COVID-19: un repte per a la fisiologia de l'envelliment, part 2

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

COVID-19 vs. AGENTS SUGGERITS PER A L'ÚS CONTRA L'ENVELLIMENT BASAT EN LES TEORIES DEL DANY ESTOCÀSTIC

Els enfocaments per comprendre l'envelliment es poden classificar en aquells que el tracten com a resultat de l'acumulació de macromolècules danyades estocàsticament o com a procés programat.

Les fonts del dany endògen són les espècies reactives de l'oxigen (ROS), tal com està implicat en diferents versions de la teoria de l'envelliment dels radicals lliures (Harman, 1992; Barja, 2014), i altres subproductes del metabolisme, com les espècies carboníliques reactives. (Semchyshyn, 2014; Davies i Zhang, 2017), que són capaços de formar enllaços covalents estables amb macromolècules, incloses proteïnes i ADN (Golubev et al, 2017a). En conseqüència, durant molt de temps s'han examinat diferents antioxidants per la seva capacitat per frenar l'envelliment i/o millorar la patologia relacionada amb l'edat.avantatges de cistancheLa consecució del primer dels objectius va resultar en gran mesura inútil (Aune et al, 2018; Jenkins et al, 2018). Tanmateix, els règims específics d'ús d'antioxidants van mostrar la seva utilitat en la teràpia i la prevenció de condicions cardiovasculars i neurològiques específiques associades a l'envelliment. No és estrany que l'estrès oxidatiu s'hagi implicat en les complicacions de la COVID-19, es creu que la disminució de les defenses antioxidants contribueix a l'augment de la vulnerabilitat de les persones grans a la COVID-19 i s'ha suggerit que els antioxidants són mitjans adjuvants contra la COVID{{ 4}}(Abouhashem et al, 2020; Delgado-Roche i Mesta, 2020; Nasi et al 2020; Panfoli, 2020). Una potent activitat antioxidant pot contribuir a la capacitat de l'hormona indoleamina melatonina, que també s'ha suggerit com a teràpia adjuvant per a la COVID-19 (Martin Gimenez et al., 2020; Reiter et al, 2020), per millorar diverses conseqüències adverses. de l'envelliment. El dipèptid carnosina, que és capaç d'eliminar tant ROS com carbonils reactius (Hipkiss et al. 2016), s'ha suggerit per tractar COVID-19 (Jindal et al., 2020).

Feu clic aquí per saber-ne més

La raonabilitat de millorar les defenses antioxidants ha fet suggerir que els activadors del factor de transcripció NRF2 (figura 3) es poden utilitzar per tractar COVID-19 (Hassan et al, 2020; McCord et al, 2020). El paper fisiològic de NRF2 és millorar l'expressió dels enzims implicats en la protecció contra el dany mediat per ROS i estimular l'autofàgia i la rotació de macromolècules danyades en augmentar les quantitats de compostos reactius que contenen carbonil, inclosos els metabòlits oxidats per ROS. Entre els activadors naturals de NFR2, l'isotiocianat sulforafan, que es deriva de precursors abundants en verdures crucíferes, s'ha posat de manifest a causa de les seves activitats contra l'envelliment i el càncer (Santin-Marquez et al, 2019) i s'ha suggerit. tan útil en el tractament de la COVID-19 (Cuadrado et al, 2020).

Un altre agent capaç d'estimular l'autofàgia és la poliamina espermidina.colesterol de cistancheEls seus efectes convergeixen en la seva capacitat per inhibir directament el complex proteic mTORC1 i/o mitjançant la inhibició de la cinasa Akt, un component de la via de senyalització de la insulina a mTORC1 mitjançant el complex proteic TSC. L'administració d'espermidines als rosegadors millora la patologia associada a l'edat, inclosa la hipertensió, i les dietes riques en espermidina s'associen amb la longevitat de les poblacions humanes (Madeo et al, 2018). En conseqüència, s'ha suggerit l'espermidina com a component de la teràpia per a la COVID-19 (Gassen et al., 2020).

COVID-19 vs. AGENTS SUGERITS PER A L'ÚS CONTRA L'ENvelliment BASATS EN LES TEORIES DE L'ENVELLIMENT PROGRAMAT

La implicació de mTORC1 en la capacitat prospectiva dels putatius fàrmacs antienvelliment per ser útils per fer front a la COVID-19 porta la discussió a l'enfocament alternatiu de l'envelliment, que el tracta tal com està programat d'alguna manera. L'origen d'aquest enfocament es remunta a A. Weisman que va imaginar la necessitat d'un programa especial que acabés amb la vida dels avantpassats per estalviar espai i recursos per a la descendència. Més tard, la raó natural d'aquest programa es va trobar en l'eliminació d'individus fràgils o malalts de les poblacions (Goldsmith, 2016; Muller, 2018). La conformitat d'aquestes premisses amb els fonaments de la teoria de l'evolució és qüestionable (Kowald i Kirkwood, 2016).

També es va suggerir que l'envelliment era el resultat d'un programa d'augment de les funcions endocrines necessàries per al desenvolupament i la maduració. Es va postular que els augments continuarien després d'haver aconseguit les condicions endocrines i metabòliques òptimes de l'adult i, per tant, expulsen les condicions de l'òptim (Dilman et al, 1986). Si és així, una reajustació adequada de les funcions neuroendocrines centrals ha de ser suficient per frenar l'envelliment o fins i tot aturar-lo.

Un derivat biològic molecular d'aquest enfocament és el concepte d'hiperfunció cel·lular, concretament, de mTORCl, que es tracta com un centre de la maquinària intracel·lular l'activitat de la qual millora els processos anabòlics necessaris per implementar el programa de creixement i desenvolupament funcional durant la maduració. S'ha plantejat la hipòtesi que l'activitat mTORC1 alta programada pel desenvolupament continua després d'haver aconseguit l'estat adult i empeny les funcions cel·lulars i, per inferència, del cos per sobre dels seus nivells òptims. Així, per frenar l'envelliment, pot ser suficient inhibir mTORCl (Blagosklonny, 2018).

Cistanche pot anti-envelliment

De fet, s'ha demostrat que la substància antifúngica rapamicina, el mecanisme d'acció de la qual es remunta a la inhibició de mTORC1, s'ha demostrat que augmenta la vida útil dels ratolins en diversos entorns experimentals (Arriola Apelo et al, 2016; Blagosklonny, 2018). En humans, s'ha trobat que la inhibició de mTOR millora algunes conseqüències adverses de l'envelliment (Blagosklonny, 2018; Lamming and Salmon, 2020), inclosa la inflamació crònica generalitzada de baix grau anomenada inflamació, que s'ha implicat en la patogènesi de COVID-19( Fuellen et al, 2020). A partir de les similituds entre la tempesta de citocines sobre COVID-19 i una resposta inflamatòria exagerada, la rapamicina i els seus anàlegs s'han suggerit com a teràpies adjuvants per a COVID-19 (Blagosklonny, 2020).

Sembla raonable associar la inflamació amb la propensió a les respostes immunitàries humorals exagerades manifestades en la gent gran com a augment de la incidència de trastorns autoimmunes (Vadasz et al, 2013) i respostes sèptiques sistèmiques (Mayr et al., 2014; Starr i Saito, 2014). ), la sèpsia és especialment similar a la tempesta de citocines observada en casos greus de COVID-19 (Colantuoni et al, 2020; Das et al, 2020; Li et al., 2020). Segons la teoria de la hiperfunció de l'envelliment en general, la inflamació és una manifestació particular de la hiperactivitat primària associada a l'envelliment de gairebé tot el cos, inclòs el sistema immunitari, principalment les seves branques innates i humorals, més que el resultat d'una capacitat reduïda de la seva branca cel·lular T per controlar les cèl·lules B, els monòcits/macròfags i els neutròfils.efectes secundaris de cistanche deserticola,Tanmateix, els factors primaris de la inflamació es poden remuntar a la hipofunció del tim associada a l'edat (Thomas et al, 2020). Els nivells reduïts d'algunes poblacions de leucòcits i interleucines respectives poden, a través de la densa xarxa de retroalimentació reguladora entre els enormement nombrosos components del sistema de citocines i interleucines, donar lloc a un augment dels nivells d'algunes altres interleucines, l'equilibri general esbiaixat cap a la predisposició a les respostes inflamatòries.

Per delimitar bucles de retroalimentació capaços de traduir les disminucions primàries depenent de l'edat de les funcions de poblacions de leucòcits definides en augments secundaris dels nivells d'interleucines implicades en la tempesta de citocines, cal recórrer totes les possibles vies mediades per interleucines que controlen les respostes immunitàries. Aquesta tasca descoratjadora està molt més enllà de l'abast de la discussió actual, l'objectiu principal de la qual es limita a identificar les superposicions entre els problemes bàsics de la investigació de la COVID-19 i la gerontologia. En el sistema neuroendocrí es poden trobar exemples més senzills d'augments de funcions associats a l'envelliment a causa de respostes compensatòries a disminucions primàries d'altres funcions o a causa de retroalimentació negativa compromesa entre diferents funcions, per exemple, augments en les activitats secretores dels gonadotrofs pituïtaris a causa de la disminució de les les capacitats secretores de les seves glàndules diana (Golubev, 2009; Golubev et al., 2017a).

Cal destacar que una altra raó (Terrazzano et al, 2020) per a l'ús d'inhibidors de mTOR en la teràpia de COVID-19 es deriva del camp original de la seva aplicació mèdica, que és la prevenció del rebuig d'allotrasplantament mitjançant la inhibició de les respostes immunes contra antígens estrangers.

RESVERATROL, METFORMINA I ASIGNACIÓ DE RECURSOS FISIOLÒGICS

El resveratrol, el lloc del qual a la figura 1 està a prop del centre, representa una gran classe de compostos polifenols naturals anti-envelliment (Russo et al, 2020), que han cridat l'atenció com a potencialment útils en el tractament de COVID-19. (Annunziata et al, 2020; Quiles et al, 2020). L'administració de resveratrol a organismes experimentals augmenta la vida útil en diversos entorns experimentals, però no en tots. Com altres polifenols, pot eliminar ROS, i els productes de la seva oxidació després de l'eliminació de ROS poden activar NRF2.dosificació de cistanche redditTambé se sap que el resveratrol inhibeix l'activitat del factor de transcripció NF-kB, que és el centre central per a la integració dels estímuls que indueixen la inflamació. Tanmateix, l'evidència que els fàrmacs antiinflamatoris no esteroides (AINE), inclosa l'aspirina, que pot inhibir directament NF-kB, són útils contra la COVID-19 és controvertida (Yousefifard et al, 2020), tot i que l'aspirina és se sap que alleuja, en part reduint la inflamació, diverses patologies associades a l'edat, inclosos alguns càncers i malalties neurodegeneratives (Noreen et al, 2014; Ayyadevara et al., 2017).

El resveratrol pot activar sirtuïnes (Kulkarni i Canto, 2015; Bonkowski i Sinclair, 2016), que estan implicades en la reparació de l'ADN i algunes formes de dany proteic. Aquestes activitats beneficioses s'associen amb NAD més el consum per a la síntesi de poli (adenosil ribosa) (PAR) i adenosilribosa, respectivament. El PAR és produït per l'enzim poli(adenosil ribosa)sintetasa (PARP1). La capacitat de la sirtuïna SIRT6 per activar PARP1 es correlaciona positivament amb la vida útil de diferents espècies de rosegadors (Tian et al, 2019). Tanmateix, com que el NAD més l'esgotament pot provocar una forma especial de mort cel·lular regulada anomenada parthanatos, es suggereixen els inhibidors coneguts en lloc dels activadors de PARP1 per al tractament de la COVID-19 (Curtin et al., 2020).

La necessitat d'estalviar NAD plus per al funcionament correcte de les cèl·lules suggereix que els precursors metabòlics de NAD plus, com la nicotinamida ribòsid (NAR), es poden utilitzar per combatre l'envelliment compensant la disminució associada a l'envelliment de la disponibilitat de NAD plus (Bonkowski i Sinclair, 2016). S'ha informat que el dèficit de NAD més es produeix a les cèl·lules després de la infecció per SARS-CoV2 i, en conseqüència, s'ha suggerit NAR per al tractament de COVID-19 (Heer et al., 2020).

NAD plus es reconeix cada cop més no només com el coenzim de les deshidrogenases, sinó també com el component central del sistema bioquímic implicat en detectar dèficits de recursos energètics i transduir el senyal respectiu als efectors aigües avall. Els augments de NADPH es produeixen per dèficit en substrats l'oxidació dels quals s'acobla a la conversió de NAD plus en la seva forma reduïda NAD + H plus utilitzat en els mitocondris per a la fosforilació oxidativa. La principal font d'aquests substrats és la glucosa. El dèficit de NAD més H més redueix la generació mitocondrial d'ATP a partir d'ADP i, per tant, augmenta la relació ADP/ATP. Una altra de les causes d'aquest augment de la hidròlisi d'ATP a ADP, juntament amb la generació d'energia utilitzada en funcions fisiològiques. L'augment de la demanda d'energia s'associa amb l'augment de la generació d'ADP.Beneficis de l'extracte de cistancheLa primera mesura metabòlica presa per mantenir la disponibilitat d'ATP és la transfosforilació d'ADP mitjançant la qual dues molècules d'ADP es converteixen en ATP i AMP. L'augment resultant de l'AMP serveix com un altre, a més de NADH, un dèficit d'energia de senyal, en aquest cas resultant de l'augment de les demandes en lloc de la disminució de l'oferta. La proteïna quinasa activada per AMP AMPK transdueix el senyal resultant a mTORCl per inhibir-lo i així facilitar la proteòlisi com a font addicional de substrats energètics i suprimir els processos anabòlics implicats en el creixement, l'emmagatzematge i la reproducció, que competeixen per recursos amb automanteniment i reparació. .

NAD plus i AMP són reconeguts com els principals centres metabòlics a través dels quals l'equilibri entre l'adquisició i el consum de recursos es tradueix en l'equilibri entre el seu ús per al creixement, emmagatzematge i reproducció o per a l'automanteniment i, per tant, per contrarestar l'interior. forces que impulsen l'envelliment. És important destacar que no hi ha recursos disponibles a la natura sense l'activitat física necessària per a les diferents formes d'alimentació. L'estil de vida humà modern només desacobla l'adquisició de recursos dels esforços físics, que s'han de fer complir amb exercicis per mantenir els equilibris fisiològics en el seu òptim sintonització en el curs de l'evolució.

L'equilibri ATP/ADP/AMP és on es troba la biguanida antidiabètica metformina, un altre agent suggerit per mitigar tant l'envelliment (Anisimov, 2015; Campbell et al, 2017) com la COVID-19 (Bramante et al., 2020; Menendez, 2020). ; Sharma et al, 2020) pot funcionar. La metformina inhibeix el complex I de la cadena de transport d'electrons mitocondrials i, per tant, la producció d'ATP i d'aquesta manera augmenta l'AMP fins a un nivell que imita l'estat de dèficit energètic derivat de l'augment de la demanda d'energia. També hi ha dades indicatives de la capacitat de la metformina per activar les sirtuïnes (Cuyas et al, 2018) i, per tant, imitar el NAD més el dèficit resultant de la disminució del subministrament de substrats energètics. A més, s'ha demostrat que la metformina inhibeix mTORCl d'una manera diferent de les vies de senyalització a partir d'AMP i NAD plus. Es suggereix que aquest efecte millora les funcions dels subconjunts de cèl·lules T implicades en el control de la producció de citocines proinflamatòries (Bharath et al, 2020).

Sense aprofundir en detalls mecanicistes, que encara no estan clars, es pot concloure a partir de l'anterior que les dianes moleculars de la metformina es dediquen a canviar l'ús dels recursos cel·lulars de l'emmagatzematge, creixement i reproducció a la facturació, que s'associa amb la eliminació del dany, contrarestar els processos que fan dany i activant els mecanismes que reparen el dany.

IMPLICACIONS FISIOLÒGIQUES A nivell fisiològic de tot el cos, la metformina millora la tolerància a la glucosa. A causa d'aquest efecte, la metformina s'utilitza per tractar la diabetis mellitus tipus II, que s'associa amb una major exposició cel·lular a la glucosa. En particular, el risc de complicacions de COVID-19 i morts associades augmenta quan es redueix la tolerància a la glucosa fins i tot en pacients no diabètics (Drucker, 2020; Huang et al, 2020; Marhl et al, 2020; Zhu et al, 2020; Wang et al, 2020). La tolerància a la glucosa disminueix en el transcurs de l'envelliment molt a causa de la disminució de la massa muscular esquelètica i de la capacitat funcional (sarcopènia) i és en part responsable de l'augment de la incidència de malalties associades a l'envelliment, inclòs fins i tot el càncer (Golubev i Anisimov, 2019).

Els efectes adversos de l'excés de glucosa en sang tenen dos aspectes. Un és que la glucosa, en ser una font d'energia, desplaça l'assignació de recursos fisiològics lluny de mitigar l'acumulació de danys endògens (Figura 3). L'altra és que la glucosa en si mateixa produeix danys a causa de la capacitat de qualsevol sucre i del metilglioxal, un subproducte important del metabolisme de la glucosa mitjançant la glucòlisi, de formar adductes covalents als grups amino presents a les proteïnes i l'ADN (Sadowska-Bartosz i Bartosz, 2016) .En termes químics, la glucosa no és única en aquest sentit. Altres sucres, com la ribosa, i moltes altres molècules endògenes, com les catecolamines, són més reactius que la glucosa (Golubev, 1996; Golubev et al, 2017a). Tanmateix, la presència omnipresent i l'abundància de glucosa fan que el seu paper com a font de danys endògens sigui comparable al que s'atribueix a ROS.

La rellevància de les potències químiques excessives de la glucosa i altres metabòlits per a les teories de l'origen evolutiu i el desenvolupament de l'envelliment es discuteix en altres llocs (Golubev, 2009; Golubev et al, 2017a,b; Golubev, 2019). Pel que fa a la fisiopatologia de la COVID-19, la reducció de la tolerància a la glucosa és un segell distintiu de la mala aptitud metabòlica que es manifesta en l'obesitat i la hiperlipèmia. Les correlacions entre l'aptitud metabòlica i immunològica són reconegudes des de fa temps; vegeu Golubev i Anisimov (2019) i les referències que hi ha.

Les propietats patògenes directes de la glucosa són especialment significatives per a l'endoteli vascular, que entra en contacte immediatament amb la glucosa en sang. L'endoteli no només impedeix el contacte directe dels components de la sang amb les parets dels principals vasos sanguinis i, quan es tracta de la microcirculació, amb les cèl·lules dels teixits, sinó que també segrega nombroses substàncies fisiològicament actives, com ara citocines, eicosanoides i òxid nítric, que pot influir en les condicions de la sang i les cèl·lules extravasculars importants per a la patogènesi de la COVID-19. Les cèl·lules endotelials constitueixen l'únic tipus de cèl·lules residents que mantenen la seva identitat en tots els òrgans mentre hi són presents en quantitats importants. En humans adults, la massa total de l'endoteli és d'aproximadament 1 kg i la superfície de l'endoteli és de fins a 7,000 m² (Aird, 2013). Així, l'endoteli és un òrgan difús únic distribuït per tots els altres òrgans i teixits i capaç de respondre als estímuls de manera coherent malgrat totes les peculiaritats locals. Aquest mateix òrgan es reconeix com l'objectiu principal de l'atac del SARS-CoV-2 i el que respon a l'atac. La ubiqüitat dels canvis causats pel SARS-COV-2 a l'endoteli contribueix a la propensió dels pacients amb COVID-19 a la insuficiència multiorgànica, tal com es reconeix en publicacions a partir de Sardu et al. (2020) fins al darrer (Froldi i Dorigo, 2020; Kaur et al, 2020).

Amb l'edat, les respostes endotelials a qualsevol repte, inclòs la COVID{0}}, es veuen compromeses i les respostes de tot el cos es veuen compromeses. De fet, qualsevol resposta de qualsevol teixit a qualsevol repte ha de ser recolzada amb un subministrament adequat d'oxigen, substrats energètics, altres nutrients rellevants i factors endocrins i paracrins. Tots són lliurats a les cèl·lules efectores pel flux sanguini, que està regulat per l'endoteli, i passen a les cèl·lules a través de l'endoteli, produint molts factors reguladors a l'endoteli. L'afirmació que "un és tan vell com el seu endoteli" [Altschul (1954) citat a Triggle et al. (2020)] no sembla una exageració.

Les vies i les manifestacions de l'envelliment a l'endoteli s'han discutit en nombroses revisions, per exemple, (Puca et al, 2012; Donato et al, 2015; Jia et al, 2019; Triggle et al, 2020). Amb totes les incerteses i discordances, un consens és que l'envelliment compromet la capacitat de l'endoteli de respondre a l'augment de la pressió arterial i del flux augmentant la producció d'òxid nítric ('NO). Aquesta deficiència és més evident en persones amb diabetis tipus II, obesitat, síndrome metabòlica, hipertensió i altres afeccions que se sap que augmenten el risc de complicacions de la COVID-19. A més, el mateix SARS-CoV-2 causa disfuncions endotelials, inclosa la producció de NO alterada (Green, 2020).

La majoria de les publicacions que tracten les relacions entre COVID-19 i l'endoteli se centren en el RAS, que està directament implicat en la infecció per SARS-CoV-2, NO s'ignora en gran mesura, tot i que es coneixen les seves interaccions amb RAS (Zhou et al. al.,2004). En el context de la implicació de l'endoteli en les relacions fisiopatològiques entre la COVID-19 i l'envelliment, el NO mereix més atenció.

En ser un potent vasodilatador, el NO també disminueix l'agregació plaquetària, mitiga la inflamació, si no es produeix en excés (Sharma et al, 2007) i manté la integritat de l'endoteli, per citar alguns aspectes de la capacitat del NO per contrarestar el canvis associats a l'edat que augmenten la vulnerabilitat a les complicacions de la COVID-19. Això fa que la pregunta "Som tan vells com el nostre NO?" (Sverdlov et al, 2014) sigui força rellevant per a la discussió actual. En particular, Sverdlov et al. (2014) es van centrar en la disminució associada a l'edat de la sensibilitat de les plaquetes als efectes anti-agregació del NO, destacant així una altra raó, a més de la disminució de la producció de NO, per a la proposta d'utilitzar donants o estimulants de NO. de la producció de NO en la teràpia per a la COVID-19(Williams et al., 2020; Yamasaki, 2020). A més, en nitrar els grups SH presents a la proteasa viral, el NO pot bloquejar l'entrada del SARS-CoV-2 a les cèl·lules (Akaberi et al., 2020).

Pel que fa a la producció de NO, s'han demostrat les capacitats per millorar les deficiències funcionals de l'endoteli associades a l'edat per a tots els agents que apareixen a la figura 3: metformina (Triggle et al., 2020), resveratrol i altres polifenols.

(Oak et al, 2018; Li et al, 2019), NAR (Mateuszuk et al, 2020), sulforaphane (Matsui et al., 2016), carnosina (Takahashi et al, 2009), antioxidants (Wray et al., 2012). ), espermidina (Ahrendt et al., 2020), melatonina (Rodella et al, 2013; Salmanoglu et al, 2016) i rapamicina, els efectes d'aquesta última són controvertits (Reineke et al, 2015). Aquesta propietat comuna d'un grup tan divers d'agents contribueix a la seva capacitat comuna per millorar les conseqüències de l'envelliment, en particular, les disminucions de les reserves funcionals, incloses les mobilitzades com a resposta a la COVID-19. Òbviament, les reserves estan limitades per la capacitat del sistema circulatori, inclosa la microcirculació, de subministrar substrats energètics transmesos per la sang i factors reguladors a cèl·lules i teixits rellevants.

Una altra característica comuna d'aquests agents (vegeu la secció "Motius per utilitzar intervencions anti-envelliment per combatre la COVID-19"), és que els mecanismes de la seva acció convergeixen en vies de senyalització entre els sensors de disponibilitat de recursos i els efectors dels recursos. reassignació, que afavoreixen l'autoprotecció i el manteniment davant una disminució de la disponibilitat de recursos. Tanmateix, cadascun dels agents pot reproduir només una part de les respostes corporals als principals determinants de la disponibilitat de recursos, que són l'adquisició de calories amb l'alimentació i la despesa calòrica per activitat física. Se sap que els exercicis físics i la restricció calòrica milloren les condicions endotelials, incloses les que depenen del NO (Di Francescomarino et al, 2009; Korybalska et al, 2017; Otsuki et al, 2020), i aquestes millores estan associades amb els beneficis immunològics manifestats. en la reducció de la inflamació i la millora de la protecció antiviral (Mohamed i Alawna, 2020).

Curiosament, segons les dades epidemiològiques, la infectivitat del SARS-CoV-2 depèn de l'edat d'un hoste adult molt menys que el potencial patogènic del virus. La dependència de la probabilitat d'infecció de l'edat és gairebé plana en l'interval d'aprox. De 20 a 70 anys, com s'ha demostrat a l'Índia (Laxminarayan et al, 2020) i Espanya (Pollan et al, 200), mentre que el COVID-19 CFR és exponencial al llarg de tota la franja d'edat adulta (vegeu la secció "Estadístiques de mortalitat). com a interfície entre la gerontologia i la investigació sobre COVID-19"). Una anàlisi de dades epidemiològiques a Espanya, Itàlia i Japó (Omori et al, 2020) suggereix que la dependència de l'edat del CRF no està relacionada amb la dependència de l'edat de la probabilitat de contractar SARS-CoV-2. La taxa d'infecció ha de dependre principalment dels factors immunològics, mentre que la taxa de mortalitat entre els infectats, dels factors fisiopatològics.

Una contribució dels canvis immunològics depenents de l'edat, com la involució del tim (Kellogg i Equils, 2020) i la immunosenescència (Brooke i Fahy, 2020) en combinació amb els provocats per l'envelliment endocrí i metabòlic (Golubev i Anisimov, 2019) i endotelial. disfuncions (vegeu més amunt), a l'augment depenent de l'edat del CFR COVID-19 (les seccions "Introducció" i "Estadístiques de mortalitat com a interfície entre la gerontologia i la investigació sobre COVID-19") no es poden ignorar. Amb això, quan es consideren conjuntament els aspectes epidemiològics, fisiològics i gerontològics de la COVID-19, els canvis de l'endoteli que depenen de l'edat apareixen al capdavant pel que fa a les hospitalitzacions i morts causades per COVID-19. De fet, s'ha trobat que la taxa d'hospitalització secundària a COVID-19 es correlaciona inversament amb la capacitat màxima d'exercici avaluada fins a 5 anys abans en els participants de l'estudi (Brawner et al, 2020). Les condicions de l'endoteli més que no pas del sistema immunitari són les que poden contribuir a limitar aquesta capacitat.

CONCLUSIÓ

Es suggereix que tots els agents que es mostren a la figura 3 són útils en teràpies per a la COVID-19 en funció de les capacitats per contrarestar l'envelliment i disminuir el risc de malalties associades a l'envelliment. No obstant això, cadascun d'aquests agents modifica només una part de les vies de senyalització iniciades per la disminució de la disponibilitat de glucosa, que es pot aconseguir tant per la restricció de calories de la dieta com per la promoció de l'activitat física. No obstant això, aquests agents sovint es qualifiquen com a mimètics de restricció calòrica (Shintani et al, 2018; Madeo et al., 2019). S'afirma que el desenvolupament dels mimètics farmacològics de l'exercici i la restricció calòrica és prometedor per tractar l'envelliment i prevenir el desenvolupament de malalties associades a l'envelliment, a les quals es pot referir el recentment sorgit COVID-19 (Blagosklonny, 2020; Brooke i Fahy). ,2020; Nir Barzilai et al.,2020).

No obstant això, sorgeix la pregunta sobre per què s'han d'aconsellar els mimètics potencials en comptes de les coses reals llestes per utilitzar, els efectes de les quals només són reproduïts en part pels mimètics? (Golubev, 2018). De fet, la restricció de calories és un mitjà molt més robust per augmentar la vida útil dels animals d'experimentació que qualsevol dels fàrmacs que es creu que l'imiten (Liang i Wang, 2018). A més, cap d'aquests fàrmacs augmenta la vida útil dels rosegadors experimentals al desaccelerar la taxa d'envelliment en termes de Gompertz (vegeu sonets Atenció, pue auononponponul, excés de cul) Mel an Interface Between Geronology and COVID-19 Research"), mentre que les calories la restricció la desaccelera (Golubev, 2009). Nombrosos estudis epidemiològics de poblacions humanes proporcionen proves inequívoques dels beneficis d'una nutrició i una activitat física adequadament equilibrades per prevenir malalties i mortalitat associades a l'edat (Nieman i Wentz, 2019; Furrer i Handschin, 2020). Cada cop es reconeix més (da Silveira et al, 2020; Heffernan et al, 2020; Jakobsson et al, 2020; Neto et al., 2020) que les intervencions d'estil de vida, inclosa la promoció de l'activitat física, són les més raonables, robustes i mesures rendibles per reduir la càrrega de la COVID-19 sobre la salut pública.

Les perspectives de desenvolupament proper de vacunes específiques contra SARS-CoV-2 i/o teràpies efectives per a la COVID-19 són incertes. El temps abans que estiguin disponibles àmpliament pot resultar compatible amb el temps suficient perquè un experimenti un augment de la càrrega de l'envelliment, que augmenta exponencialment el risc de mort per COVID-19. El millor que es pot fer en aquestes circumstàncies és fer ús d'intervencions conegudes per reduir de manera més robusta les disminucions de la condició física associades a l'envelliment.cistanche genghis khanLa més convenient d'aquestes intervencions no són els règims encara poc desenvolupats d'ús de fàrmacs contra l'envelliment d'acord amb l'agenda de la "gerociència" (Nir Barzilai et al, 2020; Promislow, 2020), sinó l'inici d'activitats físiques i mentals adequades. (Thune i Furberg, 2001; Gleeson et al., 201l; Lee et al, 2017; Celis-Morales et al., 2019; Kenyon, 2020; Neto et al, 2020) i la implicació en les interaccions socials (Yang et al, 2016). ; Kikusui, 2018; Banerjee et al., 2020; Santini et al, 2020). Els exercicis físics són clarament beneficiosos per a les funcions endotelials, incloses les que es basen en l'òxid nítric (vegeu més amunt) i els RAS (Evangelista, 2020), així com per a la immunitat (Damiot et al, 2020). S'estan desenvolupant i provant règims específics d'exercicis que tenen en compte les peculiaritats de la situació epidemiològica actual (Dominski i Brandt, 2020; Ravalli i Musumeci, 2020; Zhu, 2020). "La salut metabòlica i la medicina d'estil de vida haurien de ser una pedra angular de la preparació per a una pandèmia futura. "(Wood i J6hannsson, 2020).

Malauradament, les mesures antiepidèmiques actuals inclouen el distanciament social associat a l'habitatge interior, l'estil de vida sedentari i la confiança en els mimètics digitals de la vida real. Com que es justifica com a intents desesperats de reduir la sobrecàrrega dels centres sanitaris a l'inici de la pandèmia, això està obertament en desacord amb la millora de la resistència a la COVID-19, així com a les malalties habituals associades a l'envelliment a llarg termini.

Els intents de reduir la propagació actual de les estrelles-Cov-2 i el risc de COVID-19 es duen a terme a costa d'augmentar els riscos futurs d'aquest i dels més freqüents relacionats amb l'envelliment cardiovascular, neurològic i oncològic. condicions. Perquè es trobi un equilibri adequat, els gerontòlegs han d'estar implicats en la conversa entre viròlegs, fisiòlegs (paths), terapeutes, epidemiòlegs i responsables polítics.

Aquest article està extret de Frontiers in Physiology|www.frontiersin.org 11 de desembre de 2020|Volum 11|Article 584248