Compostos bioactius de cianobacteris i microalgues en l'envelliment de la pell: potencial per restaurar l'ompliment de la matriu extracel·lular i superar la hiperpigmentació

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

RESUM

Com a òrgan més gran del cos humà, la pell actua com una barrera fisicoquímica, oferint protecció contra els estressants ambientals nocius, com ara productes químics, patògens, temperatura i radiació. No obstant això, el protagonisme de la pell va més enllà, amb un important paper psicosocial en una població cada cop més envellida. Despertada per la preocupació dels consumidors pel que fa a la cura de la pell, la indústria cosmètica ha estat desenvolupant noves fórmules capaces de disminuir els signes més visibles de l'envelliment, com ara una reducció de la densitat i elasticitat de la pell, les arrugues i la hiperpigmentació. A la cura de la pell s'associa la creixent importància als productes naturals, obtinguts de manera sostenible a partir de mètodes amb menys impacte ambiental. Els cianobacteris i les microalgues estan afegint importància en aquest camp, donada la seva capacitat per biosintetitzar metabòlits secundaris amb potencial anti-envelliment. En aquesta revisió, presentem una visió general del potencial dels compostos de cianobacteris i microalgues per superar l'envelliment de la pell, bàsicament explorant els seus efectes sobre les metaloproteinases col·lagenasa, elastasa, gelatinasa i hialuronidasa, i altres enzims implicats en el procés de pigmentació.

1. Introducció

La pell, que representa el 16% del pes corporal total, és l'òrgan humà més gran.bioflavonoidesEntre les seves diverses funcions, la pell funciona com a barrera física, oferint protecció contra factors d'estrès nocius, com ara productes químics, patògens, fred, calor i radiació ultraviolada (UVR)]. A més, la pell té un paper crucial en la síntesi de vitamina D, essencial per al manteniment de l'homeòstasi del calci, així com en les funcions immunes, sensorials i de regulació de la temperatura corporal23. Estructuralment, la pell es compon de tres capes diferents: epidermis, dermis i hipodermis (figura 1). La capa més superficial i exposada, l'epidermis, és un epiteli escamós estratificat queratinitzat que es renova contínuament, constituït principalment per queratinòcits i melanòcits. La seva funció principal es basa en la protecció contra les amenaces químiques i bioquímiques ambientals, funcionant com una barrera immunològica física i adaptativa?. Sota l'epidermis, hi ha la dermis, constituïda per teixit conjuntiu que inclou una matriu extracel·lular (ECM) i cèl·lules com els fibroblasts i els macròfags. L'ECM és una xarxa tridimensional de fibres de col·lagen i elastina envoltades de substàncies terrestres, com l'àcid hialurònic (HA), que actuen conjuntament per mantenir l'ompliment, l'elasticitat i la flexibilitat de la pell4 (Figura 1). Qualsevol desequilibri entre aquests components principals pot provocar la pèrdua de l'estructura de la pell, donant lloc a un aspecte poc saludable i envellit4. Donat el seu paper crucial en les característiques personals i el benestar social, la preservació de totes les capes de la pell s'ha convertit en un dels principals requisits de les societats modernes, que ha impulsat el desenvolupament de nous i innovadors productes per part de la indústria farmacèutica i cosmètica6.

Els productes per a la cura de la pell i la bellesa han tingut un paper important en la història de la humanitat. Els registres més antics sobre cosmètics provenien dels egipcis que estaven especialment preocupats per l'aspecte físic, és a dir, pel desenvolupament de les arrugues facials. A causa del clima sec i calorós al qual estava exposada la població, la cura de la pell amb l'ús d'olis i cremes formava part de la rutina diària8.comprar cistancheAmb els anys, altres productes com sals, mel i hidroxi i àcids tartàrics també es van utilitzar per al tractament i la neteja de la pell. Amb origen en els antics banys públics romans, va sorgir el terme "cosmètic", que significa "embellir el cos". Actualment, els productes cosmètics es defineixen pel Reglament de la Comissió Europea (CE) núm. 1223/2009 com "qualsevol substància o mescla destinada a posar-se en contacte amb les parts externes del cos humà (epidermis, cabells, ungles, llavis i òrgans genitals externs) o amb les dents i les mucoses de la cavitat bucal, amb l'objectiu de netejar, perfumar, canviar. l'aspecte, protegir, mantenir en bon estat o corregir les olors corporals"10. A nivell mundial, la indústria cosmètica ha estat una de les menys afectades per l'oscil·lació dels mercats financers. Segons una enquesta molt recent", es preveu un volum econòmic de 805.610 milions de dòlars el 2023, com a conseqüència d'un augment del consum mundial. Així mateix, l'augment de l'esperança de vida mitjana ha provocat una forta demanda de productes antienvelliment, creant així espai per a innombrables innovacions i augmentant el grau de creixement de la indústria.

Feu clic aquí per saber-ne més

La principal demanda de la societat pel que fa a la pell és, de fet, el retard de l'envelliment de la pell. Aquest procés lent i complex és induït per factors endògens com la genètica i factors exògens com els hàbits personals i l'entorn'2. L'envelliment endogen és un procés natural on la pell perd gradualment les seves característiques funcionals i estructurals, com a conseqüència natural de la senescència cel·lular a causa de la disminució del metabolisme cel·lular, la capacitat de reparació de l'ADN, les mutacions gèniques, la pèrdua de telòmers, la pèrdua cromosòmica.

anomalies i canvis hormonalsl3,12. D'altra banda, l'envelliment exògen és causat per productes químics, toxines, contaminants, condicions extremes de fred o calor i radiació'4. En ambdós casos, el fenomen afecta habitualment el gruix, l'estructura i la pigmentació epidèrmica, així com la morfologia i la microestructura de les capes més profundes, donant lloc a un aprimament, sequedat, flacciditat, porus dilatats, línies fines i arrugues, taques fosques i hiperpigmentació. ".

En les últimes dècades, la investigació científica ha experimentat una evolució important en l'àmbit dels productes antienvelliment, amb un enfocament en les fonts naturals i els processos ecològics, lliures de proves amb animals i amb un cicle de vida verd, que inclou envasament, fabricació, distribució, post- ús del consumidor i abastament".cistanchCom a resultat, va sorgir una expansió substancial de les indústries cosmètiques i s'han llançat al mercat una infinitat de nous productes". Si bé les plantes han estat la matèria primera principal per a la producció de cosmètics durant segles, l'esgotament d'aquest recurs massa estudiat va provocar l'ús d'altres organismes com les macroalgues i les microalgues eucariotes, concretament d'origen marí". Així, els organismes marins s'han convertit en una font prolífica d'ingredients cosmètics capaços de minimitzar els danys que es produeixen durant l'envelliment de la pell, com la formació i exacerbació d'arrugues, pigmentació, degradació del col·lagen i pèrdua d'elasticitat' i pèrdua d'humitat". Entre ells, els cianobacteris han guanyat importància, per la seva capacitat de produir metabòlits secundaris bioactius, amb estructures i mecanismes d'acció únics. Aquest bacteri gramnegatiu representa l'únic grup de procariotes que poden realitzar la fotosíntesi oxigenada, de manera semblant a les plantes, encara que amb una taxa fotosintètica i bio producció en massa 2021. La seva capacitat d'autorenovació, requisits nutricionals bàsics", espai de cultiu mínim i baix impacte ambiental''2, els converteix en una opció sostenible per als productes per a la cura de la pell. La seva biomassa residual es pot utilitzar com a adob o en alimentació animal i pot generar bio- polièsters, coneguts com "Plàstics Verds", s'ajusten així al concepte d'economia circular'72425. Davant d'això, els organismes marins, i en particular, els microorganismes, es poden veure com una nova esperança en la recerca de noves i innovadores molècules bioactives, capaços de contrarestar-los. les reaccions que provoquen danys a la pell i envelliment.

Cistanche pot anti-envelliment

2. Mètodes

L'objectiu d'aquesta revisió era recopilar els estudis disponibles sobre extractes o compostos bioactius produïts per cianobacteris i microalgues per restaurar potencialment l'ECM de la pell i superar la hiperpigmentació. La revisió es va realitzar mitjançant les bases de dades Scopus, Web of Science, PubMed, ScienceDirect, ResearchGate i Google Scholar. Els termes de consulta incloïen "cianobacteris", "microalgues", "compostos bioactius", "envelliment de la pell", "metaloproteinases", "collagenasa", "gelatinasa", "elastasa", "hialuronidasa", "tirosinasa" i "hiperpigmentació". A més, hem complementat la cerca explorant més les referències dels articles recuperats de les bases de dades referides.

3. Cianobacteris i microalgues en l'envelliment de la pell

Els cianobacteris i les microalgues són fonts prolífiques de compostos bioactius naturals amb diferents àrees d'aplicació22. Se sap que els cianobacteris i les microalgues sintetitzen pigments, lípids (àcids grassos poliinsaturats - PUFA, hidrocarburs), proteïnes, polisacàrids (cel·lulosa, alginats, midó) i altres compostos, amb bioactivitats provades en l'àmbit farmacèutic, energètic, nutricional i cosmètic. camps242627. En relació a l'aplicació energètica, s'estan utilitzant diverses microalgues per produir bioetanol, biogàs i biohidrogen. A causa del seu alt contingut en proteïnes i PUFA, també es poden utilitzar per a l'alimentació humana i animal24. En l'àmbit farmacèutic, cal destacar la producció de grassysta-tin AB per al càncer de pulmó, kempopeptina A per al càncer de còlon i dolastatina 15 per al càncer de mama28.cistanche AustràliaAltres estudis mostren que també tenen activitats antitumorals, anticoagulants, antiinflamatòries i inhibidores de la proteasa48. Pel que fa als cosmètics, s'ha informat que els seus compostos bioactius, principalment com a extractes, s'utilitzen en xampús i sabons corporals1019, locions facials, cremes anti-edat, maquillatge i bloquejadors solars'71922. Pel que fa als filtres solars, alguns d'aquests microorganismes produeixen compostos que absorbeixen els raigs UV, com els aminoàcids semblants a la micosporina (MAA) i Stoneman, així com carotenoides, i ficobiliproteïnes i polifenols, amb un paper important en la prevenció de l'estrès oxidatiu gràcies a la seva capacitat per eliminar radicals lliures47. També produeixen exopolisacàrids (EPS), amb importants propietats hidratants'', inhibidors de la metaloproteinasa'', i compostos capaços d'inhibir la tirosinasa, i així evitar la hiperpigmentació de la pell''.

3.1.Compostos ECM-objectiu

La dermis està constituïda per teixit connectiu solt i dens en el qual l'ECM constitueix el component principal. L'ECM és un material semblant a un gel fet de col·lagen i fibres elàstiques disperses en una substància bàsica formada per glicosaminoglicans, proteoglicans i glicoproteïnes del teixit connectiu. És essencial mantenir les cèl·lules unides i proporcionar un camí per als nutrients i l'oxigen a l'epidermis³! Diversos tipus de cèl·lules, com els queratinòcits, els fibroblasts, els macròfags, les cèl·lules endotelials, els mastòcits, els eosinòfils i els neutròfils, són capaços de produir enzims específics responsables de la rotació de l'ECM i, en algunes situacions, provocar la pèrdua de l'estructura de la pell i l'aparició d'arrugues. . Recentment, s'han investigat més les metaloproteinases i el seu efecte sobre l'estructura de la matriu dèrmica, així com en els enzims responsables de la pigmentació de la pell. Tant les metaloproteinases com els enzims associats a la pigmentació de la pell s'han convertit en objectius de compostos bioactius amb potencial anti-envelliment. Per tant, presentem a continuació una visió general de les potencialitats dels cianobacteris i els compostos derivats de les microalgues per superar l'envelliment de la pell, centrant-nos en els principals enzims responsables del manteniment de l'estructura de la matriu dèrmica.

3.1.1.Metaloproteinases

Les metaloproteinases de matriu (MMP) són una família d'enzims extracel·lulars dependents del zinc, la funció principal és remodelar i degradar l'ECM30. El col·lagen i l'elastina són proteïnes primàries de l'ECM, responsables de la resistència i elasticitat de la pell32. Per tant, qualsevol alteració en el col·lagen i l'elastina induïda per les MMP, contribuirà a la pèrdua de l'estructura dèrmica, resultant en el seu dany³3. Una de les principals condicions d'estrès de la pell és l'exposició a la UV, que agreuja la degradació del col·lagen i les fibres d'elastina de l'ECM mitjançant la inducció de l'activitat de les MMP. Tot i que les MMP són crucials per a la diferenciació epidèrmica i la prevenció de les cicatrius de les ferides, la seva regulació a l'alça potencia els signes d'envelliment i el desenvolupament del càncer de pell".

Malgrat l'existència de diferents subgrups de MMP, com col·lagenases, gelatinases, estromelisines, matrilisines, MMP de tipus membrana （MT-MMPs）, entre d'altres²4, aquesta revisió se centrarà en els més rellevants pel que fa a l'envelliment de la pell: col·lagenasa, gelatinasa, elastasa, i hialuronidasa (figura 1).

3.1.1.1. Col·lagenases. Hi ha diferents subtipus de col·lagenases, per exemple, les MMP-1, -8, -13 i -18, que són enzims proteolítics responsables de l'inici de la fragmentació del col·lagen en humans.

pell, i per al control de la rotació de col·lagen³5. Aquests enzims escinden tots els tipus de col·lagens intersticials de la pell (I, Il i II) en un sol lloc. Després de la divisió, els fragments de col·lagen perden estabilitat a la temperatura corporal i la seva estructura es veu alterada, contribuint a la pèrdua de l'homeòstasi dèrmica i provocant danys tissulars303637. Per tant, inhibir les MMP constitueix una estratègia per conservar l'estructura de la matriu dèrmica, evitant danys als teixits i retardant la formació d'arrugues.

Diversos informes recents assenyalen diferents compostos aïllats de cianobacteris i microalgues com a potents inhibidors d'enzims responsables de la digestió dels components de l'ECM, essencials per mantenir l'ompliment dèrmic, i que disminueixen de manera natural durant el procés d'envelliment i l'exposició a factors abiòtics nocius *(Figura 1). , Taula 1). Un exemple és la micosporina-2-glicina (M2G) (Figura 2), aïllada del cianobacteri Aphanothece halophytica, que presentava propietats inhibidores de la col·lagenasa, amb un ICso robust de 0,47 mmol/L, comparable a aquest. del conegut inhibidor de la col·lagenasa fenantrolina. Es va suggerir que el mecanisme d'inhibició de l'enzim podria estar relacionat amb la capacitat de M2G per quelar ions de calci i amb l'eficiència del compost per inhibir la formació d'enllaços proteïnes-proteïnes dependents de la glicació, un procés associat al desenvolupament. de la pell apagada i a la disminució de l'elasticitat de la pell. Aquests resultats han demostrat que M2G és un candidat atractiu per al desenvolupament de nous cosmètics anti-envelliment i han posat èmfasi en el seu potencial en la prevenció de l'envelliment de la pell³".

Un extracte de proteïnes va poder reduir l'expressió de MMP-1 a l'ARNm i es va obtenir els nivells de proteïnes de la microalga Chlorella minutissima**. A més, es va trobar que un pèptid derivat de Chorella inhibeix l'expressió induïda per UVB de MMP-1, en fibroblasts humans irradiats amb UVB, suprimint l'expressió de la proteïna de senyalització associada a ECM CYR61, el factor de transcripció AP{{ 7}}, i la producció del factor quimiotàctic MCP-1. Aquests resultats són crucials ja que la regulació de CYR61 desencadena alteracions del col·lagen tipus I de manera similar a les verificades a la pell fotoenvellida i cronològicament envellida, una vegada que la irradiació UV indueix la transcripció d'AP-1 i MCP{{14} }, que al seu torn estimula l'expressió MMP-14!

Arthrospira maxima és un altre exemple de cianobacteris capaços de produir pèptids anti-collagenases. La fracció de pèptids PHS va mostrar activitat anti-colagenasa (92,5 per cent) amb un ICso de 32,5 ug/mL en comparació amb l'inhibidor sintètic (57,13 per cent)"4. La competència amb el lloc actiu de l'enzim es va assenyalar com l'acció de bloqueig de la col·lagenasa per part d'aquests pèptids.

3.1.1.2.Gelatinases

Les gelatinases (MMP-2 i -9) degraden la membrana basal i desnaturalitzen els col·lagens estructurals3036. Aquests enzims són essencials per digerir fragments de col·lagen després de la seva divisió inicial per col·lagen-nases"3. Encara que, en quantitats més baixes, també hi ha informes sobre el potencial dels compostos derivats de cianobacteris per actuar sobre les gelatinases (Figura 1, Taula 1). Kunte i Desai" van avaluar l'efecte de l'extracte proteic que conté ficobiliproteïna C-ficocianina (extracte C-PC) obtingut dels cianobacteris Spirulina platensis, en les gelatinases humanes MMP-2 i MMP-9. Els autors van trobar que, a més de reduir significativament l'activitat de MMP-2 en un 55,13 per cent i de MMP-9 en un 57,9 per cent, l'extracte de C-PC també va reduir l'expressió d'ARNm d'ambdues gelatinases, a la cèl·lula cancerosa hepatocel·lular. línia HepG2. Encara que el mecanisme exacte d'inhibició segueix sent desconegut, aquestes troballes poden conduir a coneixements més nous sobre S. platensis com a font potencial de molècules terapèuticament bioactives. Un any més tard, els mateixos autors van trobar un altre extracte de proteïnes de Chlorella minutissima que va reduir amb èxit l'expressió d'ARNm de MMP-2 i 9 humana, i també va regular a l'alça l'expressió d'ARNm de l'inhibidor tissular de les metaloproteinases-3 (TIMP{ {24}})40.

3.1.1.3.Elastasa

L'elastasa (MMPs-12) és una serina proteasa amb una capacitat única de digerir elastina. Després del col·lagen, l'elastina és el constituent més abundant del teixit conjuntiu de la dermis437. La degradació de les fibres d'elastina provoca la pèrdua d'elasticitat de la pell i, en conseqüència, un aspecte flaccid i envellit.avantatges de cistancheLa MMP-12 és la MMP més eficaç contra l'elastina, i la produeixen macròfags i fibroblasts en resposta a la radiació UV"5. Diversos informes recents van abordar la capacitat dels compostos naturals derivats de cianobacteris i microalgues per superar l'elastasa. -activitat (Figura 1, Taula 1) Recentment s'ha trobat que els depsipèptids cíclics tutuilamides AC, aïllats dels cianobacteris Schizothrix sp. i Coleofasciculus sp, actuen com a potents inhibidors de l'elastasa pancreàtica porcina (PPE), mitjançant un mode d'unió reversible similar. als del compost natural de cianobacteris lingbiastatina". Seguint els paràmetres de l'Institut Nacional del Càncer, podem considerar que les tutuilamides AC van presentar uns valors d'ICso increïblement baixos (1,18 nM, 2,05 nM i 4,93 nM), sent la tutuilamida A (Figura 2) el compost derivat de cianobacteris més eficaç pel que fa a la inhibició de l'elastasa. L'anàlisi estructural de la tutuilamida A complexada amb PPE va confirmar un enllaç d'hidrogen addicional entre el residu d'àcid 4-cloro{-3-metil però{-3-enoic i el grup amida de la columna vertebral del residu d'elastasa R226, que sembla estabilitzar-se el lligand i pot explicar l'augment de la potència inhibidora del compost. De fet, la tutuilamida A va mostrar un potencial d'inhibició de l'elastasa més gran en comparació amb altres compostos com la lingbiastatina 7, on aquesta interacció addicional no es produeix *.

Other compounds such as the cyclic depsipeptides lyngbyasta-tin-4,-5,-6, and -7,somamide B, tiglicamides A-C, and largamides A-C, produced by Lyngbya spp,were shown to selectively inhibit PPE in vitro47-49. Lyngbyastatin -5, -6, -7, and somamide B inhib-ited elastase in a competitive way, following the Michaelis-Menten kinetics. The 2-amino-2-butenoic acid (Abu) moiety of the hexa-depsipeptide core appears to be the main contributor to the selectivity for elastase3. The activity of largamides A-C and tiglica-mides A-C in elastase inhibition was inferior to lyngbyastatin 4-74950. Later, three new members of lyngbyastatins, namely lyng-byastatins 8, 9 and 10 isolated from the marine cyanobacteria Lyngbia semiplena, were also found to inhibited PE, with ICso val-ues ranging from 120 to 210 nM>'. Tot i que es tracta de valors ICso elevats, denoten la potencialitat de les lingbiastatines per a la inhibició de l'elastasa i obren portes per a estudis posteriors on es puguin considerar modificacions químiques per augmentar l'activitat i l'especificitat dels compostos. De les lingbiastatinas avaluades fins ara, la lingbiastatina 5 (figura 2) i la lingbiastatina 6 van ser les més efectives contra l'elastasa, amb valors d'ICso de 3, 2 i 3, 3 nM, respectivament. Dins del mateix gènere, Rubio i el seu equip52 van aïllar dos depsipèptids cíclics anàlegs de la dolastatina 13, les bouillomides A i B, dels cianobacteris Lyngbya bouillonii, i van trobar la seva capacitat per inhibir selectivament aquestes serina proteases, tot i que amb un ICso més elevat （ 1,9 μM). La part Abu també està present en aquests dos compostos, cosa que reforça el seu paper en la selectivitat per l'elastasa. Un altre dep-sipèptid cíclic que conté fragments d'Abu, l'estigonemapeptina, aïllat de Stigonema sp, també va mostrar activitat inhibidora selectiva de l'elastasa, amb un ICso de 0.26μM53.

Salvador i col·laboradors?4 van demostrar que la simplostatina 5-10 (Abu que conté depsipèptids cíclics) (figura 2), aïllada dels cianobacteris Symploca sp., va inhibir potentment l'activitat proteolítica de l'elastasa (ICso de 37 a 89 nM) , que era comparable a l'activitat dels compostos relacionats lingbiastatina 4 i 7. També es va demostrar que els compostos que contenien N-Me-Tyr (simplostatina 8-10) eren lleugerament més potents que el seu N-Me-Phe ( symplostatina 5-7) congèneres en la inhibició de l'elastasa de l'EPI i l'elastasa dels neutròfils humans. Aquests compostos, amb una alta especificitat per a l'elastasa, van atenuar els efectes de l'elastasa en l'activació del receptor i van mostrar una activitat superior a l'inhibidor de l'elastasa sivelestat clínicament aprovat, en assajos a curt termini, i també van demostrar una activitat sostinguda superior en assajos a llarg termini54.

The cyclic depsipeptides oscillapeptins A, B, D, and E, isolated from Oscillatoria agardhil, inhibited elastase with ICso values of 0.3, 0.05,30, and 3.0ug/mL, respectively. The structure/activity analysis of these compounds suggested that the presence of an amino acid residue between Thr and the 3-amino-6-hydroxy-2-piperidone (Ahp) unit is essential in the selectivity>?.El pèptid tricíclic microviri-din I va mostrar activitat inhibidora sobre l'elastasa amb un ICso de 0,34ug/mL. Els depsipètids cíclics que contenen el fragment Ahp com l'oscil-lapeptina G i els oscil·lapeptíls 97-A, -B, també es van reconèixer com a inhibidors de l'elastasa (ICso =0.73, 0.42 i 1.12). ug/mL） grau. Altres pèptids de tipus microviridina (G i H) i nostopeptines (A i B), produïts per Nostoc minutum, també han demostrat la capacitat de prevenir la degradació de l'elastina mitjançant la inhibició de l'elastasa5758. També es va demostrar que els cianobacteris Microcystis aeruginosa produeixen microviridines, és a dir, les microviridines B i C, que inhibien l'elastasa amb ICso=0.044 i 0.084 ug/ml, i micropeptines HH978, HH960, HH992 i DR1006, amb ICso =17.6,55.5,16.9 i 13.0μM, respectivament. Les microviridines B i C tenien ICso similars contra l'elastasa com G i H, i aquesta observació es pot explicar, almenys en part, per l'estructura molecular: es va informar que la seqüència d'aminoàcids de X-Thr-Y afecta l'activitat inhibidora de l'elastasa, i ambdues microviridines B, C, G i H presentaven un residu d'aminoàcid hidròfil en el lloc de X, i un Leu en el lloc de Y59-61

Es va trobar que un pèptid nou, la molassamida, de Dichothrix utahensis, tenia una activitat inhibidora de la serina proteasa contra l'elastasa amb ICso=0,032μM, i un perfil de selectivitat similar als descrits anteriorment per a la lingbiastatina 4-7, potser. per la seva similitud estructural

2. Altres dos depsipèptids cíclics amb activitat

contra l'elastasa es van aïllar de Scytonema Hofmann i es van designar sistòlics A i B * 3. També es pot predir una correlació entre l'estructura molecular i la bioactivitat, un cop observades dues característiques diferenciades: la cinquena posició substituïda per Leu, tal com es va informar anteriorment en microviridines, i un residu 3-clorat de N-metil-Tyr. en vuitena posició. Com en els estudis anteriors, es va utilitzar PPE com a model i es va informar que l'esciptolina A i B bloquejaven l'activitat de l'elastasa a concentracions baixes. S'ha demostrat que les esciptolines s'uneixen directament al centre actiu de la peptidasa diana, de manera semblant al substrat, però, la base molecular d'aquesta selectivitat encara no està clara.

Planktothrix rubescens és un altre cianobacteri que produeix inhibidors de l'elastasa (planktopeptina BL1125, BL843 i BL106) amb valors ICso de 96 nM, 1,7 μM i 40 nM, respectivament. Després de l'examen de l'estructura molecular d'aquests compostos, es va poder predir una relació estructura-activitat, i es va revelar que la cadena lateral flexible de les molècules mostrava una selectivitat marginal per l'elastasa. BL1125 és un inhibidor competitiu d'unió estreta del revestiment de leucòcits humans (HLE) (K; =2.9nM) i elastasa pancreàtica (K {=7.2nM), i és eficaç per inhibir la clivada, no només del substrat sintètic, sinó també d'elastina de procedència natural. L'HLE ha adquirit més rellevància per la seva implicació en diversos processos patològics, per la qual cosa trobar inhibidors d'aquest enzim té un interès terapèutic estratègic?4. Anys més tard, Bubik i col·laboradors*5, van descobrir els pèptids anabaeno-peptines B i F de la mateixa soca de cianobacteris, amb també la capacitat d'inhibir HLE i PPE, encara que en menor mesura que PPBL1125. Els perfils d'inhibició de l'HLE van mostrar inhibició competitiva, amb la K; valors entre 0.1-1 μM. Pel que fa als EPI, els perfils van revelar una forma sigmoide, que descriu la unió de dues molècules inhibidores a l'enzim. La primera molècula inhibidora tenia una K; que van des de 1-2 uM i, el segon, K presentat; valors aproximadament 50- vegades superiors 5.

La inhibició de l'HLE també es va aconseguir amb brunsvicamides AC produïdes per Tychonema sp. Aquests compostos eren altament selectius per a HLE amb K; valors d'1,1, 0,70 i 1,6 uM, respectivament, calculats suposant una inhibició competitiva. També es va informar que les brunsvicamides poden actuar com a substrats HLE alternatius amb una diacilació fortament desaccelerada 0. Es va trobar una altra inhibició de l'HLE amb les cianopeptolines Nostoc insulare, insulapeptolides AH. Els insulapeptòlids AD tenien valors d'ICso entre 85 (K; valor de 36 nM) i 140 nM, per tant, eren inhibidors molt potents, mentre que els insulapeptòlids EH eren menys actius, amb valors d'ICso variant entre 1,6 i 3,5 uM. Per tant, es pot concloure que aquests compostos ocupen el lloc d'unió al substrat de l'HLE, cosa que suggereix que els insulapeptòlids actuen com a inhibidors competitius gormant complexos d'enzims-inhibidors no covalents amb HLE6' (taula 1).

Els depsipèptids cíclics aïllats dels cianobacteris han revelat un gran potencial per evitar i frenar la degradació de l'elastina tant mitjançant la inhibició directa de l'elastasa com la interferència a nivell d'expressió enzimàtica. En algunes situacions, l'alta especificitat de l'enzim posa aquests compostos a l'avantguarda per al desenvolupament de formulacions anti-envelliment efectives i innovadores, amb potencial per mantenir i millorar el farciment dèrmic i retardar l'establiment d'arrugues. De les molècules presentades abans, les tutuilamides i les lingbiastatines semblen dignes de més estudis per part de la indústria farmacèutica i cosmètica, atesa la seva potència demostrada contra aquest enzim.

3.1.1.4.Hialuronidases

L'excés d'aigua superficial perduda per evaporació contribueix en gran mesura a l'envelliment de la pell. L'aigua evaporada es substitueix per aigua de les capes epidèrmiques i de la dermis més internes, la qual cosa provoca la contracció cel·lular i, en el pitjor escenari, la mort cel·lular *863. La relació entre la hidratació de la pell i l'aparició d'arrugues va demostrar que la hidratació de la pell redueix significativament la profunditat de les arrugues i els solcs. La humitat adequada de la pell s'aconsegueix, en part, mitjançant la preservació de l'àcid hialurònic (HA), a causa de la seva capacitat única de retenir aigua. Les hialuronidases (HASE) són enzims que descomponen els polímers escindant l'HA d'alt pes molecular en fragments més petits4. L'HA és la molècula clau implicada en la humitat de la pell. La seva funció és, entre d'altres, lligar aigua i lubricar les parts mòbils del cos'2. Com ja s'ha dit, l'HA es degrada en fragments de diferents mides per HASE ^?. L'HA es troba a la pell jove a la perifèria de les fibres de col·lagen i elastina. La pell envellida, que és menys gruixuda que la pell jove, es caracteritza per una disminució dels nivells d'HA. La disminució dels nivells de HA pot estar implicada en els canvis observats a la pell envellida, com ara les arrugues, l'elasticitat alterada i la reducció de la turgessa74. Combatre els enzims responsables de la degradació de l'HA sembla, doncs, una estratègia eficaç per retardar l'envelliment de la pell i millorar l'aspecte de la pell a totes les edats.

Pel que fa a l'activitat inhibidora de HASE, Yamaguchi i Koketsu75 van trobar que els cianobacteris Nostochopsis lobatus MAC08{{{10}}4NAN produeixen una gran quantitat d'un polisacàrid amb un alt efecte inhibidor (ICso{{2}). }.18ug/mL） a HASE, sent unes 14,5 vegades més fort que l'inhibidor natural cromoglicat disòdic. El fet de ser una espècie comestible avala el seu ús amb finalitats cosmètiques, així com la seva acceptació per part dels consumidors ja que ja té un perfil de seguretat conegut. A més dels compostos purs, també es va observar que els extractes, és a dir, les fraccions insolubles en etanol, podrien inhibir l'activitat de HASE, tal com mostra Fujitani et al. en un estudi realitzat amb set gèneres diferents de microalgues (taula 1). També de Spirulina platensis, Porphyridium purpureum, Rhodosorus Marinus, Chlorella pyrenoidosa, Dunaliella salina i Pleurochrysis carterae va ser de 0.15, 0.18,0.26,0.94,0.15 i 0,41 mg/mL, respectivament, amb S.platensis i D. salina que presenten valors similars als de l'inhibidor natural de HASE. Es va informar que la fracció insoluble en etanol incloïa macromolècules com els polisacàrids, que poden estar implicades en la inhibició de la hialuronidasa.

L'ús d'extractes efectius com a principis actius per a la producció de cosmètics pot constituir un actiu davant els compostos aïllats, a causa del major rendiment d'extracció i els menors costos de processament.

3.2.Hiperpigmentació

El blanqueig de la pell, així com la pigmentació de la pell estèticament agradable i uniforme, ha estat l'objectiu principal de moltes indústries cosmètiques. La pell sovint s'enfosqueix de manera irregular a causa de la radiació UV, l'envelliment i l'embaràs. Tot i que la hiperpigmentació no és perjudicial de cap manera, de vegades pot provocar problemes greus, com el melanoma. Com a resultat, s'estan investigant diverses modalitats de tractament per la seva eficàcia per tractar els trastorns de la pigmentació de la pell, la melanogènesi es produeix en els melanòcits, situats a la base de l'epidermis, en un procés que implica diverses reaccions químiques i enzimàtiques per produir melanina, un component important de la pell. color La hiperpigmentació pot produir-se per un augment del nombre de melanòcits, o per la hiperactivitat dels enzims melanogènics -Tyrosinase780 (Figura 1). L'acumulació de la quantitat anormal de melanina és causada principalment per l'exposició a la UV, que augmenta el grau de producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS). Les ROS es produeixen a l'epidermis de la pell i estimulen els melanòcits per convertir la tirosina en melanina per oxidació, mitjançant l'acció de la tirosinasa. La tirosinasa és un enzim crucial que catalitza la síntesi de melanina als melanòcits. Per tant, la pigmentació de la pell es pot prevenir mitjançant l'inhibidor de la tirosinasa-tors1081. Alguns dels inhibidors de la tirosinasa coneguts són la hidroquinona (HQ), l'àcid cògic i l'arbutina. Tot i que són efectius com a agents despigmentants, aquests compostos no estan exempts d'efectes nocius. Ja s'ha demostrat que HQ té efectes mutagènics i citotoxicitat contra cèl·lules V79 de mamífers82, causa danys a l'ADN88 i té alguna evidència d'activitat cancerígena84. Pel que fa a l'àcid kògic, la irritació de la pell i la dermatitis al·lèrgica es van desenvolupar després d'utilitzar productes per a la cura de la pell que el contenien85. En relació amb l'arbutina, l'aplicació de concentracions més elevades va provocar irritació i hiperpigmentació de la pell 3. A més, presenten una alta toxicitat, una baixa estabilitat, una mala penetració cutània i una activitat insuficient87. De cara als exposats, és extremadament important trobar alternatives per superar la hiperpigmentació o trobar nous inhibidors de la tirosinasa amb efectivitat i efectes secundaris menys nocius. La investigació sobre la inhibició de la tirosinasa per part de cianobacteris i compostos derivats de microalgues ha estat molt limitada fins ara, i la majoria dels estudis disponibles exploren la tirosinasa de bolets com a model enzimàtic, cosa que dificulta la traducció dels resultats al medi humà. Tanmateix, en els últims anys han sorgit alguns compostos prometedors i extractes bioactius de cianobacteris i microalgues (taula 2).

Exemples del potencial dels cianobacteris en la hiperpigmentació inclouen extractes bruts d'Arthrospira platensis. Sahin8', va trobar que els extractes d'etanol i aigua d'A. platensis presentaven valors d'ICso a una escala comparable als de l'àcid cògic. Es va trobar que alguns compostos fenòlics produïts per aquesta espècie, per exemple els àcids cafeic i ferúlic, i presents en els extractes, es consideren els inhibidors més efectius de l'enzim tirosinasa, amb valors d'ICso significativament inferiors als dels fàrmacs àcid kògic i arbutina. Tot i que els autors han dut a terme l'estudi en un model enzimàtic no humà, la comparació dels seus resultats amb els dels inhibidors de la tirosinasa humana apunta als extractes d'A. platensis com a precursors alternatius per obtenir inhibidors tant efectius com més segurs de l'activitat de la tirosinasa87.

El 1996, un estudi realitzat amb Oscillatoria agardhii va demostrar que l'oscillapeptina G presentava una inhibició de la tirosinasa en un 55 per cent davant el control no tractat, però no es van explorar fàrmacs mecànics o de referència88. Wu i els seus companys han dut a terme investigacions més complexes en aquesta temàtica, que van explorar l'efecte anti-melanogènic de C-PC de Spirulina sp., Utilitzant cèl·lules de melanoma murí B16F10. Els autors van trobar que C-PC inhibeix la biosíntesi de melanina per un mecanisme dual, un que promou la degradació de la proteïna MITF, el factor de transcripció de la tirosinasa, mitjançant la regulació de la via de senyalització MAPK/ERK, i l'altre suprimint l'activació de CREB. , el factor de transcripció de MITF, mitjançant la regulació a la baixa de la via p38 MAPK 89. Ah i els companys de feina? va explorar un pèptid nou aïllat de la luteria Pavlova en la generació de ROS i l'expressió de proteïnes específiques melanogèniques. Els autors van trobar que el pèptid va demostrar propietats inhibidores contra la melanogènesi induïda per l'hormona estimulant del c-melanocit mitjançant el contingut de melanina, la inhibició de la tirosinasa a les cèl·lules de melanoma B16F10 i també va disminuir les proteïnes relacionades amb la melanogènesi. Per tant, aquesta proteïna té efectes blanquejants potencials i efectes protectors destacats sobre el dany cel·lular induït per l'estrès oxidatiu, que es pot utilitzar com a font natural eficaç en productes cosmecèutics i farmacèutics.

Malgrat els escassos assaigs in vitro en la temàtica de la hiperpigmentació amb cianobacteris i compostos derivats de microalgues, l'empresa CODIF Research & Nature va fer un pas endavant amb un assaig amb voluntaris humans. Aquesta empresa biotecnològica, que explora els recursos marins per a la producció de cosmètics, va desenvolupar un extracte biotecnològic, PHORMISKIN Bioprotech G@, del cianobacteri Phormidium persicinum, capaç de reduir la síntesi de melanina. En un estudi, 15 voluntaris d'entre 25 i 46 anys van aplicar l'extracte, en una concentració del 2 per cent, durant 28 dies consecutius. Després del període experimental, el to de la pell es va tornar més uniforme i la pell més brillant. L'extracte també va estimular la síntesi de la proteïna tioredoxina, coneguda per les seves propietats antioxidants i desintoxicants".

També hi ha alguns estudis amb extractes bioactius i compostos aïllats de microalgues. Un d'ells utilitza astaxantina de Haematococcus Pluvialis i mostra l'acció multiobjectiu d'aquesta xantofil·la, concretament en la inhibició de l'acumulació de ROS i la regulació a la baixa de la tirosinasa. En aquest estudi, els dièsters d'astaxantina tenien l'activitat inhibidora de la tirosinasa més alta que els monoèsters, presentant valors d'ICso de 2,12 i 3,5 ug/mL, respectivament. Per tant, les propietats esmentades poden evitar la proliferació i acumulació incontrolada de melanòcits i, en conseqüència, de melanina. 2. A més, una altra enquesta amb zeaxantina de Nannochloropsis oculata va informar de l'activitat inhibidora de la tirosinasa de manera dependent de la dosi", assumint el potencial de les xantofil·les com a agents brillants.

Un altre enfocament per prevenir la formació de melanosomes a la pell és utilitzar vitamines C i E*4. En aquest sentit, es pot suposar que Spirulina sp.8995 i Chlorella Vulgaris? 6 constitueixen grans candidats per a fins cosmètics, pel seu important contingut en aquestes vitamines.

En un intent d'apuntar una possible relació estructura-activitat, i tenint en compte els valors ICso trobats per als diferents compostos derivats de cianobacteris i microalgues, sembla que els àcids fenòlics com l'àcid cafeic i ferúlic, presents en extractes bioactius, i amb un estructura molecular més semblant a l'àcid kògic, són més efectius per inhibir la tirosinasa que els pèptids.

4. Perspectives de futur

La preocupació per retardar els efectes de l'envelliment ha estat el combustible per a la inversió en la recerca de nous compostos innovadors, eficaços i ecològics, amb l'objectiu de descobrir la formulació antienvelliment perfecta. Paral·lelament a això, la creixent investigació en fonts naturals, més concretament d'origen marí, ha proporcionat una infinitat de noves molècules amb bioactivitats prometedores que val la pena explotar en el camp de l'envelliment de la pell. A més dels avantatges inherents a l'ús de cianobacteris i microalgues com a productors metabòlics, aquí s'ha demostrat el seu enorme potencial per dirigir-se a enzims específics implicats en el procés d'envelliment, la majoria de vegades amb una activitat significativament superior a la dels fàrmacs de referència que s'utilitzen actualment. En aquest sentit, sembla inqüestionable que més estudis toxicològics i biotecnològics seran els propers passos per avaluar la seguretat i l'eficàcia d'aquestes molècules en formulacions antienvelliment, i que probablement revolucionaran el mercat cosmètic.

Agraïments

Aquest treball va comptar amb el suport d'ALGAVALOR-MicroALGAs: producció integrada i valorització de la biomassa i les seves diverses aplicacions-SI I&DT no 352234-suportat pel PORTUGAL 2020 a través del Fons Europeu de Desenvolupament Regional, i per BLUEHUMAN-BLUE biotecnologia com a camí per a innovació en la salut de HUMAN amb l'objectiu d'un creixement intel·ligent a l'Espai Atlàntic-EAPA_151/2016 del Programa Interreg Espai Atlàntic finançat pel Fons Europeu de Desenvolupament Regional. ClIMAR reconeix el finançament estratègic UIDB/04423/2020 i UIDP/04423/2020.

Declaració de divulgació

Els autors no informen de cap conflicte d'interessos. Els finançadors no van tenir cap paper en el disseny de l'estudi, en la recollida, anàlisi o interpretació de dades, en l'escriptura del manuscrit o en la decisió de publicar els resultats.

Finançament

Aquest treball va comptar amb el suport d'ALGAVALOR-MicroALGAs: producció integrada i valorització de la biomassa i les seves diverses aplicacions-SI I&DT no 352234-suportat pel PORTUGAL 2020 a través del Fons Europeu de Desenvolupament Regional. CIMAR reconeix el finançament estratègic UIDB/04423/2020 i UIDP/04423/2020.

Aquest article està extret de JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY 2021, VOL. 36, NÚM. 1, 1829–1838 https://doi.org/10.1080/14756366.2021.1960830