Risc comparatiu de lesió renal aguda després de l'administració simultània de vancomicina amb piperacil·lina/tazobactam o meropenem: una revisió sistemàtica i metaanàlisi d'estudis observacionals

Per a més informació. contactedavid.wan@wecistanche.com

Resum: L'estudi pretén avaluar comparativament elnefrotoxicitat de la vancomicinaquan es combina amb piperacil·lina-tazobactam (V més PT) o meropenem (V més M) en pacients adults hospitalitzats en sales generals o unitats de cures intensives. Hem cercat en MEDLINE, Google Scholar i Web of Science estudis observacionals que avaluessin la incidència d'IRA en pacients adults que rebien V més PT o V més M durant almenys 48 h a les sales generals o unitats de cures intensives. El resultat primari va ser AKIevents, mentre que els resultats secundaris van ser la durada de l'estada hospitalària, la necessitat de teràpia de substitució renal (RRT) i els esdeveniments de mortalitat. Es va estimar la relació de probabilitats (OR), o la diferència mitjana per a la durada de l'estada hospitalària, amb un interval de confiança (IC) del 95 per cent corresponent del model d'efectes aleatoris de ponderació de la variància inversa per al risc d'IRA, RRT i mortalitat. Dels 112 estudis identificats, en aquesta metaanàlisi es van incloure dotze estudis observacionals amb un total de 14.511 pacients. Les probabilitats de tenir AKI eren significativament més altes en pacients que van rebre V més PT en comparació amb V més M (OR= 2,31; IC del 95% 1.69-3,15). No hi va haver diferències entre V més PT i V més M en la durada de l'estada hospitalària, la RRT o els resultats de mortalitat. Per tant, els metges han d'estar atents mentre utilitzen V més PT, especialment en pacients amb alt risc d'IRA.

Paraules clau: lesió renal aguda; vancomicina; piperacil·lina-tazobactam; meropenem; nefrotoxicitat

Feu clic aquí per obtenir més informació sobre Cistanche

1. Introducció

La vancomicina té una bona activitat contra els patògens Gram positius i es pot utilitzar per a múltiples tipus d'infecció. No obstant això, és conegut pel seu risc de provocarlesió renal aguda (IRA)induint nefritis intersticial aguda i/o necrosi tubular aguda [1]. El risc d'AKI induït per vancomicina s'ha informat àmpliament i oscil·la entre el 5 i el 7 per cent [1]. Les incidències d'IRA s'associen amb un augment dels costos relacionats amb la salut, la durada prolongada de l'hospitalització i una taxa de mortalitat i morbiditat més elevada, especialment entre els pacients hospitalitzats [2-7]. Es coneixen diversos factors de risc per a l'IRA induïda per vancomicina, per exemple, la dosi de vancomicina, la durada de la teràpia, el nivell plasmàtic, l'edat del pacient, les comorbiditats, l'ús concurrent d'altres agents nefrotòxics i l'ingrés a la unitat de cures intensives [{{8] }}].

La combinació de vancomicina/piperacil·lina-tazobactam (V més PT) és un dels antibiòtics de cobertura àmplia més utilitzats als hospitals [12]. Proporciona activitat contra bacteris anaeròbics, patògens Gram negatius, inclosa Pseudomonas aeruginosa, i patògens Gram positius, com Staphylococcus aureus (MRSA) resistent a la meticil·lina. No obstant això, diversos estudis han avaluat l'efecte nefrotòxic de V més PT en pacients tractats en entorns d'atenció crítica i no crítica i han trobat que s'associa amb un major risc de desenvolupar IRA[13-31]. En conseqüència, es va suggerir l'ús d'altres antibiòtics betalactàmics antipseudomonals, com la cefepima i el meropenem, juntament amb la vancomicina com a alternativa a V més PT per evitar o minimitzar el risc d'IRA.

Diversos estudis han investigat la diferència en l'efecte nefrotòxic de la vancomicina quan es combina amb PT o amb altres antibiòtics betalactàmics antipseudomonals [21,28,{3}}. A més, es van informar resultats contradictoris pel que fa a les incidències d'IRA amb V més PT en comparació amb vancomicina/meropenem (V més M). Per tant, aquesta metaanàlisi pretén avaluar l'efecte nefrotòxic de V més PT en comparació amb V més M.

2. Materials i Mètodes 

2.1. Font de dades i estratègia de cerca

Es va realitzar una cerca sistemàtica mitjançant MEDLINE, Google Scholar i Web of Science per identificar estudis observacionals que avaluen la incidència d'IRA en pacients adults que van rebre V més PTor V plus entre gener de 2017 i novembre de 2021. Els termes de cerca incloïen piperacil·lina-tazobactam,vancomicina, meropenem, lesió renal aguda i nefrotoxicitat. A més, es van cercar manualment bibliografies de revisions i metaanàlisis recents per identificar estudis posteriors.

2.2. Selecció d'estudis

Es van incloure estudis observacionals publicats en revistes revisades per parells i es van informar de les incidències de pacients amb AKI que van rebre V més PT versus V més M durant almenys 48 h (taula S1). Es van excloure els estudis publicats en una llengua no anglesa o publicats com a resum. Dos investigadors (MAA i MSA) van combinar les cites generades a partir de la cerca a les bases de dades i van eliminar els duplicats, després van seleccionar el títol i els resums de manera independent. L'avaluació dels articles de text complet per a la seva inclusió va ser completada per dos investigadors independents (MAA i MSA) i verificada per un tercer investigador (MHA).

2.3. Extracció de dades, avaluació del risc de biaix i anàlisi estadística

Per a cada estudi, es va extreure el nom del primer autor, el disseny de l'estudi, la mida de la mostra, la ubicació de l'estudi, l'any de publicació, l'entorn clínic (unitats de cures intensives (UCI) o no UCI) i la definició d'AKI utilitzada. També vam extreure dades sobre el resultat primari d'interès: incidències d'IRA, així com els resultats secundaris (durada de l'estada (LOS) a l'hospital, teràpia de substitució renal (RRT) i mortalitat) i els factors inclosos en l'anàlisi ajustada. L'avaluació del risc de biaix es va dur a terme per a cada estudi mitjançant l'escala de Newcastle-Ottawa (NOS) per avaluar la qualitat dels estudis no aleatoris en una metaanàlisi de dos investigadors independents (MAA i MSA)[40]. La relació de probabilitats (OR) amb l'interval de confiança del 95 per cent corresponent (IC del model d'efectes aleatoris de ponderació inversa de la variància es va estimar per al risc d'IRA, RRT i mortalitat. La diferència mitjana es va estimar utilitzant els efectes aleatoris de ponderació inversa de la variància). model per estimar la diferència als hospitals de LOSin entre els usuaris V més PT i V més M. Es va avaluar l'heterogeneïtat mitjançant estadístiques I'. També vam realitzar una anàlisi de subgrups en funció de l'entorn clínic (UCI, no UCI o tots dos). , vam realitzar una anàlisi de sensibilitat per a estudis que impliquen un ajust per possibles factors de confusió per estimar la relació de probabilitats ajustada (AOR) per a AKI. Totes les anàlisis es van realitzar mitjançant el programari RevMan 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, Copenhaguen, Dinamarca). L'anàlisi es va preparar seguint el sistema d'informes preferit per a la metaanàlisi d'estudis observacionals (MOOSE)[41].

3. Resultats

3.1.Característiques de l'estudi

Es van identificar inicialment un total de 112 estudis observacionals a la recerca bibliogràfica, dotze dels quals es van incloure en aquesta metaanàlisi, amb un total de 14.511 pacients [21,28,30-39]. Es van excloure cent estudis en funció de la població, els resultats mesurats i la rellevància per a l'objectiu de la metaanàlisi (figura 1). La mida de la mostra dels estudis inclosos va oscil·lar entre 76 i 10.236 pacients (taula 1). Dels estudis inclosos, onze eren de caràcter retrospectiu i un era prospectiu. Es van realitzar quatre estudis que inclouen poblacions de pacients crítics i no crítics, mentre que cinc estudis van incloure pacients no crítics i tres van incloure només pacients crítics de la UCI. Sis estudis van utilitzar elMalaltia de ronyóCriteris de millora dels resultats globals (KDIGO) per a la definició d'AKI [42]; dos van utilitzar els criteris Acute Kidney Injury Network (AKIN) [43]; un va utilitzar els criteris de risc, lesió, insuficiència, pèrdua de funció renal i malaltia renal en fase terminal (RIFLE) [44], mentre que tres estudis van utilitzar criteris preespecificats, definits com un augment de la creatinina sèrica per 0 0,5 mg/dL o 50 per cent per sobre de la línia de base. La puntuació NOS de tots els estudis inclosos va ser de 7-9 (taula S2).

3.2. Resultats de l'anàlisi principal

3.2.1.AKI

L'anàlisi conjunta dels estudis que informaven del risc d'IRA va indicar que les probabilitats de desenvolupar AKI eren significativament més altes en pacients que van rebre V més PT en comparació amb els que van rebre V més M（OR=2.31; 95% CI1.{{ 4}},15, I²=59 per cent; Figura 2). L'anàlisi conjunta de l'as també va mostrar un augment de les probabilitats d'AKI després de l'ús de V més PT versus V més M (aOR 2,72; IC del 95 per cent 1.82-4,07, 12= 55 per cent; figura S1) .

3.2.2. LOS a l'Hospital

Tot i que hi va haver una diferència mitjana d'aproximadament mig dia entre els dos grups a favor del grup V més PT, aquesta diferència entre els grups no va assolir significació estadística (MD=-0,48 dia; IC del 95%{{3). }}.00-1.04, r=73 per cent; Figura 3).

Figura 3. Durada de l'estada (LOS) a l'hospital.

3.2.3. Teràpia de substitució renal (RRT)

Un total de 14 pacients del grup V més PT van requerir RRT en comparació amb 6 pacients del grup V més M. Tanmateix, aquesta diferència entre els dos grups no va ser estadísticament significativa (OR=1,15; IC del 95 per cent 0.40-3,27, l2=0 per cent; figura 4) .

Figura 4. Teràpia de substitució renal (RRT).

3.2.4.Mortalitat

La taxa de mortalitat va ser de l'11,6 per cent en el grup V més PT en comparació amb el 15,0 per cent en el grup V més M, però aquesta diferència no va ser estadísticament significativa (OR=0,76; 95 per cent). CI0.46-1.24, I{2=62 per cent; Figura 5).

Figura 5. Mortalitat.

3.3. Resultats de les anàlisis del subgrup basades en l'entorn clínic 3.3.1.AKI

El risc d'IRA va ser estadísticament més alt en les configuracions d'UCI i no UCI per als pacients tractats amb V més PT versus V més M (OR=1,97; 95% CI 1.39-2,79, I{{ 7}} per cent, i OR= 2,78;95 per cent CI 2.12-3,64, I{2=0 per cent, respectivament; figura S2). A més, quatre estudis van combinar dades de pacients dels dos entorns clínics. L'anàlisi conjunta d'aquests estudis no va mostrar cap diferència estadística en el risc d'IRA entre V més PT i V més M amb heterogeneïtat significativa (OR=1,81; IC del 95% 0.{{2{{). 27}}}},68, I2=80 per cent; Figura S2). Després de restringir l'anàlisi als estudis que van informar d'una anàlisi ajustada per possibles factors de confusió, el risc d'IRA a l'entorn de la UCI no va ser significatiu (aOR=2,05; 95% CI0.93-4,52, I{ {30}} per cent; Figura S3). Només un estudi va presentar un augment significatiu de les probabilitats d'IRA entre els usuaris de V més PT en comparació amb els usuaris de V més M en pacients tractats a UCI i entorns no UCI amb (aOR= 7,03; IC del 95% 1.{{37} }}.09; Figura S3).

3.3.2. LOS a l'Hospital

El LOS no va ser estadísticament diferent entre els usuaris V més PT i V més M segons l'entorn clínic (figura S4).

3.3.3. Teràpia de substitució renal (RRT)

L'anàlisi del subgrup basat en l'entorn clínic no va mostrar cap diferència en el risc de RRT entre els usuaris de V més PT i els usuaris de V més M (figura S5).

3.3.4.Mortalitat

L'anàlisi del subgrup va incloure només dos estudis en l'entorn no UCI, i la seva anàlisi agrupada no va mostrar cap diferència en la mortalitat entre els usuaris V més PT i V més M (figura S6). Només hi va haver un estudi al subgrup de configuració de l'UCI i un estudi al subgrup combinat de l'UCI i l'entorn no UCI. Aquests estudis van mostrar una reducció del risc de mortalitat entre els usuaris de V més PT en comparació amb els usuaris de V més M (Figura S6).

4. Discussió

Aquesta metaanàlisi va intentar avaluar l'efecte nefrotòxic quan s'utilitzava vancomicina en combinació amb piperacil·lina/tazobactam o meropenem. L'ús de vancomicina combinada amb piperacil·lina/tazobactam es va associar amb un risc més elevat d'IRA en comparació amb l'ús de vancomicina combinada amb meropenem. No obstant això, no es va observar cap diferència entre les dues combinacions a la LOS hospitalària, la necessitat de RRT o la mortalitat. En aquesta metaanàlisi, 11 dels 12 estudis inclosos van mostrar taxes més altes d'IRA quan s'utilitzava V més PT en comparació amb V més M. Tot i que l'estudi de Tookhi et al. va informar d'un resultat contrastant, probabilitats més altes d'AKI amb V més M en comparació amb V més PT [38], aquesta desviació podria ser deguda al major nombre de pacients crítics en el grup V més M en comparació amb el grup V més PT. Tanmateix, aquesta diferència no va ser estadísticament significativa.

Les troballes de les anàlisis generals del risc d'IRA eren coherents amb les de metaanàlisis anteriors que comparaven l'ús de V més PT amb vancomicina combinada amb altres betalactàmics; de fet, els pacients amb V més PT tenien un risc més elevat d'IRA en comparació amb els pacients amb altres combinacions [45,46]. La metaanàlisi de Chen et al. van incloure vuit estudis observacionals que comparaven el risc d'IRA en pacients que rebien V més PT versus pacients amb vancomicina en combinació amb cefepime, meropenem o cefepime amb tobramicina. Van trobar que l'ús de V més PT estava associat amb un augment del risc d'IRA en comparació amb l'ús de vancomicina en combinació amb meropenem o cefepima [45]. A més, Giuliano et al. van analitzar els resultats de quinze estudis observacionals que avaluaven el risc d'IRA en pacients que rebien V més PT versus monoteràpia amb vancomicina o en combinació amb altres antibiòtics. Les seves troballes també van ser coherents amb les nostres troballes, ja que el risc d'AKI associat a l'ús de la combinació V més PT era significativament més gran en comparació amb l'ús de la monoteràpia amb vancomicina o en combinació amb altres antibiòtics [46]. A la pràctica, s'han proposat diversos esforços i recomanacions per prevenir o minimitzar el risc d'IRA mentre s'utilitza vancomicina. Alguns exemples de mesures preventives inclouen la hidratació, evitar l'ús concomitant d'altres medicaments nefrotòxics com els AINE i el control de fàrmacs terapèutics per assegurar l'adequació de la dosi de vancomicina [47]. El resultat d'aquest estudi suggereix la necessitat d'una avaluació vigilant abans d'utilitzar V més PT quan sigui possible, per ajudar a reduir el risc d'IRA en pacients d'alt risc. Tanmateix, l'estudi no suggereix que l'ús de meropenem pugui provocar un menor risc d'IRA en comparació amb altres antibiòtics betalactàmics, com ara la cefepima; per tant, calen estudis addicionals per respondre aquesta pregunta.

La principal limitació d'aquesta metaanàlisi és la inclusió de diversos estudis amb una població heterogènia. Tanmateix, es van realitzar diverses subanàlisis per treure la conclusió correcta. A més, hi va haver variacions en la definició d'AKI entre els estudis inclosos. No obstant això, tots els criteris utilitzats per definir l'IRA s'utilitzen habitualment en la pràctica i la investigació; per tant, la variació pot no afectar les conclusions d'aquest estudi. Tot i que la majoria dels estudis avaluats eren retrospectius, l'anàlisi combinada d'aquests estudis es va justificar per la manca d'assaigs clínics aleatoritzats que avaluessin l'impacte de diferents combinacions en el risc de desenvolupar IRA i pel fet que els estudis observacionals retrospectius poden proporcionar la millor evidència disponible per pràctiques i dades per a futures investigacions. No obstant això, els nostres resultats s'han d'interpretar amb cura i s'ha de considerar una avaluació raonable d'aquests resultats.

5. Conclusions

L'evidència acumulada suggereix que V més PT s'associa amb un major risc d'IRA en comparació amb la vancomicina sola o en combinació amb altres antibiòtics betalactàmics [48]. Aquesta metaanàlisi va revelar que la combinació V més PT s'associa amb un risc més gran de desenvolupar AKI que V més M. Per tant, els metges haurien d'estar atents quan utilitzen V més PT, especialment en pacients amb un alt risc d'IRA.