerir al vespre en 13 pacients homes amb hipertensió moderada durant 3 setmanes[97]. A més, l'administració d'espirapril abans d'anar a dormir va ser més eficient que l'administració matinal per reduir la PA adormida, que podria estar associada amb l'activació nocturna del RAAS [98]. A més, el tractament nocturn d'enalapril disminuiria encara més la PA nocturna seguit d'un augment lent durant el dia en un disseny de crossover aleatoritzat [99]. A més, administració de lisinopril a les 22.00. s'ha demostrat que és molt més útil [100]. Pel que fa al quinapril, l'administració al vespre va donar lloc a un efecte antihipertensiu més preferible, mentre que l'horari del matí va representar una reducció menor de la PA nocturna [101]. Tanmateix, també hi ha exemples del contrari, en un estudi creuat a cec simple de 10 subjectes hipertensos, que s'ha informat que l'administració matinal de benazepril tenia un efecte antihipertensiu més sostingut que l'administració al vespre [102]. A més, tot i que l'hemodinàmica semblava millor després de la ingesta nocturna de la medicació ramipril, l'efecte hipotensiu de ramipril i mitjans d'abril semblava aproximadament similar entre l'administració matinal i l'administració nocturna en un estudi creuat amb pacients amb hipertensió [103,104].

5.2.ARB

Els ARA són cada cop més populars per al tractament de la hipertensió i són molt efectius i ben tolerats. L'administració de valsartan a l'hora d'anar a dormir, a diferència de l'hora de despertar-se, va donar lloc a un augment mitjà molt significatiu del 6% de la diferència de PA dia-nit cap a un patró més baix, que va correspondre a una reducció relativa del 73% en el nombre de pacients amb hipertensió baixa [105,106]. A més, s'ha trobat que la teràpia combinada amb amlodipina i valsartan s'ha d'administrar preferentment a l'hora d'anar a dormir per a la majoria de pacients controlats amb una possible reducció addicional de l'aparició d'esdeveniments cardiovasculars [107]. Tanmateix, en subjectes amb el requisit de medicació combinada per aconseguir un efecte adequat de reducció de la PA, la coadministració d'amlodipina i valsartan va reduir de manera eficient la PA durant les 24 hores senceres, independentment del temps de dosificació en comparació amb qualsevol de les altres teràpies avaluades [107]. Els estudis també van demostrar que el telmisartan administrat a l'hora d'anar a dormir va millorar la disminució de la PA relativa al temps de son i la regulació nocturna de la PA en comparació amb la dosificació al despertar-se [108]. També s'ha demostrat que l'olmesartan, un altre bloquejador del receptor de l'angiotensina ⅡI tipus 1, reté la baixada de la PA nocturna possiblement millorant l'excreció de sodi durant el dia per alleujar la càrrega cardio-renal mitjançant la normalització del ritme circadià de la PA [109-111]. Tanmateix, tot i que l'evidència ha demostrat que l'administració d'olmesartan a l'hora d'anar a dormir va ser significativament més eficient per reduir la PA nocturna que l'administració matinal [112, també s'han informat observacions controvertides en alguns assaigs [113].

5.3. Altres medicaments contra la hipertensió

S'han informat diversos assaigs prospectius per dilucidar l'efecte protector de l'aspirina en dosis baixes en pacients que pateixen hipertensió només administrada a l'hora d'anar a dormir, més enllà de la prevenció secundària de les malalties cardiovasculars [114-118]. De la mateixa manera, hem recapitulat l'efecte hipotensiu paral·lel que depèn del temps en ratolins hipertensos tractats amb aspirina a dosis baixes [119], que podria proporcionar un enfocament beneficiós per resoldre el control de la PA dels subjectes hipertensos durant tot el dia. A més, la nifedipina també està marcada com a agent antihipertensiu. La reducció de la PA després del tractament amb nifedipina va ser significativament més gran amb l'administració a l'hora d'anar a dormir que la ingestió al matí, així com va reduir de manera eficient la incidència d'edema i el nombre total d'efectes adversos en comparació amb la ingestió de nifedipina al despertar [120-122].

En conjunt, tot i que l'evidència creixent demostra que l'administració dels actuals medicaments contra la hipertensió abans d'anar a dormir seria més eficient per reduir la PA, però també hi ha moltes inconsistències. De fet, en l'assaig més recent d'Hygia Chronother-apy, que va examinar els efectes del tractament per reduir la PA al despertar-se a l'hora d'anar a dormir sobre el risc cardiovascular en una gran cohort amb 19.804 pacients participants, tot i que els autors van afirmar que la ingestió rutinària a l'hora d'anar a dormir de més més d'un medicament que redueix la PA poden donar lloc a una millora del control de la PA i una disminució de l'ocurrència d'esdeveniments cardiovasculars adversos [123], aquest estudi només va incloure pacients d'una població, la reducció de la PA va ser relativament petita i semblava que no es va realitzar cap assaig controlat aleatoritzat correctament. aquesta gran prova [124]. A més, en un assaig amb pacients amb malalties renals cròniques relacionades amb la hipertensió, Rahman et al. tampoc no va poder observar cap diferència entre l'hora d'anar a dormir i el tractament antihipertensiu matinal en el control de la PA [125]. Aquestes inconsistències poden reflectir les diferències en la selecció de cohorts o fàrmacs o les variacions en les metodologies de seguiment de la PA. Tanmateix, és possible que s'hagi de prestar atenció a les limitacions de recomanar un únic moment òptim per a tota una població, sense preocupar-se pel crono-diagnòstic i els efectes dels medicaments antihipertensius sobre l'amplitud circadiana i la fase de la PA. Alguns, però no tots, els medicaments antihipertensius afecten l'amplitud circadiana de la PA [126]. No obstant això, es requereix una exploració més profunda per a la cronoteràpia de medicaments antihipertensius. S'han documentat mèrits de la cronoteràpia personalitzada que expliquen el cronodiagnòstic [127].

6. Conclusions i perspectives

L'evidència creixent indica que el manteniment del ritme circadià de la PA està molt associat amb l'homeòstasi cardiovascular i renal, molts medicaments contra la hipertensió mostraven una clara eficiència depenent del temps circadià i s'havia fet una avaluació cronoterapèutica del maneig de la hipertensió i les malalties cardiovasculars i renals relacionades. tingut en compte per a molts estudis. Tanmateix, més investigacions en aquest camp encara han de posar èmfasi en la farmacodinàmica i la farmacocinètica precises de l'administració depenent del temps mitjançant l'ús de nous compostos que modulen el sistema de cronometratge circadià per prevenir de manera superior l'aparició i la progressió de la hipertensió i les malalties cardiovasculars i renals cròniques relacionades. que proporcionarà un enfocament valuós i cost-benefici per al control de la PA i el mèrit potencial de la cronoteràpia, així com una protecció sistemàtica afegida.

A més, el vincle molecular entre la regulació circadiana de la PA i les funcions cardiovasculars i renals és encara menys conegut. L'anàlisi d'ARN-seq va revelar que el cor i el ronyó són dos dels cinc millors candidats juntament amb elfetge, pulmó i greix marró seguint una regulació circadiana òbvia. Tanmateix, la complexitat dels components cel·lulars i la xarxa molecular del cor i el ronyó fa que l'exploració del mecanisme sigui en gran mesura. Un estudi addicional de l'esgotament de teixits o cèl·lules específiques dels gens circadians del cor i el ronyó pot proporcionar una millor comprensió de la relació entre el ritme de la PA i la funció cardiovascular i renal i obrir un camí per prevenir el desenvolupament de malalties cardiovasculars i renals.