Àcid desoxicòlic i riscos d'esdeveniments cardiovasculars, ESKD i mortalitat en ERC: l'estudi CRIC
Nov 03, 2023
Justificació i objectiu:Nivells elevats d'àcid desoxicòlic(DCA) s'associen amb resultats adversos i poden contribuir a la calcificació vascular en pacients ambmalaltia renal crònica(ERC). Vam provar la hipòtesi que els nivells elevats de DCA estaven associats amb un augment dels riscosmalaltia cardiovascular, Progressió de la ERC, i la mort en pacients amb ERC.
Disseny de l'estudi: prospectiuestudi observacional de cohorts.
Configuració i participants: es van incloure 3.147 participants de l'estudi de cohorts d'insuficiència renal crònica que tenien nivells de DCA en dejú. L'edat mitjana era de 59 ± 11 anys, el 45,3% eren dones, el 40,6% afroamericans i la taxa de filtració glomerular estimada mitjana era de 42,5 ± 16,0 ml/min/1,73 m2.
Predictor: nivells de DCA en dejuniInsuficiència Renal CrònicaParticipants de l'estudi de cohorts.
Resultats: riscos d'esdeveniments ateroscleròtics i d'insuficiència cardíaca,malaltia renal en fase terminal(ESKD) imortalitat per totes les causes.
Enfocament analític: vam utilitzar la regressió de Tobit per identificar predictors dels nivells de DCA. Hem utilitzat la regressió de Cox per examinar l'associació entre els nivells de DCA en dejuni i els resultats clínics.
Resultats: els predictors més forts dels nivells elevats de DCA en models ajustats van ser l'augment de l'edat i el no ús d'estatines. Les associacions entre els nivells de DCA transformats en registre i els resultats clínics eren no lineals. Després de l'ajust, els nivells de DCA per sobre de la mitjana es van associar de manera independent amb un major risc d'ESKD (HR, 2,67; IC del 95%, 1,51-4,74) i mortalitat per totes les causes (HR, 2,13; IC del 95%, 1). .25-3.64). Els nivells de DCA per sobre de la mitjana no es van associar amb esdeveniments ateroscleròtics i d'insuficiència cardíaca, i els nivells de DCA per sota de la mitjana no es van associar amb resultats clínics.
Limitacions: no vam poder mesurar DCA longitudinalment o en mostres urinàries o fecals, i no vam poder mesurar altres àcids biliars. Tampoc hem pogut mesurar molts factors que afecten els nivells de DCA.
Conclusions: en 3.147 participants amb estadis d'ERC 2-4, els nivells de DCA per sobre de la mediana van ser independentment
FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR LA FORMULACIÓ A HERBES DE CISTANCHE PER AL RONÓN
Les persones ambmalaltia renal crònica(ERC) tenen una major prevalença de malalties cardiovasculars (ECV) i un major risc de mort en comparació amb la població general.1,2 Amb la pèrdua de la funció renal, es desenvolupen canvis progressius en el metabolisme. Els estudis humans informen que aCKD, els nivells d'àcids biliars totals augmenten, possiblement a causa de l'acceleració de la producció hepàtica, l'augment de l'eflux dels hepatòcits o la disminució de l'excreció renal.3-5 La proporció d'àcids biliars secundaris, que són produïts pels bacteris intestinals a partir dels àcids biliars primaris, també augmenta. , probablement a causa d'un microbioma intestinal alterat en pacients amb ERC.6,7 Atès que els àcids biliars tenen funcions importants a més d'ajudar la digestió, inclosa la modulació de la inflamació, la regulació de la despesa energètica i el metabolisme i efectes sobre la funció immune, la desregulació dels àcids biliars en la ERC. pot tenir efectes desadaptatius.
L'àcid desoxicòlic (DCA) és un àcid biliar secundari derivat de l'àcid còlic, un àcid biliar primari, i els estudis suggereixen que els nivells de DCA estan elevats en l'ERC.3,8,9 L'ADC s'ha associat amb nombrosos efectes nocius a nivell cel·lular, com ara com la inflamació i la desregulació immune, i els factors de risc de malaltia, com ara la dislipèmia i la disminució de la sensibilitat a la insulina.10-13 A més, les dades experimentals suggereixen que el DCA pot exercir toxicitat cardiovascular afavorint la calcificació vascular.14 Per tant, nivells elevats de DCA en pacients amb ERC pot tenir conseqüències adverses sobre la salut cardiovascular i renal. Per examinar les associacions entre els nivells de DCA i els resultats clínics en pacients amb estadis d'ERC 2-4, vam realitzar un estudi observacional prospectiu dins de l'estudi de la cohort d'insuficiència renal crònica (CRIC). Vam plantejar la hipòtesi que els nivells elevats de DCA estarien associats amb un major risc de MCV ateroscleròtica, insuficiència cardíaca, malaltia renal terminal (ESKD) i mortalitat per totes les causes entre els 3.147 participants a l'estudi CRIC.
MÈTODES Estudi CRIC
L'estudi CRIC és una cohort observacional prospectiva multicèntrica de pacients ambEtapes d'ERC 2-4.15,16 The main objective is to investigate risk factors for the development of CVD, progression to ESKD, and mortality in the CKD population. In phase 1 of the CRIC study, 3,939 patients were enrolled across 7 sites from 2003 to 2008. Exclusion criteria included the inability to consent, institutionalization, enrollment in other studies, pregnancy, New York Heart Association class 3-4 heart failure, human immunodeficiency virus infection, cirrhosis, myeloma, polycystic kidney disease, renal cancer, recent chemotherapy or immunosuppressive therapy, organ transplantation, or prior treatment with dialysis for >1 mes. Tots els participants van donar el seu consentiment informat i el protocol va ser aprovat per la junta de revisió institucional de cada lloc d'estudi (protocol IRB de la Universitat de Pennsilvània 807882). Les dades subjacents a aquest article no es poden compartir públicament per protegir la privadesa de les persones que van participar en l'estudi
RESUM EN LLENGUATGE PLA
Nivells sèrics elevats deàcid desoxicòlic(DCA), un àcid biliar secundari, s'ha associat amb la calcificació vascular en pacients amb malaltia renal crònica (ERC). Utilitzant dades de l'estudi de la cohort d'insuficiència renal crònica, vam provar les associacions entre nivells elevats de DCA i augment dels riscos de malaltia cardiovascular, progressió de la CKD i mort en pacients amb CKD. DCA es va associar amb els resultats clínics en una distribució no lineal. Utilitzant la regressió de Cox, vam trobar que els nivells de DCA per sobre de la mitjana estaven associats de manera independent amb un major risc de malaltia renal i mortalitat en fase terminal, però no amb esdeveniments ateroscleròtics i insuficiència cardíaca. Els nivells de DCA per sota de la mitjana no es van associar significativament amb els resultats clínics. Es necessiten investigacions addicionals per investigar més el DCA en la CKD.
Estudiar disseny
Vam realitzar un estudi de cohort observacional prospectiu de 3.147 participants a l'estudi CRIC, en els quals vam mesurar els nivells de DCA en dejú en mostres de sèrum emmagatzemades recollides a la visita de seguiment de 1-any, que va ser la visita de referència del nostre estudi. Es van excloure 419 participants de la visita inicial a l'any 1 que van morir, es van perdre durant el seguiment, es van retirar de l'estudi o van perdre la visita d'estudi de l'any 1. Dels 3.520 participants que van assistir a la visita de l'any 1, vam excloure 373 participants que no tenien mostres emmagatzemades disponibles, que no estaven en dejú en el moment de la presa de sang o que havien progressat a ESKD (Fig S1). Com que vam avaluar els esdeveniments ateroscleròtics i d'insuficiència cardíaca posteriors al primer any, els participants que van tenir aquests esdeveniments abans de la visita de seguiment de l'1-any es van retenir a l'estudi.
Exposició
L'exposició principal va ser el nivell de DCA en dejú a la visita de seguiment d'un 1-any de l'estudi CRIC. Es van utilitzar mostres de dejuni per controlar l'augment postprandial dels nivells de DCA.17 Les mostres de sèrum congelat emmagatzemats es van enviar sobre gel sec des del CRIC Study Central Laboratory de la Universitat de Pennsilvània al laboratori del Dr Miyazaki de la Universitat de Colorado. Els nivells de DCA es van mesurar mitjançant cromatografia líquida-espectrometria de masses en tàndem, tal com es va descriure anteriorment.18,19 Breument, 100 μL de sèrum humà es van diluir amb 300 μL d'acetonitril fred que contenia 30 ng de D6-DCA (Cambridge Isotope Laboratory) com a norma interna. La solució es va passar a través d'una placa d'eliminació de fosfolípids Phree (Phenomenex) i el dissolvent es va evaporar amb un corrent de gas nitrogenat. A continuació, el solut es va tornar a dissoldre en 100 μL de tampó d'acetat d'amoni 10-mM. Després es va analitzar la mostra amb Applied Biosystems 3200 qTRAP cromatografia líquida-espectrometria de masses en tàndem.14 El coeficient de variació intraassaig per a les mesures DCA va ser del 4,3%. El quinze per cent de les mostres (472 de 3.147) estaven per sota del límit de detecció, definit pel laboratori com a<4 ng/mL. These undetectable results were replaced with the value of 2 ng/ mL, half of the lower limit of detection.20,21
Resultats
Les variables de resultat investigades van ser el temps des de la visita de seguiment de 1- anys fins als esdeveniments ateroscleròtics i d'insuficiència cardíaca adjudicats, ESKD i mortalitat per totes les causes. Els esdeveniments ateroscleròtics i d'insuficiència cardíaca que es van produir abans de la visita de seguiment de l'{3}}any no es van considerar esdeveniments, i els pacients associats es van retenir a l'estudi per avaluar els resultats posteriors a l'any 1. Els esdeveniments ateroscleròtics i d'insuficiència cardíaca es van determinar cada 6 mesos i es van adjudicar mitjançant la revisió de la història clínica com a esdeveniments possibles, probables o definits. Els esdeveniments ateroscleròtics adjudicats es van definir com a infart de miocardi possible, probable o definitiu, ictus probable o definitiu o malaltia arterial perifèrica. Els esdeveniments d'insuficiència cardíaca adjudicats es van definir com l'ingrés a l'hospital per signes i símptomes de baix rendiment cardíac, i la nostra anàlisi va incloure esdeveniments d'insuficiència cardíaca adjudicats probables i definits. La progressió a l'ESKD es va comprovar cada 6 mesos, es va confirmar mitjançant la revisió de la història clínica i es va complementar amb dades del Sistema de dades renals dels Estats Units. Les defuncions es van confirmar mitjançant certificat de defunció.22 Els participants van ser seguits fins a la mort, la pèrdua del seguiment o el final administratiu del seguiment el setembre de 2015, amb un temps màxim de seguiment d'11,2 anys. Es van registrar tots els esdeveniments clínics d'interès abans del final del seguiment.
Covariables
Les covariables incloïen dades demogràfiques, factors de risc cardiovascular, ús de medicaments i valors de laboratori que es recollien rutinàriament per l'estudi CRIC. La informació sobre dades demogràfiques, antecedents mèdics i medicaments es va informar i es va obtenir durant la visita de seguiment d'un 1-any. Les proves oratòries de laboratori de sang i orina es van mesurar centralment mitjançant assajos estàndard.15,16 Es presenta informació addicional sobre les covariables a l'ítem S1.
Anàlisi estadística
Les característiques de referència (any 1) dels participants de l'estudi CRIC es presenten com a població total i per quartils DCA (taula 1, taula S1). Les variables contínues distribuïdes normalment es presenten com a mitjana ± desviació estàndard (DE), mentre que les variables contínues esbiaixades es presenten com a mediana amb rang interquartil. Les variables gòriques es presenten com a proporcions. Les diferències estadístiques entre els quartils es van provar mitjançant l'anàlisi de la variància per a variables contínues amb distribucions normals, proves de Wilcoxon-Mann-Whitney per a variables contínues amb distribucions esbiaixades i proves de χ2 per a variables categòriques. DCA es va transformar en registre en totes les anàlisis a causa de la seva distribució esbiaixada. Les covariables que faltaven eren<1.5%. If variables were missing at the year 1 visit, we used data from the initial study visit. We used Tobit regression, which is designed to handle left-censored data, to identify the independent predictors of DCA levels.23 We used Wald χ2 values and P values from the type III analysis of effects to determine the strength of association between log-DCA and the independent variables. In Table S2, we used Pearson correlations to determine the associations between dietary data and DCA.
Vam trobar que les associacions de DCA amb les variables de resultat eren no lineals. Per permetre flexibilitat en la modelització de l'associació entre DCA i resultats, hem aplicat models de riscos proporcionals de Cox mitjançant splines cúbiques penalitzades amb 1 nus.24 Hem determinat el nombre òptim de graus de llibertat i la col·locació del nus en splines cúbics comparant models amb diferents splines cúbics. graus de llibertat i escollint el model amb els criteris d'informació d'Akaike i els criteris d'informació bayesians mínims.25,26 El nus es va situar a la mediana del valor DCA 68,45 ng/mL i es va definir com el valor de referència (ràtio de perill [HR] {{6 }}.0).
Es van ajustar seqüencialment quatre models per a les covariables següents. El model 1 es va ajustar pel lloc d'estudi, l'edat, el sexe, la raça i l'ètnia hispana. El model 2 es va ajustar per a les covariables del model 1, més els factors de risc renal i cardiovascular (taxa de filtració glomerular estimada, proteïna urinària transformada en log, diabetis, pressió arterial sistòlica, nombre de medicaments antihipertensius, tabaquisme actual, antecedents de ECV, colesterol total). , i ús d'estatines). El model 3 es va ajustar per factors del model 2, més la interleucina transformada en log-6 i la proteïna C reactiva transformada en log. El model 4 es va ajustar per factors del model 3, més el factor de creixement de fibroblasts transformat en log- 23, hormona paratiroïdal transformada en log, fosfat, calci i albúmina. A la taula S3, el model 5 s'ajusta pels factors del model 4, més l'edat de la mostra DCA.
A la taula 2, informem les FC i els intervals de confiança (IC) del 95% per 1 SD de DCA transformat en log en comparació amb la FC al valor mitjà de DCA (68,45 ng/mL). La figura 1 presenta els HR amb IC del 95% del model 4 per a cada resultat. Qualsevol porció de la corba per sobre de la línia de referència de l'escala y d'1.0 es va considerar estadísticament significativa. Els valors de DCA de l'eix x es van transformar des de la SD dels valors de DCA transformats en log a la seva escala original a la unitat de DCA (ng/mL). La trama de la catifa a la part inferior de la figura 1 mostra el nombre de mesures.27
Es van calcular els residus de Schoenfeld en els models totalment ajustats entre els individus amb valors de DCA per sota de la mediana i per sobre de la mitjana. Vam verificar que no hi havia cap violació del supòsit de perills proporcionals per a DCA en tots els models de resultats. Totes les anàlisis es van realitzar mitjançant els paquets Survival, SmoothHR i Splines a R, versió 3.4.4 i SAS versió 9.4. Els valors de P de dues cares <0,05 es van considerar estadísticament significatius.
Servei de suport de Wecistanche: el major exportador de cistanche a la Xina:
Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com
WhatsApp/Tel:+86 15292862950}
`https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
