Tractament de la nefropatia diabètica: basat en els punts calents del punt bàsic i trencant amb l'enfocament de l'objectiu

Les malalties cròniques s'han convertit en un problema de salut pública que amenaça la salut dels residents xinesos. La malaltia renal crònica (ERC) s'ha convertit en una de les malalties cròniques més importants a la Xina a causa de la seva alta morbiditat, alta mortalitat i alts costos mèdics. La malaltia renal diabètica (DKD) és una de les complicacions microvasculars més freqüents de la diabetis i s'ha convertit en la principal causa d'ERC a la Xina.

Feu clic a cistanche tubulosa beneficiosa per a la malaltia renal

El que és encara més greu és que la prevalença de la diabetis a la Xina és del 10,9%, la prevalença de la prediabetis és del 35,7% i el nombre de pacients és de 388 milions. Per tant, és urgent reforçar la prevenció i el control de la DKD. Les "Opinions del Consell d'Estat sobre l'aplicació de l'Acció per a la Xina Saludable" també consideren la prevenció i el tractament de la diabetis i les seves complicacions com una de les quatre malalties cròniques principals que el país se centra en la prevenció i el control.

Tanmateix, a causa de la complexa patogènesi de la DKD i la manca d'objectius específics d'intervenció, l'efecte del tractament no és ideal i la incidència de la DKD en l'etapa final encara augmenta [1]. Això ens obliga a prestar més atenció a l'estratègia de tractament de la DKD i entendre el progrés i la direcció futura del tractament de la DKD.

En el tractament clínic de la DKD, cal no només basar-se en els fàrmacs bàsics clàssics tradicionals [bloquejadors del sistema renina-angiotensina (RAS)], sinó també promoure estratègies emergents de punts calents [inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2)], però també continuar explorant nous objectius d'intervenció; al mateix temps, obrir el coll d'ampolla del tractament de la DKD de la teràpia biològica, per retardar el progrés de la DKD i millorar el pronòstic dels pacients.

1. La base clàssica: bloquejadors RAS

Els bloquejadors de RAS són fàrmacs tradicionals bàsics i clàssics en el tractament de la DKD. El tractament de la DKD pot jugar el paper de "matar tres ocells d'un tret": controlar la pressió arterial, reduir les proteïnes urinàries i retardar el progrés de la malaltia renal. Diversos estudis clínics grans també han confirmat l'eficàcia dels bloquejadors de RAS en DKD.

L'estudi IDNT (assaig irbesartan DKD) va incloure 1.715 pacients amb DKD tipus 2 i hipertensió. L'estudi va demostrar que el risc de duplicar el nivell de creatinina sèrica en el grup d'irbesartan era un 33% més baix que el del grup placebo i un 37% més baix que el del grup d'amlodipina. per cent, el risc de progressió a la malaltia renal terminal (ESRD) es va reduir en un 23 per cent en comparació amb els dos grups.

L'estudi RENAAL (l'antagonista de l'angiotensina Ⅱ el losartan redueix l'estudi final del NIDDM) també va mostrar resultats similars. Aquest estudi va incloure 1.513 pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia renal a 29 països. En comparació amb el grup placebo, el risc de duplicar el nivell de creatinina en sang en el grup de losartan es va reduir en un 25 per cent, el risc de desenvolupar ESRD es va reduir en un 28 per cent i el nivell de proteinúria es va reduir en un 35 per cent.

Per tant, les directrius de l'Associació Americana de Diabetis (ADA) del 2020 recomanen inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina (inhibidors de l'enzim convertidor d'angiotensina, IECA) o bloquejadors del receptor d'angiotensina (bloquejadors dels receptors d'angiotensina, ARA) per al tractament de la diabetis amb albúmina urinària Pacients amb excreció elevada (Superior o igual a 30 mg/g), especialment recomanat per a la taxa d'excreció d'albúmina urinària Major o igual a 300 mg/g i/o la taxa de filtració glomerular estimada (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Tanmateix, per als pacients diabètics simples, l'ús de bloquejadors de RAS per prevenir l'aparició de proteinúria no ha estat recolzat per la medicina basada en l'evidència. Un estudi que va incloure 285 pacients amb diabetis tipus 1 amb pressió arterial normal i proteinúria va trobar que el losartan o l'enalapril no van reduir la incidència d'albumínúria en pacients amb diabetis tipus 1 [2]. Els resultats de l'assaig ROADMAP (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) van demostrar que tot i que l'olmesartan pot retardar l'aparició de la microalbuminúria en pacients amb diabetis tipus 2, la incidència d'esdeveniments cardiovasculars mortals és relativament alta i la seva seguretat és preocupant [3]. Per tant, per als pacients diabètics amb pressió arterial normal, la relació albúmina-creatinina urinària normal (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

Atès que l'IECA i l'ARA tenen efectes protectors renals definits, els IECA i els ARB combinats en forma de bloqueig de doble canal poden exercir millors efectes de protecció renal i de reducció de la proteinúria? Diversos assaigs controlats aleatoris (ECA) com ONTARGET (un assaig global de l'eficàcia de telmisartan sol i en combinació amb ramipril) i VA NEPHRON-D (Estudi de nefropatia diabètica d'assumptes de veterans) van demostrar que l'ARA combinat amb la teràpia amb IECA no augmenta els beneficis. dels pacients amb DKD, però augmenta significativament el risc d'hiperpotasèmia i lesió renal aguda. Per tant, no es recomana l'ús combinat d'IECA i ARB en el tractament de la DKD.

2. Punts calents emergents: inhibidors de SGLT2

Els inhibidors de SGLT2 representats per canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, etc. poden inhibir la reabsorció de glucosa i Na plus. Reduir la proteinúria i la renoprotecció. Un estudi que va incloure 12 900 pacients amb diabetis tipus 2 i malaltia renal a 34 països va trobar que la UACR del grup de canagliflozina es va reduir en una mitjana d'un 31 per cent en comparació amb el grup placebo, i el risc relatiu d'ESRD, duplicant-se El nivell de creatinina sèrica o la mort es va reduir en un 34 per cent [4].

L'estudi DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) va confirmar que Dapagliflozin pot reduir la DKD de nova aparició, prevenir, revertir i retardar la progressió de la malaltia renal i reduir els esdeveniments renals durs en un 47 per cent, inclosa una disminució contínua de la FGe. Superior o igual al 40 per cent [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), és per reduir el risc de progressió de l'ERC i/o esdeveniments cardiovasculars, es recomanen els inhibidors de SGLT2.

L'autor creu que els inhibidors de SGLT2, com a fàrmac emergent, han aportat esperança i claredat al tractament de la DKD. L'efecte de protecció renal és precís i eficaç, i és digne de promoció i aplicació clínica. Tanmateix, no es poden ignorar els riscos potencials i les reaccions adverses dels inhibidors de SGLT2. D'una banda, aquesta classe de fàrmacs restringeix l'artèriola aferent, redueix la perfusió renal i té el risc de reduir la taxa de filtració glomerular, la qual cosa imposa les exigències corresponents a la funció renal basal; d'altra banda, els inhibidors de SGLT2 poden augmentar el sistema urinari i el risc d'infecció del sistema reproductor, especialment per als pacients amb DKD, un control insatisfactori del sucre en sang empitjorarà la infecció; a més, la cetosi també és un problema que no es pot ignorar. Per tant, en la promoció clínica dels inhibidors de SGLT2, s'han de tenir en compte els beneficis, mentre que s'han d'evitar els inconvenients i s'han de fer els ajustos oportuns.

3. L'objectiu de l'exploració: tractament de precisió

Tant si es tracta de bloquejadors tradicionals de RAS, com d'inhibidors de SGLT2, així com d'agonistes del receptor del pèptid semblant al glucagó 1 (GLP-1), inhibidors de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), aquests fàrmacs són efectius en la DKD. L'efecte terapèutic del fàrmac pot provenir de la reducció de la pressió interna del glomèrul, la millora de la filtració elevada o de l'efecte de protecció renal de la hipoglucèmia i, a part de la hipoglucèmia, no d'un objectiu precís específic. Per tant, com explorar nous objectius d'intervenció per a DKD ha cridat cada cop més l'atenció.

Un estudi va explorar l'efecte de l'antagonista selectiu del receptor d'endotelina atrasentan sobre la proteinúria i el pronòstic renal en la diabetis mellitus tipus 2. El temps de seguiment va ser de 2,2 (1,4, 2,9) anys i l'esdeveniment final es va definir com la duplicació de la creatinina sèrica (continua superior o igual a 30 dies) o ESRD [eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

D'altra banda, la retenció d'aigua i sodi provocada per atrasentan augmenta el risc d'insuficiència cardíaca i de rehospitalització, fet que fa que la seva aplicació clínica no sigui satisfactòria.

A més, altres estudis han trobat que els inhibidors de la cinasa 1 regulada pel senyal d'apoptosi (ASK-1) i la proteïna d'adhesió vascular 1 (VAP-1) poden reduir l'albuminúria en la DKD. El nostre grup de recerca ha dut a terme més de 30 anys d'investigació sobre DKD, especialment l'exploració en profunditat i sistemàtica dels objectius d'intervenció de DKD en els darrers 10 anys, i ha confirmat que la inhibició de la glucogen sintasa quinasa 3 (GSK-3) pot alleujar el podòcit DKD Es va trobar que l'administració d'agonistes del receptor de vitamina D pot protegir els podòcits i reduir la proteinúria [9, 10].

Sobre aquesta base, el nostre grup d'investigació està duent a terme investigacions d'observació clínica sobre inhibidors de GSK-3 i agonistes del receptor de vitamina D en el tractament de la DKD, per descobrir el nou valor d'aplicació dels fàrmacs tradicionals i realitzar el nou ús de fàrmacs antics; també està treballant en la síntesi d'inhibidors. S'espera que el petit compost molecular de GSK-3 proporcioni dianes terapèutiques precises i fàrmacs terapèutics per al tractament de la DKD.

4. Focus futur: Teràpia Biològica

En l'estat d'alta glucosa de la diabetis, la funció paracrina de les cèl·lules progenitores endotelials (EPCs) es veu afectada, donant lloc a una disminució de l'expressió dels factors angiogènics en les EPC, una disminució de la capacitat de proliferació i migració i un augment del factor de creixement proinflamatori i pro-fibròtic. secreció d'1 (TGF- 1). A més, la diabetis redueix la formació d'EPC a la medul·la òssia, donant lloc a una reducció de les EPC circulants. Les EPC disfuncionals i la disminució dels nivells circulants d'EPC s'associen amb la progressió de la DKD.

La protecció del nombre i la funció de les EPC pot convertir-se en un nou objectiu per al tractament de la DKD. En el model de glomerulonefritis aguda (AGN), la injecció d'EPC derivats de la medul·la òssia pot millorar la lesió endotelial glomerular i l'activació mesangial, cosa que suggereix que les EPC poden reparar la lesió endotelial glomerular. A més, els estudis han trobat que l'administració de mobilitzadors d'EPC per promoure la mobilització d'EPC a la medul·la òssia té el potencial de reparar el dany endotelial glomerular.

Les estatines, com l'atorvastatina, afavoreixen la mobilització d'EPC a la medul·la òssia i augmenten les EPC circulants a la sang en estat diabètic independentment dels efectes de reducció del colesterol; eritropoietina humana recombinant (rhEPO) o els seus medicaments equivalents poden participar en el procés de reparació del sistema cardiovascular tant in vivo com in vitro. La injecció subcutània de darbepol alfa durant 4 setmanes pot augmentar el nombre de subconjunts d'EPC, millorar la funció endotelial i la reactivitat vascular i augmentar la proliferació de cèl·lules endotelials [11, 12]; L'antagonista del receptor de quimiocines AMD3100 (Plerixafor) pot afavorir la cicatrització de ferides en rates diabétiques mitjançant la mobilització d'EPC [13].

La teràpia cel·lular directa té reaccions adverses com el rebuig immunitari i el risc de tumor, la qual cosa limita fins a cert punt la popularització i l'aplicació de la teràpia cel·lular. Els exosomes derivats de cèl·lules mare no només poden exercir l'enorme potencial terapèutic de les cèl·lules mare, sinó que també poden compensar els riscos que comporta la teràpia cel·lular i mostren una forta capacitat de reparació i protecció contra lesions renals i altres malalties.

Els exosomes de les cèl·lules mare mesenquimals del cordó umbilical humà (hucMSC-Exo) poden promoure la proliferació de cèl·lules epitelials renals i reduir eficaçment l'estrès oxidatiu renal i l'apoptosi induïda pel cisplatí [14]. El miR-let7c-MSC exosomal derivat de cèl·lules mare pot inhibir eficaçment la fibrosi renal i reduir la lesió renal en models de ratolí [15]. A més, alguns investigadors han descobert que els exosomes derivats de cèl·lules mare mesenquimals de medul·la òssia (BMSC) poden promoure la proliferació de cèl·lules epitelials tubulars renals reduint l'apoptosi i activant la fosfatidilinositol 3-quinasa/proteïna quinasa B (PI3K/Akt) via, per jugar un paper protector [16].

L'equip d'investigació va trobar que el miRNA exosomal BMSC va millorar la lesió dels podòcits DKD mitjançant la regulació de la metilació (encara no publicat). Per tant, s'espera que els exosomes derivats de cèl·lules mare esdevinguin un mètode de tractament emergent "sense cèl·lules" per al tractament de la DKD i tinguin àmplies perspectives d'aplicació.

En resum, la incidència de diabetis a la Xina està augmentant, el nombre de pacients amb DKD augmenta, la proporció de DKD en fase final en pacients de diàlisi augmenta i la càrrega econòmica i social que comporta DKD és cada cop més pesada. La prevenció i el control s'han convertit en la direcció principal i el camp de batalla principal de la prevenció i el tractament de l'ERC.

D'una banda, hem de respondre a l'estratègia nacional i reforçar l'educació científica i la prevenció primària de DKD; d'altra banda, hauríem d'intensificar la investigació bàsica per revelar el mecanisme de la DKD i centrar-nos en quatre punts per al tractament de la DKD: agafar el punt bàsic, empènyer el punt calent i trencar el punt objectiu, apuntar al focus per millorar el pronòstic. de pacients amb DKD i reduir l'aparició d'ESRD.

per a més informació:Ali.ma@wecistanche.com