Progrés de la investigació en l'estudi dels extractes de la medicina tradicional xinesa d'herbes que regulen la ferroptosi millorant així el símptoma de la malaltia d'Alzheimer Ⅱ

4 AD i ferroptosi

Els canvis en els nivells i la distribució del ferro cerebral estan controlats per diverses molècules clau implicades en el transport, l'emmagatzematge i la regulació de l'homeòstasi del ferro, com ara TfR1［30］, Tf［31］, ferritina sèrica (SF)［32］ i FPN1［33. ］, que en conjunt promouen l'aparició i el desenvolupament de l'AD. A més, s'han trobat dipòsits de ferro, peroxidació de lípids i regulació a la baixa de GPX4 en experiments relacionats amb l'AD. Aquests canvis interactuen amb la ferroptosi［34］, que és probable que agreugi el dany neuronal mitjançant l'activació de la via de la ferroptosi. Estudis relacionats en assaigs humans amb AD han trobat proves de ferroptosi mitjançant imatges de ressonància magnètica, que van detectar un augment del contingut de ferro i una reducció de la integritat del teixit a l'hipocamp en subjectes amb AD［35］. La sobrecàrrega de ferro al teixit cerebral pot provocar una disminució de la capacitat antioxidant cel·lular i l'acumulació d'una gran quantitat d'espècies d'oxigen reactives als lípids (ROS) a les cèl·lules cerebrals［36］, provocant en última instància un dany oxidatiu catastròfic a les estructures subcel·lulars sensibles i induint ferroptosi. Altres evidències mostren que el ferro elevat a l'escorça cerebral es pot combinar amb A per accelerar la progressió clínica de l'AD [37].

TCM FORMULACIÓ D'HERBES PERPACIENTS AD

L'evidència de ferroptosi en experiments amb animals d'AD va trobar que Gpx4, com a regulador clau de la ferroptosi, estava implicat en la inhibició de la peroxidació lipídica. Quan es va aplicar l'inhibidor de la ferroptosi lipostatina-1, es van reduir els canvis neurodegeneratius i la inflamació en els ratolins Gpx4BIKO [38], cosa que indica que la ferroptosi pot ser un mecanisme neurodegeneratiu important en malalties com la MA. A més, els resultats dels experiments de rates Wistar mascles induïts per A 25-35- van demostrar que la ferroptosi i la necroptosi estaven implicades en la neurotoxicitat A a través de les proteïnes mGLUR5 i STIM, i també van verificar que la via de la ferroptosi estava aigües amunt del fenomen de la necroptosi en la toxicitat A. 29]. L'evidència de ferroptosi en experiments amb cèl·lules AD va trobar que NOX4 era un objectiu molecular aigües amunt dels lípidsferroptosi derivada de la peroxidacióen astròcits danyats durant l'AD. L'augment de NOX4 perjudica el metabolisme mitocondrial i afavoreix la ferroptosi mitjançant l'acumulació de 4-HNE i la citotoxicitat morfològica [39]. A més, mitjançant la realització d'anàlisis de scRNA-seq en múltiples cèl·lules individuals de l'AD i de subjectes sans, es va trobar que tres grups cel·lulars, oligodendròcits, astròcits i cèl·lules precursores d'oligodendròcits (OPC), a la MA es van canviar significativament i es van relacionar dos ARNm centrals. a ferroptosi (FTH1 i SAT1) es van identificar en astròcits. FTH1 és responsable de l'emmagatzematge intracel·lular del ferro i del metabolisme cel·lular del ferro, i SAT1 pot induir la peroxidació lipídica i fer que les cèl·lules pateixin ferroptosi sota estrès induït per ROS [40]. A més, s'ha demostrat que els inhibidors de la ferroptosi redueixen eficaçment la mort neuronal i la disfunció neurològica causada per l'agregació A [41]. Els estudis han demostrat que la via de la ferroptosi es troba aigües amunt del procés de necroptosi en la neurotoxicitat A [29]. L'evidència anterior mostra que l'AD està estretament relacionada amb la ferroptosi al cervell, i la investigació dirigida a la ferroptosi pot proporcionar una nova inspiració per al tractament de l'AD.

Taula 1 Estudi experimental sobre el tractament de la malaltia d'Alzheimer amb ingredients efectius de la medicina tradicional xinesa

5 El paper i el mecanisme dels ingredients actius naturals de la medicina xinesa en la regulació de la ferroptosi a l'AD Els extractes de la medicina xinesa regulen principalment la reacció en cascada de les vies relacionades amb la ferroptosi mitjançant l'antioxidació, la antiinflamació, la promoció de l'autofàgia i la neuroprotecció, inhibeixen la ferroptosi i milloren l'AD. (Taula 1).

5.1 Salidroside (Sal) Sal és un ingredient bioactiu extret de Rhodiola rosea, que té efectes antioxidants, antiinflamatoris, promotors de l'autofàgia i neuroprotectors [42]. Els estudis han demostrat que la ferroptosi neuronal i les cèl·lules CD8T estan implicades en el procés de deteriorament cognitiu en ratolins SAMP8 [43]. L'ús de Sal pot reduir l'acumulació i la deposició de ferro, reduir l'expressió de la proteïna TFR1, augmentar l'expressió de la proteïna SLC7A11, activar l'eix Nrf2/GPX4, reduir la neuroinflamació i l'estrès oxidatiu, millorar la ultraestructura mitocondrial, reduir la infiltració de cèl·lules CD8T i la sobreactivació de la microglia. , alleujant així el deteriorament cognitiu i millorant el dany neuronal i la ferroptosi.

Altres estudis experimentals han demostrat que Sal pot exercir un efecte neuroprotector activant la via de senyalització Nrf2/HO1 i atenuant la ferroptosi neuronal. La intervenció de Sal va millorar la viabilitat de les cèl·lules HT22, va alleujar el dany de les cèl·lules neuronals, va millorar la densitat de la membrana mitocondrial i el potencial de membrana, va reduir els ions de ferro intracel·lulars, va reduir la producció de ROS, va reduir els nivells de MDA, va augmentar els nivells de SOD, va regular a la baixa l'expressió de proteïnes relacionades amb la ferroptosi i va reduir la ferroptosi en l'hipocamp del ratolí [44].

5.2 forsitiaside A (FA)

L'AF està aïllat dels fruits secs de Forsythia suspensa i té propietats farmacològiques importants com ara propietats antiinflamatòries, hepatoprotectores, antivirals i neuroprotectores [45]. En els darrers anys, la investigació sobre la capacitat de l'AF per tractar l'AD mitjançant la regulació de la ferroptosi s'ha anat aprofundint gradualment. Els estudis han observat en ratolins AD transgènics dobles APP/PS1 que l'aplicació de FA va reduir els nivells de deposició d'A i p-tau al cervell, va inhibir l'activació d'astròcits, va reduir la deposició de ferro i la peroxidació lipídica i va activar Nrf2/l'eix GPX4 redueix la secreció de pro. -factors inflamatoris, alleuja la neuroinflamació, augmenta la viabilitat cel·lular i millora la senyalització dopaminèrgica, millorant així la memòria i el deteriorament cognitiu [46].

5.3 Paeoniflorina (Pae)

El pae és el principal ingredient actiu extret de les arrels seques de Paeonia lactiflora. Té diversos efectes biològics com ara antiinflamatori, anticancerígen, neuroprotecció i regulació immune [47]. Als ratolins APP/PS1 del model AD, Pae pot unir-se específicament a P53, reduir el dany de l'estrès oxidatiu, augmentar l'expressió de la superòxid dismutasa (SOD) i reduir els ions de ferro al teixit cerebral, participant en la retroalimentació negativa de l'oxidació del ferro. regular, inhibir l'al·lèrgia al ferro, reduir el dany neuronal, alleujar l'apoptosi cel·lular i, finalment, millorar els símptomes de la MA [48].

5.4 Icariina (icriina, ICA)

ICA és l'extracte sec de tija i fulla d'Epimedium, que té efectes antiinflamatoris, antitumorals, de protecció cardíaca, promoció de l'osteogènesi i efectes neuroprotectors [49]. Els estudis han demostrat que l'ICA redueix els nivells d'ions de ferro al cervell, augmenta els nivells de polimerització de JC-1, augmenta la relació polímer/monòmer i resisteix el dany oxidatiu. A més, els estudis han trobat que MDM2 pot ser un objectiu comú de l'ICA en AD i ferroptosi. L'ICA pot activar la via PI3K/AKT, inhibir la hiperfosforilació de Tau als llocs Ser396, Ser404 i Thr205 i reduir l'apoptosi de cèl·lules PC12 induïda A 25-35-. La mort. En resum, l'ICA alleuja la ferroptosi neuronal i millora els símptomes de la MA mitjançant la inhibició del dany de la peroxidació lipídica mitocondrial.

Dany als nervis en rates[50].

5.5 Tetrahidroxi estilbè glucòsid (TSG)

El TSG és una substància bioactiva extreta de Polygonum multiflorum, que té efectes antiinflamatoris, antioxidants, de protecció hepàtica, antienvelliment i neuroprotectors [51]. L'experiment va estudiar les proteïnes i els enzims relacionats amb la ferroptosi en ratolins APP/PS1 després de l'administració de TSG, va promoure l'activació de les vies de senyalització GSH/GPX4/ROS i Keap1/Nrf2/ARE i va millorar el metabolisme dels lípids, la lipofàgia, la proteïna i la ferroptosi. , s'uneixen ions metàl·lics, regulen l'expressió de gens relacionats, restableixen la funció mitocondrial, regulen l'estrès oxidatiu i les respostes antiinflamatòries, promouen la supervivència cel·lular i redueixen la deposició d'A. En altres paraules, TSG millora l'AD a través de la ferroptosi relacionada amb la glutatió peroxidasa [52].

5.6 Saponina poligala (senegenina, Sen) i saponina poligala (tenuifolia, TEN)

Sen és el principal component bioactiu aïllat de les arrels seques de Polygala i té diverses activitats farmacològiques com ara activitats antiinflamatòries, antioxidants, antiapoptòtiques, antidepressives i neuroprotectores [53]. Després d'afegir Sen al model de cèl·lules PC12 induïdes A 25-35-, es va reduir el nivell de dany oxidatiu, es va millorar el nivell de metabolisme dels lípids i es va reduir l'expressió de proteïnes relacionades amb la ferroptosi. Al mateix temps, es va invertir la despolarització mitocondrial i es va protegir la integritat de la ultraestructura mitocondrial. En general, Sen mostra una forta activitat neuroprotectora contra la ferroptosi induïda per A 25-35- [54].

Un altre ingredient actiu de Polygala Polygala - TEN. Els estudis han demostrat que Ten pot afectar la transmissió neuronal i la plasticitat sinàptica, controlar l'apoptosi cel·lular i la senyalització de calci, reduir l'expressió de m-calpaina i mantenir l'estabilitat del sistema de calpaina.

En inhibir l'estrès oxidatiu i la ferroptosi a les cèl·lules HT-22, afavoreix la supervivència cel·lular, augmenta l'expressió de proteïnes sinàptiques i inhibeix l'apoptosi de la neurona de l'hipocamp, millorant així el deteriorament de la memòria en els ratolins. En resum, Ten pot prevenir fenotips semblants a l'AD activant múltiples senyals SLC7A11/GSH/GPX4 [55].

5,7 Ginkgolide B (GB)

GB és un ingredient actiu extret de les fulles de Ginkgo biloba, que té efectes antiinflamatoris, antioxidants, antiapoptòtics i neuroprotectors. Els resultats de l'experiment del ratolí P8 (SAMP8) amb senescència accelerada van demostrar que GB pot millorar eficaçment la disfunció cognitiva i les patologies relacionades amb l'AD, com l'estrès oxidatiu, la neuroinflamació i la ferroptosi mediada per la via Nrf2/GPX4［56］. A més, mitjançant l'anàlisi proteòmica de danys cel·lulars A 1-42-tratats amb GB, es va trobar que l'apoptosi i la ferroptosi es poden regular activant la via PSEN2/SPP1/SLC7A11［57］. L'aplicació de GB va millorar la neuroinflamació, va inhibir el dany oxidatiu cel·lular, va alleujar la toxicitat i l'apoptosi causada pels oligòmers A 1-42 i va revelar l'efecte neuroprotector de GB sobre el dany cel·lular.

5,8 Berberina (BBR)

BBR és un alcaloide natural aïllat de la medicina tradicional xinesa Coptis chinensis. Té efectes antiinflamatoris, antitumorals, hipolipemiants, protecció hepàtica, regulació de la flora intestinal i efectes neuroprotectors [58]. Estudis recents han demostrat que l'aplicació de BBR pot afectar l'acumulació anormal de ferro al cervell de ratolins model 3 × Tg-AD. L'experiment va observar que el BBR va reduir les plaques A, la proteïna tau hiperfosforilada, la pèrdua neuronal i els nivells de peròxid de lípids al cervell i va millorar el dany mitocondrial. A més, BBR va debilitar l'expressió de proteïnes relacionades amb la ferroptosi, que poden inhibir la ferroptosi mitjançant la regulació de la via AMPK/GSK3/Nrf2 [59].

5,9 Sennoside A (SA)

SA és un ingredient bioactiu aïllat de les fulles de sen. Té efectes laxants, anti-obesitat, antitumorals, antiinflamatoris, de regulació de la flora intestinal i efectes neuroprotectors [60]. Un experiment sobre el model AD de ratolí APP/PS1 va verificar que la SA pot millorar la funció cognitiva, reduir el dany histopatològic i l'apoptosi de les cèl·lules de l'hipocamp, eliminar el contingut de l'hipocamp de ratolins amb Fe2+ induït per AD, millorar la disminució de GSH. contingut i revertir els nivells de citocines i proteïnes proinflamatòries［61］. Alleuja l'apoptosi cel·lular BV2 induïda per LPS, la ferroptosi, l'estrès oxidatiu i la inflamació reduint l'activació de TRAF6-NF-κB.

5.10 1,6-O,O-diacilbritannilactona (OABL)

L'OABL és un ingredient actiu aïllat d'Inula japonica L. i és un nou fàrmac amb potencial activitat antineuroinflamatòria [62]. OABL té una bona permeabilitat BBB i una baixa citotoxicitat. En experiments amb cèl·lules, va mostrar efectes neuroprotectors contra l'apoptosi oxidativa i la ferroptosi, i va millorar el deteriorament cognitiu en ratolins 5xFAD. Va mostrar propietats antiinflamatòries efectives inhibint l'activació de la via de senyalització NF-κB, inhibint la proliferació d'astròcits i l'activació de la microglia, restaurant el nombre d'espines madures a l'hipocamp i l'escorça del ratolí, alleujant el dany de les neurones sinàptiques i l'estrès oxidatiu, i així inhibint. l'aparició de ferroptosi [63].

5.11 Eriodictyol (ED)

L'ED és un compost flavonoide natural que es troba principalment a les closques dels cítrics i algunes herbes medicinals xineses [64]. Té efectes antiinflamatoris, antioxidants, protectors del fetge, anticancerígens, antiradicals lliures i neuroprotectors [65]. Els estudis han trobat que l'ED pot inhibir l'agregació A i la fosforilació de Tau al cervell dels ratolins APP/PS1, protegir la funció mitocondrial, mantenir l'equilibri de ferro a les cèl·lules reduint la ingesta de ferro i augmentant la producció de ferro, inhibir el dany de la peroxidació lipídica i la ferroptosi i millorar els dèficits cognitius. en ratolins grans. Els experiments han demostrat que l'ED pot aconseguir efectes anti-ferroptosi activant la via de senyalització Nrf2/HO-1, alleujant el deteriorament de la memòria i els canvis patològics semblants a l'AD [66].

5.12 Galat d'epigalocatequina (EGCG)

L'EGCG és un polifenol natural aïllat de fulles de te verd amb una àmplia gamma d'activitats farmacològiques, com ara efectes antiinflamatoris, anticancerígens, antiapoptòtics, eliminadors de radicals lliures i neuroprotectors [67]. L'EGCG es pot utilitzar com a antioxidant, inhibint la traducció d'APP i/o estimulant la secreció de sAPPa, regulant el conjunt de ferro intracel·lular, induint l'alliberament de sAPPa no amiloide activant PKC i inhibint la producció de pèptids A [68] . Com a quelant del ferro, l'EGCG pot activar directament la via del factor 1 induïble per la hipòxia (HIF-1), que depèn de l'activitat de l'enzim dependent del ferro HIF-prolil-4-hidroxilasa (HIF-P4Hs) . L'EGCG elimina l'excés de ferro al cervell i prevé la seva acumulació en condicions d'estrès oxidatiu. Redueix la hiperfosforilació i l'agregació de la proteïna tau, promou la via de producció de proteïnes no amiloides del processament d'APP i, per tant, prevé la formació d'A i la seva posterior acumulació [69].

5.13 Curculigoside (CUR) CUR és una substància activa natural extreta del rizoma de Curculigo orchioides, que té efectes antiinflamatoris, antioxidants, antiapoptòtics, antidepressius, immunoreguladors, antiosteoporòtics i neuroprotectors [70]. L'administració intragàstrica de CUR canvia els nivells de marcadors relacionats amb la ferroptosi en l'OA i la neurotoxicitat induïda per escopolamina per protegir les neurones. En activar la via GPX4/SLC7A11, alleuja la peroxidació lipídica causada per la intoxicació per ferro, millora la vitalitat neuronal, regula la disfunció mitocondrial, redueix la ferroptosi a l'hipocamp i l'escorça dels ratolins AD i millora el deteriorament cognitiu en els ratolins model d'AD [71]. Altres dades mostren que CUR presenta forts efectes neuroprotectors en experiments in vitro, pot reduir l'oligomerització de Tau i inhibir els canvis neurodegeneratius causats per la toxicitat dels oxidants H2O2 i Fe3+［72］.

5.14 Crisofanol (CHR)

CHR és un monòmer eficaç extret del ruibarbre. Els estudis han demostrat que té efectes antitumorals, hepàtics, antiinflamatoris, antiapoptòtics i neuroprotectors importants［73］. L'efecte d'intervenció de CHR en el model de rata AD induït A 25-35-es pot exercir activant la via GSH/GPX4, que redueix els peròxids de lípids, els nivells de ferroptosi, els nivells de dany neuronal de l'hipocamp i millora la memòria d'aprenentatge i els nivells de memòria espacial. A més, la CHR també pot millorar el dany patològic mitocondrial, protegir i restaurar la integritat ultraestructural neuronal i millorar la viabilitat cel·lular［74］. Aquests indiquen que la CHR pot tenir un paper protector reduint els nivells de ferroptosi en els models de lesió d'AD.

5.15 Extracte d'aigua de moschus (WEM)

WEM és un ingredient actiu extret de la secreció subumbilical del cérvol almesc del bosc (Moschus berezovskii Flerov). Té efectes cardioprotectors, antiinflamatoris, antioxidants, anticancerígens i neuroprotectors [75]. El model de cèl·lules HT22 es va utilitzar per estudiar ferroptosi en AD. El seu mecanisme potencial pot ser reduir l'acumulació de peròxids lipídics relacionats activant la via Keap1/Nrf2, alleujar el dany cel·lular induït per l'erastina, promoure la viabilitat de les cèl·lules HT22, regular l'expressió GPX4/SLC7A11 i l'homeòstasi del metabolisme del ferro i així aconseguir la neuroprotecció. A més, WEM pot regular les proteïnes relacionades amb el metabolisme del ferro in vitro, prevenir l'acumulació de ferro intracel·lular i reduir la producció d'espècies reactives d'oxigen per inhibir la ferroptosi [76].

5.16 Àcid paquímic (PA)

El PA és un ingredient actiu extret de Poria cocos, que té múltiples efectes farmacològics com ara antioxidant, antitumoral, inducció d'autofàgia i neuroprotecció [77]. Experiments relacionats van estudiar l'efecte de l'AP sobre el deteriorament cognitiu en rates AD. Els resultats van mostrar que el tractament amb PA va millorar eficaçment la disfunció cognitiva en rates AD i va reduir la deposició anormal de ferro al teixit de l'hipocamp. L'ús d'inhibidors de Nrf2 podria revertir els resultats experimentals anteriors. Es va demostrar que la PA pot inhibir la ferroptosi activant la via de senyalització Nrf2/SLC7A11/GPX4, millorant així el dany patològic i el deteriorament cognitiu de les neurones de l'hipocamp a les rates AD [78].