Desenvolupament d'un sistema de lliurament de fàrmacs dirigit als ronyons basat en la modificació de la serina Ⅱ

3. Tipus d'orientació renal mitjançant modificació de serina

Desenvolupament de portadors de medicaments 3-1. Síntesi de portadors de fàrmacs modificats amb serina i la seva farmacocinètica Tal com s'ha esmentat en el capítol anterior, hi ha hagut diversos informes sobreDDS dirigit als ronyons, però generalment impliquen polímers modificats químicament o fàrmacs en partícules. Els portadors són reconeguts com a cossos estranys pel sistema reticuloendotelial (RES) present al fetge i la melsa i es recuperen fàcilment en aquests òrgans. El desenvolupament de portadors de medicaments que es transfereixin de manera eficient alronyonsés difícil i hi ha hagut pocs casos d'èxit de desenvolupamentDDS dirigits als ronyonsamb una excel·lent eficàcia i seguretat.

FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR CISTANCHE PER A TRACTAMENTS DE L'ERC

En aquestes circumstàncies, els autors han desenvolupat recentment el PAMAM modificat amb Ser (Ser-PAMAM) en què la serina (Ser), un tipus d'aminoàcid, s'uneix al dendrímer (G3) de poliamidoamina (PAMAM), que és un portador de nanomedicaments.

Hem trobat que el fàrmac s'acumula de manera selectiva i altament eficient als ronyons dels ratolins després de l'administració intravenosa. 12) La figura 1A mostra l'estructura del dendrímer. Els dendrímers són molècules esfèriques amb una estructura ramificada i una estructura simètrica del centre molecular. Un dendrímer consta de tres elements, ``nucli'', ``interior'' i ``superfície'', i les propietats moleculars del dendrímer estan determinades pel component i la generació (G) de cada element. Els dendrímers tenen els següents avantatges: 1) la mida molecular es pot controlar amb precisió, 2) no tenen distribució de pes molecular i són molt uniformes, i 3) hi ha molts llocs reactius a la superfície, cosa que facilita la seva modificació química. Per tant, s'espera que s'utilitzi com a portador de fàrmacs. 13) D'altra banda, com que Ser és un component derivat d'organismes vius i les seves propietats físiques són ben conegudes, es considera que és superior als elements convencionals d'orientació renal pel que fa a seguretat i facilitat de síntesi.

Com es mostra a la figura 1B, l'etiquetatge 111In s'aplica a Ser-PAMAM, en què Ser i PAMAM s'uneixen mitjançant 1-[Bis(dimetilamino)metilè]-1H-enzotriazolium 3-òxid hexafluorofosfat (HBTU)/1-Hidroxibenzotriazol (HOBt). Quan es va administrar per via intravenosa als ratolins, el 81,7% de la dosi administrada de Ser-PAMAM es va transferir ràpidament als ronyons (Fig. 2D). 12) A més, també es va observar la distribució selectiva de Ser PAMAM al ronyó en imatges IVIS mitjançant etiquetatge fluorescent d'infraroig proper i imatges SPECT/TC mitjançant etiquetatge 111In.

Fig. 1. Desenvolupament d'un portador de fàrmacs dirigit als ronyons mitjançant la modificació de serina(A) Estructura dels dendrímers. (B) Síntesi del dendrímer Ser-PAMAM. Reproduït amb permís deProc. Natl. Acad. Ciència. EUA, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(Fig. 3). 12) D'altra banda, Thr PAMAM, en què la L-treonina (Thr), que és un aminoàcid amb un grup hidroxil a la seva cadena lateral i té un grup hidroxil alcohòlic, s'uneix a PAMAM, com Ser, es va transferir selectivament. al ronyó; La seva taxa de migració va ser del 34,9%, inferior a la del Ser-PAMAM. A més, Tyr PAMAM, en què el PAMAM s'uneix a la L-tirosina (Tyr), que té un grup hidroxil fenòlic, s'acumula al fetge i al ronyó de manera similar al PAMAM no modificat, donant lloc a una selectivitat renal baixa. (Fig. 2A–C). 12) Atès que Ser-PAMAM va mostrar una localització i selectivitat renals elevades, es va considerar que Ser era un prometedorelement d'orientació renal.

A continuació, els autors van investigar la distribució intrarenal de Ser-PAMAM mitjançant un producte marcat amb isotiocianat de fluoresceïna (FITC). El Ser-PAMAM marcat amb FITC es va administrar per via intravenosa als ratolins i es van observar imatges de secció de teixit renal sota un microscopi de fluorescència. Es va observar una forta fluorescència derivada del FITC dels túbuls renals. Atès que el túbul renal proximal és el lloc de l'aparició del carcinoma de cèl·lules renals i de la insuficiència renal crònica, es creu que Ser-PAMAM presentava una distribució intrarenal que era avantatjosa per al tractament de la malaltia renal. A més, avaluant la captació intracel·lular de Ser-PAMAM en presència de diversos inhibidors mitjançant cèl·lules LLC-PK1 (línia cel·lular epitelial tubular proximal derivada del porc), es va investigar el mecanisme de la captació de Ser-PAMAM al ronyó. també va revelar que estan implicades la macropinocitosi i l'endocitosi dependent de les caveolas. A més, no significatiudany renales va observar després de 5 dies d'administració contínua. 12).

Fig. 3.En viuiex VivoImatge de fluorescència infraroja propera marcada amb tintL-serina [Ser-PAMAM (G3)] Dendrímer i PAMAM (G4) 60 min després de la injecció intravenosa a la vena de la cua dels ratolinsLes intensitats de fluorescència es van observar en (A) ratolins sencers i (B) teixits. (C) Imatge de tomografia computada per emissió de fotons / tomografia computada (SPECT / TC) de111Ser-PAMAM marcat a l'interior (G3) 180 min després de la injecció intravenosa a la vena de la cua dels ratolins. Reproduït amb permís deProc. Natl. Acad. Ciència. EUA, 115(41), 10511–10516 (2018). (Es pot accedir a la figura de color a la versió en línia).

Com a exemple d'aplicació del lliurament de fàrmacs amb Ser-PAMAM, els autors també han demostrat l'orientació renal del captopril (CAP), un inhibidor de l'enzim convertidor d'angiotensina (ACE) i l'efecte inhibidor de l'ACE al ronyó. . 12) És a dir, quan vam crear Ser-PAMAM-CAP en què el CAP es va unir al terminal amino de Ser-PAMAM mitjançant un enllaç i vam avaluar la farmacocinètica del CAP en ratolins, vam trobar que Ser- La concentració de CAP renal era significativament més alta. després de l'administració de PAMAM–CAP, indicant que el CAP es transfereix de manera eficient alronyó mitjançant Ser-PAMAM (Fig. 4A).12) A més, en l'examen de l'efecte inhibidor de l'ACE renal a la figura 4B, l'efecte inhibidor de l'ACE renal després de l'administració de Ser-PAMAM-CAP va ser més sostingut que el causat per l'administració només de CAP; Es va demostrar la utilitat de l'orientació renal de CAP. 12)

3-2. Supressió de la lesió per isquèmia-reperfusió renal mitjançant l'orientació renal d'antioxidants mitjançant portadors de fàrmacs modificats amb serina. A més, els autors també han demostrat que mitjançant l'ús de Ser-PAMAM, la cisteïna antioxidant (Cys) s'adreça al ronyó i suprimeix la lesió per isquèmia-reperfusió renal. 14) Durant la isquèmia-reperfusió, es produeix una gran quantitat d'oxigen actiu, que causa danys als teixits. Per tant, és possible prevenir el dany renal mitjançant el lliurament eficient d'antioxidants que recopilen l'oxigen actiu al ronyó durant la isquèmia-reperfusió. S'espera que això sigui suprimit. 15) Per tal de lliurar Cys de manera eficient als ronyons, els autors van desenvolupar un Cys dirigit als ronyons (Ser-PAMAM) en què part de les 32 molècules de Ser unides al grup amino terminal de PAMAM es van substituir per Cys. -Cys) es va sintetitzar i es va avaluar la seva transportabilitat renal i capacitat antioxidant al ronyó. Els resultats van mostrar que 111In-Ser PAMAM-Cys es va transferir selectivament als ronyons com Ser-PAMAM després de l'administració intravenosa a ratolins, i fins i tot si una part de la modificació Ser es va substituir per un altre aminoàcid, 111In-Ser PAMAM-Cys es va mantenir intacte. Va quedar clar que la capacitat del cos per dirigir-se als ronyons es va mantenir. ronyó de ratolí

En estudis que utilitzen ratolins model de lesió per isquèmia-reperfusió, augment de les concentracions plasmàtiques de creatinina i nitrogen d'urea, que són indicadors dedany renal, es podria suprimir significativament mitjançant l'administració de Ser-PAMAM-Cys. A més, en el mateix estudi, vam investigar factors d'adhesió com la molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars-1 (ICAM-1) i la molècula d'adhesió intercel·lular-1 (VCAM-1), que estan implicats en l'activació dels neutròfils i indicadors de dany als túbuls. lipocalina associada a la gelatinasa de neutròfils

(NGAL) es va suprimir mitjançant l'administració de Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Supressió de la lesió per isquèmia-reperfusió renal mitjançant l'orientació renal de l'òxid nítric, una molècula gasosa fisiològicament activa. D'altra banda, l'òxid nítric (NO) és unmolècula gasosa activaproduït in vivo és un vasodilatador

Se sap que té efectes bioprotectors com la coagulació antiplaquetària i efectes antiinflamatoris. La producció de NO al cos disminueix quan es produeixen malalties relacionades amb l'estil de vida com la hipertensió i la diabetis, o quan es produeixen danys en els òrgans, i això està relacionat amb la progressió de l'estat de la malaltia. Per tant, administrar NO com a medicament des de l'exterior del cos és un tractament eficaç per a aquestes malalties i trastorns. S'espera que esdevingui una llei. 16) En aquest context, els autors van desenvolupar un donant de NO polimeritzat dirigit als ronyons en el qual el NO s'uneix a Ser-PAMAM, amb l'objectiu de tractar eficaçment les malalties renals dirigint el NO als ronyons, i van investigar les seves propietats físiques. Estem avaluant la seva farmacocinètica i la seva utilitat per suprimir la lesió per isquèmia-reperfusió renal. 17) En altres paraules, SNO-Ser-PAMAM és un portador de fàrmacs dirigit als ronyons que té S-nitrosotiol (SNO), que allibera NO in vivo, unit al grup amino terminal de Ser PAMAM.

es va sintetitzar. SNO-Ser-PAMAM va mostrar un alliberament lent de NO al plasma i es va demostrar que era relativament estable a la sang circulant. Després de l'administració intravenosa de 111In-SNO Ser-PAMAM als ratolins, el 76% de la dosi es va transferir ràpidament als ronyons. Les imatges d'imatge de la distribució corporal mitjançant SPECT/TC també van mostrar que SNO-Ser-PAMAM es distribuïa només als ronyons, demostrant que SNO-Ser-PAMAM presenta un alt nivell.selectivitat renal. L'augment de la concentració de creatinina plasmàtica a causa de la isquèmia-reperfusió renal es va suprimir significativament amb l'administració de SNO-Ser-PAMAM. A més, l'avaluació histològica de les seccions de ronyó va mostrar que el dany del teixit renal causat per isquèmia-reperfusió es va suprimir amb l'administració de SNO-Ser-PAMAM. Es va considerar que la lesió renal es va suprimir eficaçment per 17)

4. Conclusió

En aquest article, hem presentat les tendències de desenvolupament deDDS dirigit als ronyonsi algunes de les nostres tècniques d'orientació renal utilitzant la modificació de serina. La tecnologia d'orientació renal dels autors és un mètode relativament senzill que modifica un únic tipus d'aminoàcid derivat d'organismes vius, de manera que aquest mètode és un atractiu objectiu de la tecnologia DDS des del punt de vista de la seguretat, la simplicitat i la versatilitat. Es creu que aquest és el cas, i s'espera que s'apliqui a l'atenció mèdica en el futur.

REFERÈNCIES

1) Hashida M.,Adv. Entrega de drogues. Rev., 157, 71–82 (2020). 

2) Vargason AM, Anselmo AC, Mitragotri S.,Nat. Biomed. Eng., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Kid ney Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) Franssen EJ, van Amsterdam RG, Visser J., Moolenaar F., de Zeeuw D., Meijer DK,Farmàcia. Res., 8, 1223–1230 (1991). 

5) Yamasaki Y., Hisazumi J., Yamaoka K., Takakura Y.,Eur. J. Pharm. Ciència., 18, 305–312 (2003). 

6) Yamasaki Y., Sumimoto K., Nishikawa M., Yama shita F., Yamaoka K., Hashida M., Takakura Y.,J. Pharmacol. Exp. Allà., 301, 467–477 (2002). 

7) Kamada H., Tsutsumi Y., Sato-Kamada K., Yama moto Y., Yoshioka Y., Okamoto T., Nakagawa S., Nagata S., Mayumi T.,Nat. Biotecnologia., 21, 399–404 (2003). 8) Williams RM, Shah J., Ng BD, Minton DR, Gudas LJ, Park CY, Heller DA,Nano Lett., 15, 2358–2364 (2015). 

9) Deng X., Zeng T., Li J., Huang C., Yu M., Wang X., Tan L., Zhang M., Li A., Hu J.,Biomàter. Ciència., 7, 5312–5323 (2019). 

10) Gao S., Hein S., Dagnæs-Hansen F., Weyer K., Yang C., Nielsen R., Christensen EI, Fenton RA, Kjems J.,Teranòstics, 4, 1039–1051 (2014).

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop