Desenredar l'associació de la depressió sobre els efectes antifatiga de la ketamina
Mar 20, 2022
Contacte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correu electrònic:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 i Carlos A.Zarate Jr.2
Divisió d'Investigació Intramural, Institut Nacional de Recerca en Infermeria, Instituts Nacionals de Salut (NIH), Bethesda, Maryland, EUA
Subdivisió de Terapèutica i Fisiopatologia Experimental, Programa de Recerca Intramural, Institut Nacional de Salut Mental, NIH, Bethesda, Maryland, EUA
Resum
FonsFatigai la depressió estan estretament associats. L'objectiu d'aquesta anàlisi secundària era comprendre les relacions entre la depressió i les millores en dominis específics de depressió en elantifatigaefectes de la ketamina, que vam informar anteriorment.MètodesAquesta anàlisi secundària va tornar a avaluar les dades recollides longitudinalment de 39 pacients amb Trastorn Depressiu Major (MDD) resistent al tractament inscrits en un assaig doble cec, aleatoritzat, controlat amb placebo i creuat mitjançant una única infusió intravenosa de clorhidrat de ketamina ({{5} },5 mg/kg durant 40 minuts) o placebo. Un model de mediació va avaluar l'efecte de la depressió en l'aanti-fatigaefectes d'una dosi única de ketamina intravenosa versus placebo el dia 1 després de la infusió.Fatigaes va mesurar mitjançant els National Institutes of Health - BriefFatigaInventari (NIH-BFI) i la depressió va ser avaluada pel Montgomery-ǺEscala de valoració de la depressió de sberg (MADRS).ResultatsEn comparació amb el placebo, la ketamina va millorar significativament la fatiga (p=.0003) mesurat pel NIH-BFI, però elantifatigaels efectes de la ketamina van desaparèixer (p=.47) quan es controla la depressió mesurada per la puntuació total MADRS. En aquesta mostra d'estudi, els efectes antifatiga de la ketamina es van explicar principalment pels canvis en la motivació i les puntuacions de l'estat d'ànim deprimit.Conclusions En aquest estudi, la ketamina no va tenir un efecte únic sobre la fatiga fora dels seus efectes antidepressius generals en pacients amb depressió resistent al tractament. Concretament, els efectes antifatiga de la ketamina observats en aquest estudi semblen explicar-se pels efectes de la ketamina en dos dominis de símptomes de la depressió: la motivació i l'estat d'ànim deprimit. Els resultats de l'estudi suggereixen que els efectes antifatiga de la ketamina s'han d'avaluar mitjançant mesures específiques de la fatiga diferents del NIH-BFI o estudis futurs haurien d'inscriure pacients fatigats sense depressió. La fatiga i la depressió són construccions complexes, però la seva associació està ben documentada (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown i Kroenke, 2009). Tots dos influeixen significativament en la capacitat de realitzar accions quotidianes i avalen una major discapacitat funcional (Lin et al., 2013; Milanovic et al., 2018). S'han correlacionat fortament en diversos informes (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown i Kroenke, 2009). Tanmateix, algunes evidències suggereixen que la depressió i la fatiga són construccions diferents, per exemple, es va observar quefatigaels símptomes persisteixen fins i tot després de la remissió de la depressió (Ferguson et al., 2014). Malgrat tot, separant-sefatigade la depressió, especialment quan s'avaluen els resultats del tractament, continua sent un repte a causa dels límits de les eines disponibles per distingir un constructe de l'altre.
L'amotivació és un símptoma comú de la depressió, així com de la fatiga (Hegerl i Ulke,2016). Hi ha poca informació relacionada amb la relació entre motivació i cansament, especialment en la població clínica. La majoria dels estudis que investiguen l'associació de motivació i fatiga van utilitzar models preclínics. L'amotivació s'associa a una constel·lació de símptomes negatius com l'apatia caracteritzada per un interès reduït en la participació en un comportament proposat, falta d'iniciativa, problemes en l'inici o el manteniment d'una activitat fins a la seva finalització, manca de preocupació o indiferència i un aplanament de l'efecte. Pluck i Brown, 2002). Un estudi anterior va proposar un mecanisme biològic compartit per explicar la motivació i la fatiga en un subconjunt de pacients deprimits (Raison i Miller, 2011). Es requereixen més investigacions per explorar aquesta relació. Un treball previ del nostre equip va observar que una dosi única de ketamina (0,5 mg/kg de dosi intravenosa) tenia efectes antifatiga ràpids i sostinguts 40 minuts després de la infusió, que va durar fins a 2 dies després de la infusió (Saligan et al., 2016). De fet, la mida de l'efecte de la diferència ketamina-placebo va ser més gran el dia 2 (d=0,59). El que es desconeix és si els efectes antifatiga de la ketamina estan clarament vinculats per l'associació de la depressió amb la fatiga. És important conèixer l'abast de l'associació de la depressió amb els efectes antifatiga de la ketamina per identificar possibles vies biològiques compartides o diferents que distingeixen la fatiga de la depressió. Actualment, es desconeix l'etiologia de la fatiga.
El nostre equip d'investigació està buscant perspectives per identificar possibles objectius terapèutics tant per a condicions debilitants de fatiga com per a la depressió. A més, com que semblen estar clínicament interrelacionats, és més important trobar una manera d'entendre la influència d'uns sobre els altres, especialment en l'avaluació dels resultats del tractament. Amb aquesta finalitat, hem incorporat mesures independents de fatiga i depressió en els nostres assaigs clínics. Hem desenvolupat el National Institutes of Health-Brief Fatigue Inventory (NIH-BFI) com a mesura diferent de la fatiga en el context de la depressió (Saligan, et al., 2015) i hem administrat l'escala de valoració de la depressió de Montgomery-Asberg (MADRS). una mesura unidimensional d'ús habitual dels símptomes depressius (Montgomery i Asberg, 1979). Els nostres informes publicats sobre els efectes antidepressius i antifatiga de la ketamina ofereixen la possibilitat única d'avançar en la nostra comprensió de com la fatiga i la depressió estan estretament relacionades (Zarate et al., 2006; Saligan et al., 2016). Més important encara, les noves dades recollides dels assaigs clínics de ketamina de l'Institut Nacional de Salut Mental destinats a avaluar el mecanisme d'acció de la ketamina estan a punt per identificar quines millores en dominis específics de la depressió estan relacionades amb els efectes anti-fatiga de la ketamina (Ballard et al., 2018). Aquest estudi va investigar l'associació de la depressió amb els efectes ràpids contra la fatiga d'una sola dosi intravenosa de ketamina. A més, l'estudi va identificar les millores dels dominis de símptomes específics de la depressió que estan relacionats amb els efectes antifatiga de la ketamina. Els resultats d'aquest estudi poden avançar en la nostra comprensió del tapís de símptomes que poden coexistir o estan estretament lligats a aquesta construcció de fatiga multidimensional. Aquesta informació és clínicament útil per refinar la definició conceptual de la fatiga i identificar vies biològiques compartides i diferents per desenvolupar una teràpia òptima.
Paraules clau:fatiga,ketamina,depressió
Mètodes
Disseny i matèries
Aquesta és una anàlisi secundària de les dades recollides d'un estudi original (NCT00088699)(Nugent et al., 2018). Aquest estudi va ser un estudi clínic doble cec, aleatoritzat, controlat amb placebo i creuat que explorava l'eficàcia de la ketamina com a intervenció per reduir els símptomes depressius en pacients amb Trastorn Depressiu Major (MDD). Aquesta anàlisi inclou els 35 pacients amb MDD descrits a la publicació de Nugent et al., així com quatre participants addicionals que es van recollir per a anàlisis addicionals de biomarcadors/son (Nugent et al., 2018). Es va obtenir el consentiment informat de tots els participants de l'estudi. L'estudi es va dur a terme al NIH Clinical Center, Bethesda, Maryland. Els participants amb MDD resistent al tractament (criteris DSM-IV) van rebre una única infusió de clorhidrat de ketamina per via intravenosa a una dosi de 0,5 mg/kg durant 40 minuts o placebo en 2 dies experimentals separats per 2 setmanes.
Homes i dones, de 18 a 65 anys amb diagnòstic de TDM recurrent sense psicòticscaracterístiques tal com es van diagnosticar mitjançant l'entrevista clínica estructurada per a la versió del pacient amb trastorns del DSM-IV de l'eix I (Primer MB, 2001) i amb una edat d'inici inferior o igual a 40 anys eren participants elegibles. Els participants potencials es van inscriure si tenien una puntuació superior o igual a 20 al MADRS (Montgomery i Asberg, 1979) durant el cribratge i abans de cada infusió. A més, cada subjecte havia d'haver fallat en respondre almenys a un assaig previ d'antidepressius adequat, tal com s'avaluava el Formulari d'historial de tractament antidepressiu, i haver experimentat un episodi depressiu major actual d'almenys quatre setmanes de durada (Sackeim, 2001). Els subjectes no van rebre medicaments o els van reduir durant un mínim de dues setmanes abans de l'aleatorització (5 setmanes per a fluoxetina, 3 setmanes per a aripiprazol). Es van excloure les persones amb un diagnòstic DSM IV de dependència o abús de drogues o alcohol durant els darrers tres mesos, malaltia greu o inestable o hipotiroïdisme o hipertiroïdisme no corregit. S'han publicat anteriorment detalls addicionals de l'estudi (Nugent al. 2018).
Mesures
La fatiga es va avaluar mitjançant el NIH-BFI de set ítems administrat pel metge validat permesurar la fatiga separada de la depressió en el context dels trastorns depressius (Saligan et al., 2015). Tots els ítems es van puntuar mitjançant un ordre descendent de resposta de tipus Likert des de cap o dels símptomes normals fins als pitjors. Les dificultats de concentració i la lassitud es van puntuar de 0 a 6, mentre que la fatiga, el treball i les activitats, el retard es van puntuar de 0 a 4. La irritabilitat es va puntuar de 0 a 8 i la somàtica general. els símptomes es van puntuar de 0 a 2. Tots els ítems, excepte el retard, van demanar a la persona que va respondre que recordés les seves experiències durant la setmana passada, mentre que el retard va ser valorat en temps real pel metge que va dur a terme l'entrevista. Les puntuacions totals de NIH-BFI oscil·laven entre 0-34, on una puntuació NIH-BFI més alta suggereix la gravetat dels símptomes de fatiga. La depressió es va avaluar mitjançant l'{15}}element MADRS. El MADRS és un instrument unidimensional fiable i vàlid per avaluar els símptomes depressius de sis nuclis com ara la tristesa aparent, la tristesa informada, la tensió interior, la lassitud, la incapacitat de sentir i els pensaments pessimistes (Montgomery i Asberg, 1979). Tots els ítems MADRS també es van puntuar mitjançant un ordre descendent de resposta de tipus Likert de 0 (cap o normal) a 6 (pitjor símptoma). De la mateixa manera, MADRS valora l'experiència del participant durant la setmana passada. La puntuació total de MADRS oscil·la entre 0 i 60 punts, amb puntuacions totals més altes que suggereixen símptomes depressius més grans. Ambdues mesures es van administrar mitjançant entrevistes clíniques amb personal d'investigació clínica format. Tots dos qüestionaris es van administrar als matins a la línia de base i el dia 1 (24 hores) després de la infusió de ketamina.
Els dominis de símptomes específics es van avaluar mitjançant resultats anteriors d'un factor exploratoriAnàlisi (EFA) del MADRS, l'escala de valoració de la depressió de Hamilton (HAMD), l'escala de valoració del plaer de Snaith-Hamilton (SHAPS) i l'inventari de depressió de Beck (BDI) (Ballard et al., 2018). Les subescales de depressió EFA incloïen estat d'ànim deprimit, tensió, cognició negativa, alteració del son, pensaments suïcides, gana reduïda i amotivació. Les puntuacions per a la vuitena subescala disponible, anhedonia, es van obtenir només de la meitat de la mostra i, per tant, es van excloure de l'anàlisi. En aquesta anàlisi es van utilitzar puntuacions de vuit avaluacions (-60 minuts abans de la infusió de ketamina, després 40 minuts, 80 minuts, 120 minuts, 230 minuts, dia 1, dia 2, dia 3 després de la infusió de ketamina), però el dia 1 es va seleccionar com a punt temporal d'interès ja que es correlaciona amb la resposta màxima de ketamina.
Anàlisis de dades.
L'estadística descriptiva va caracteritzar els atributs demogràfics i clínics de l'estudiparticipants. Es va generar un model de mediació per determinar si l'efecte de la ketamina sobre els símptomes de la depressió explicava el seu efecte sobre la fatiga. Com que una variable mediadora proposada s'ha de correlacionar amb el tractament (Kraemer et al., 2002), vam confirmar, com es va informar anteriorment (Nugent et al., 2018), un efecte significatiu de la ketamina versus placebo en la puntuació total de MADRS. A continuació, es va avaluar l'efecte de la ketamina versus el placebo sobre la puntuació total del NIH BFI. Finalment, vam introduir la puntuació total MADRS (el mediador putatiu) al model i vam documentar si era estadísticament significatiu i si l'efecte de la ketamina versus placebo es va mantenir estadísticament significatiu en la seva presència. Aquest procés es va repetir en anàlisis posteriors utilitzant les subescales de depressió EFA com a mediadors potencials. Es van utilitzar models lineals mixts generals. Es va introduir un efecte repetit de temps (categòric) per a cada fàrmac niu dins del subjecte, amb una matriu de covariància no estructurada. Es va utilitzar una intercepció aleatòria per a cada subjecte per tenir en compte la nidificació de drogues dins del subjecte. Els graus de llibertat es van calcular mitjançant l'aproximació de Kenward-Roger. Es van modelar les avaluacions inicials i es va estimar l'efecte de la ketamina utilitzant un contrast entre la diferència inicial del dia 1 per a cada fàrmac. La mida de l'efecte d de Cohen es va calcular mitjançant la diferència estimada, l'error estàndard i els graus de llibertat d'aquest contrast. La infusió es va introduir com a covariable. Tant el fàrmac com el mediador putatiu es van centrar a la mitjana de la mostra abans de l'anàlisi. Donada la naturalesa exploratòria d'aquestes anàlisis secundàries, l'alfa no es va ajustar (= .05, de dues cues).
Resultats
Mostra.
Les respostes dels 39 participants de l'estudi amb MDD es van incloure en aquesta secundàriaanàlisi. L'edat mitjana era de 36,26 (± 10,06) anys i el 59% de la mostra era femenina.
La depressió com a mediadora dels efectes antifatiga de la ketamina.
Les puntuacions NIH-BFI es van millorar significativament amb la ketamina en comparació amb el placebo (d=0,95,IC del 95 per cent: 0,45 – 1,45). No obstant això, aquest efecte va ser totalment mediat pel MADRS Total Score; quan es va introduir la puntuació total MADRS al model, no hi va haver cap efecte únic de la ketamina sobre la puntuació NIH-BFI (d=0.06, IC del 95 per cent: -0. 42 – 0.54). El contrari no era cert; mentre que NIH-BFI va ser un mediador parcial de l'efecte de la ketamina en la puntuació total de MADRS (vegeu la figura 1), només va representar una petita proporció de l'efecte (d=1.16, IC del 95 per cent: {{ 25}},69 – 1,64 versus d=0,79, IC del 95 per cent: 0,29 – 1,29).
Dominis específics dels símptomes de la depressió com a mediadors de l'efecte antifatiga deKetamina.
La majoria dels dominis de símptomes específics de la depressió només en representaven un molt petitquantitat de l'efecte de la ketamina sobre la fatiga mesurada per NIH-BFI, disminuint la mida de l'efecte només lleugerament (taula 1). Les excepcions van ser l'estat d'ànim deprimit i l'amotivació, que van representar la major part de l'efecte de la ketamina sobre el NIH-BFI.
Discussió
En aquests pacients amb MDD resistent al tractament, la ketamina pot millorar ràpidament la fatigasímptomes. Tanmateix, aquest estudi suggereix que en aquesta població, aquesta millora s'explica principalment pels seus efectes antidepressius més amplis, en lloc d'un efecte antifatiga únic. Més concretament, els efectes de la ketamina sobre l'amotivació i l'estat d'ànim deprimit, ambdós dominis de símptomes de la depressió, van explicar completament els efectes antifatiga de la ketamina. Les conclusions de l'estudi són clínicament valuoses per dues raons: (1) la ketamina pot ser eficaç per tractar subtipus afectius de fatiga, i (2) la fatiga i la depressió poden compartir xarxes biològiques comunes.
Les conclusions de l'estudi van revelar que l'efecte antifatiga de la ketamina era únicindependent de l'efecte de la ketamina sobre la reducció del son. S'ha establert la relació entre fatiga i deteriorament del son (Tinajero et al., 2018; Åkerstedt et al., 2018). El son no reparador es va associar significativament amb la fatiga diària en adults joves sans insomni (Tinajero et al., 2018). De la mateixa manera, els canvis en la fatiga i el son relacionats amb l'envelliment estaven estretament relacionats en un estudi longitudinal que va seguir tres grups d'edat durant vuit anys (Åkerstedt et al., 2018). En aquest estudi, la manca d'associació entre la fatiga i el deteriorament del son és intrigant i val la pena investigar.
Les relacions entre les variables observades en aquesta anàlisi secundària poden estar influenciadesper com es van seleccionar específicament els pacients amb MDD per ser inclosos a l'anàlisi. Es poden observar diferents relacions entre les variables si es seleccionaven pacients amb fatiga sense depressió. A més, la ketamina monodosi utilitzada en aquest assaig clínic té una vida mitjana curta i els seus efectes són transitoris; per tant, les relacions entre les variables observades en aquest estudi poden ser diferents si s'utilitzen dosis repetides de ketamina o altres tractaments amb efectes antidepressius més sostinguts.
Les conclusions de l'estudi també plantegen la possibilitat que el NIH-BFI no sigui suficientmesura per capturar la fatiga com una construcció separada de la depressió; això pot explicar per què no hem pogut detectar els efectes específics contra la fatiga de la ketamina, més enllà dels seus efectes antidepressius. Després de tot, es van utilitzar ítems MADRS per desenvolupar el NIH-BFI i les seves propietats psicomètriques es van establir utilitzant pacients amb MDD (Saligan et al., 2015). Els estudis futurs haurien de considerar l'ús d'altres instruments de fatiga que se sap que mesuren clarament la fatiga separada de la depressió o considerar complementar el NIH-BFI amb altres mesures que puguin capturar els dominis específics de la fatiga, com ara tasques de comportament que poden avaluar els aspectes cognitius i motivacionals de la fatiga. . S'ha establert la variabilitat diürna en la severitat de la fatiga, on s'espera que la severitat de la fatiga empitjori gradualment al llarg del dia (Dodge, 1982). Els estudis futurs haurien de considerar l'ús de mesures de fatiga que puguin capturar aquestes variacions circadianes. Per abordar aquestes preocupacions relacionades amb la població clínica utilitzada en l'anàlisi secundària i la possible limitació del NIH-BFI per mesurar la fatiga per si sol, els estudis futurs haurien d'explorar els efectes únics contra la fatiga de la ketamina mitjançant la inscripció de pacients no deprimits amb clínica. fatiga important. Aquesta anàlisi secundària està limitada per la petita mida de la mostra de MDD resistent al tractament. Per tant, els resultats d'aquesta anàlisi no es poden generalitzar a tots els pacients amb MDD.
Conclusions
Aquest estudi va revelar que la ketamina no tenia un efecte únic sobre la fatiga independentment de la sevaefectes antidepressius generals utilitzant el NIH-BFI, en pacients amb depressió. A més, els efectes antifatiga de la ketamina es poden explicar pels seus efectes localitzats sobre l'amotivació i l'estat d'ànim deprimit. Aquesta troballa proporciona informació clínicament rellevant sobre la utilitat de la ketamina com a teràpia potencial per a subtipus específics de fatiga (per exemple, fatiga afectiva), agnòstic de la malaltia. L'estudi posa de manifest la necessitat d'utilitzar mesures que avaluïn dimensions específiques o diverses de la fatiga en un període de temps considerable que permetin capturar la durada de l'efecte del tractament desitjat. Algunes d'aquestes mesures s'enumeren en una revisió passada (Hjollund et al., 2007).
Aquest és el nostre producte contra la fatiga. Feu clic a la imatge per a més informació!
Figura 1.La ketamina va millorar significativament el NIH-BFI (Tauler A), però els efectes anti-fatiga de la ketamina es van tenir en compte completament quan es va controlar la puntuació total MADRS (Tauler B). L'efecte de la ketamina sobre la puntuació total MADRS (Tauler C) no es va tenir en compte pel seu efecte sobre NIH-BFI (Tauler D). A cada panell, l'efecte de la ketamina sobre el resultat és la diferència de la línia de base: les comparacions del dia 1 entre les condicions i l'efecte del mediador sobre el resultat és el pendent del mediador el dia 1.
Nota:L'efecte de la ketamina versus placebo el dia 1 sobre NIH-BFI (fatiga) sense un mediador en el model, contra quins valors en el tercers'ha de comparar la columna, és d {{0}},95 (IC del 95%: 0,45 – 1,45). Tingueu en compte que la mida de la mostra és més petita per a la subescala Amotivation, de la qual només 25 participants tenien dades; l'efecte de la ketamina versus placebo sobre el NIH-BFI en aquesta submostra va ser d=1,07 (95% 0,41 - 1,72 (Ballard et al., 2018).
Referències
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Fatiga en l'esclerosi múltiple i la seva relació amb la depressió i la discapacitat neurològica. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. escales de valoració de la depressió. J Afecte Trastorn. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 5 de febrer. [PubMed: 29448238]
4. Brown LF, Kroenke K: fatiga relacionada amb el càncer i les seves associacions amb la depressió i l'ansietat: una revisió sistemàtica. Psicosomàtica 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: Impacte de la fatiga en el resultat del tractament amb inhibidors selectius de la recaptació de serotonina: anàlisi secundària de STAR * D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. Primer MB, S. R, Gibbon M, Williams AR. (2001). Entrevista clínica estructurada per trastorns de l'eix I del DSM-IV TR, versió de recerca, edició pacient (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. No s'ha de confondre la fatiga amb l'excitació cerebral regulada a l'alça i a la baixa. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Avaluació de la fatiga en la malaltia crònica: un estudi bibliogràfic de les escales de mesura de la fatiga. Health Qual Life Outcomes 2007;5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: Distingir la fatiga i la depressió en pacients amb càncer. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG i Agras WS (2002). Mediadors i moderadors dels efectes del tractament en assaigs clínics aleatoris. Arxius de psiquiatria general, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Relacions longitudinals entre la fatiga subjectiva, la funció cognitiva i el funcionament quotidià en la vellesa. Int Psychogeriatr, 25(2):275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovic M, Holshausen K, Milev R, Bowie CR (2018). Competència funcional en el trastorn depressiu major: rendiment objectiu i percepcions subjectives. J Affect Disord, 234:1–7.
13. Montgomery SA, Asberg M: Una nova escala de depressió dissenyada per ser sensible al canvi. Br J Psiquiatria 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). La ketamina té efectes electrofisiològics i conductuals diferents en subjectes deprimits i sans. Mol Psiquiatria. doi: 10.1038/s41380-018-0028-2.
15. Pluck G, Brown R (2002). Apatia en la malaltia de Parkinson. J Neurologia, neurocirurgia i psiquiatria, 73(6):636–642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). La depressió és un trastorn inflamatori? Curr Psychiatry Rep 13: 467– 475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). La definició i el significat de la depressió resistent al tractament. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Desenvolupament d'un Institut Nacional de Salut administrat per un metge - Inventari breu de fatiga: una mesura de la fatiga en el context dels trastorns depressius. J Psychiatr Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). Una avaluació dels efectes antifatiga de la ketamina a partir d'un estudi creuat doble cec, controlat amb placebo, en el trastorn bipolar. J Affect Disord 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). Son no reparador en adults joves sans insomni: associacions amb el funcionament executiu, la fatiga i l'excitació prèvia al son. Salut del son, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Un assaig aleatoritzat d'un antagonista de N-metil-D-aspartat en la depressió major resistent al tractament. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
