Desorganització del llenguatge i sistemes de memòria de treball a l'epilèpsia del lòbul frontal versus temporal part 1

El deteriorament cognitiu és una comorbiditat comuna de l'epilèpsia i afecta negativament les persones amb epilèpsia tant del lòbul frontal (FLE) com del lòbul temporal (TLE). Tot i que els seus substrats neuronals s'han investigat àmpliament en TLE, els estudis d'imatge funcional en FLE són escassos. En aquest estudi, vam perfilar els processos neuronals subjacents al deteriorament cognitiu en FLE i vam comparar directament FLE i TLE per establir punts en comú i diferències. Es van investigar 172 participants adults (56 amb FLE, 64 amb TLE i 52 controls) mitjançant proves neuropsicològiques i quatre tasques de ressonància magnètica funcional que sondeven el llenguatge expressiu (fluidesa verbal, generació de verbs) i la memòria de treball (verbal i visuoespacial).

L'epilèpsia és un trastorn neurològic que afecta les funcions físiques i cognitives d'una persona. Molta gent pensa que l'epilèpsia afecta la memòria, però això no és del tot cert. Tot i que les persones amb epilèpsia poden experimentar alguns problemes de memòria a curt termini, la memòria a llarg termini de la majoria dels pacients no es veu afectada significativament. Fins i tot hi ha alguns estudis que suggereixen que l'epilèpsia pot millorar la memòria en alguns casos.

Les persones amb epilèpsia poden recuperar la memòria i la funció cognitiva després del tractament. El tractament de l'epilèpsia sovint inclou medicaments i cirurgia, que poden ajudar a controlar els símptomes i reduir l'impacte en la memòria del pacient i altres funcions cognitives. Després de rebre tractament, molts pacients troben que la seva memòria i altres capacitats cognitives milloren, cosa que els facilita la presa de bones decisions a la vida.

A més, algunes investigacions suggereixen que l'epilèpsia pot promoure la millora de la memòria. La investigació ha trobat que, en alguns casos, les persones amb epilèpsia experimenten efectes de memòria miraculosos coneguts com a "memòria paranormal". Aquests efectes poden millorar la memòria dels pacients, facilitant-los recordar coses i prendre millors decisions.

Per tant, l'epilèpsia no és una malaltia completament negativa i no necessàriament afecta la memòria i la funció cognitiva del pacient. De fet, després del tractament, molts pacients poden recuperar la memòria i les capacitats cognitives, i en alguns casos millorar la memòria. Si vostè o un ésser estimat té epilèpsia, assegureu-vos de rebre tractament mèdic ràpid per alleujar els símptomes i millorar la vostra qualitat de vida. Es pot veure que hem de millorar la nostra memòria. Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès amb molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de la carn picada prové dels diferents ingredients actius que conté, com àcids, polisacàrids, flavonoides, etc. Aquests ingredients poden afavorir la salut del cervell de diverses maneres.

Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini

Els grups de pacients eren comparables en la durada de la malaltia i la càrrega de medicaments anticonvulsivants. Hem ideat un enfocament multiescala per mapejar l'activació i la desactivació del cervell durant la cognició i la reorganització del seguiment en FLE i TLE. Les anàlisis basades en voxels es van complementar amb el perfil dels efectes de la tasca a través de motius establerts d'organització funcional del cervell: (i) sistemes funcionals canònics en estat de repòs; i (ii) el gradient de connectivitat funcional principal, que codifica una transició contínua de perfils de connectivitat regional, ancorant àrees cerebrals sensorials i transmodals de nivell inferior als extrems oposats d'un espectre. Mostrem que el deteriorament cognitiu en FLE s'associa amb una activació reduïda a través dels sistemes d'atenció i executius, així com una desactivació reduïda del sistema de mode predeterminat, indicatiu d'una desorganització a gran escala del reclutament relacionat amb les tasques.
Les signatures d'imatge de la disfunció en FLE són àmpliament similars a les de TLE, però alguns patrons són específics de la síndrome: la desactivació alterada del mode predeterminat és més destacada en FLE, mentre que el reclutament deteriorat de les àrees posteriors del llenguatge durant una tasca amb demandes semàntiques és més marcada. en TLE. Les anomalies funcionals en FLE i TLE apareixen generalment modulades per la càrrega de malaltia. En definitiva, el nostre estudi dilucida els processos neuronals subjacents al deteriorament del llenguatge i la memòria de treball en FLE, identifica alteracions compartides i específiques de la síndrome en les dues epilèpsies focals més comunes i il·lumina el comportament del sistema que pot ser susceptible de futures estratègies de reparació.
1 Departament de Bioenginyeria, Universitat de Pennsilvània, Filadèlfia, Pennsilvània 19104, EUA

2 Departament d'Epilèpsia Clínica i Experimental, UCL Queen Square Institute of Neurology, Londres WC1N 3BG, Regne Unit

3 Unitat de ressonància magnètica, Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire SL9 0RJ, Regne Unit

4 Laboratori d'Imatge Multimodal i Anàlisi de Connectoma, Centre d'Imatge Cerebral McConnell, Institut Neurològica de Mont-real, Montreal, Quebec H3A 2B4, Canadà

5 Departament de Neurologia, Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 Munic, Alemanya

6 Unitat d'Epilèpsia, Hospital Clínic de Barcelona, ​​IDIBAPS, 08036 Barcelona, ​​Espanya

7 Departament de Psiquiatria i Psicoteràpia, Institut Central de Salut Mental, Facultat de Medicina de Mannheim, Universitat de Heidelberg, Mannheim, Alemanya

8 Departament de Neurologia, Universitat Mèdica de Viena, Viena, Àustria

9 Centre for Medical Image Computing, University College London, Londres, Regne Unit

10 Unitat Acadèmica Neuroradiològica, Institut de Neurologia UCL Queen Square, University College London, Londres, Regne Unit

11 Departament de Medicina, Divisió de Neurologia, Queen's University, Kingston, Ontario, Canadà

12 Departament de Física i Astronomia, Universitat de Pennsilvània, Filadèlfia, PA 19104, EUA

13 Departament d'Enginyeria Elèctrica i de Sistemes, Universitat de Pennsilvània, Filadèlfia, PA 19104, EUA

14 Departament de Neurologia, Universitat de Pennsilvània, Filadèlfia, PA 19104, EUA 15 Departament de Psiquiatria, Universitat de Pennsylvania, Filadèlfia, PA 19104, EUA 16 Institut Santa Fe, Santa Fe, NM 87501, EUA

Introducció

L'epilèpsia del lòbul frontal (FLE), la segona síndrome d'epilèpsia focal més freqüent després de l'epilèpsia del lòbul temporal (TLE), és freqüentment resistent als fàrmacs i negativa a la ressonància magnètica.1–3 El deteriorament cognitiu és freqüent tant en FLE com en TLE i afecta negativament la qualitat de vida. i el funcionament psicosocial.4 El deteriorament de la memòria episòdica i el coneixement semàntic són freqüents en el TLE, encara que sovint coexisteixen trets disexecutius.5,6 En canvi, el FLE té una signatura cognitiva menys establerta, amb múltiples dominis cognitius afectats, com la destresa, l'atenció, la memòria de treball. , fluïdesa verbal, funcions executives i memòria episòdica.7–11 Si els perfils cognitius en FLE i TLE poden ser diferents segueix sent controvertit, i diverses investigacions van concloure que aquestes síndromes no es poden discriminar basant-se en mesures cognitives.8,12,13. va suggerir que el deteriorament de la memòria episòdica és més profund en el TLE, mentre que les funcions executives es poden veure més afectades en el FLE.7,14–16.
La ressonància magnètica funcional basada en tasques (fMRI) sondeja els correlats neuronals del deteriorament cognitiu en l'epilèpsia. En el TLE, l'activació i la connectivitat parietal i mesiotemporal alterades subjacent al deteriorament de la memòria de treball,17,18 mentre que els estudis de ressonància magnètica funcional del llenguatge indiquen perfils funcionals frontotemporals alterats, amb una complexa reorganització intra i interhemisfèrica.19–25 En canvi, pocs estudis van investigar FLE.26 La FLE havia reduït la connectivitat fronto-temporo-parietal durant la RMf de la memòria de treball, però no hi havia cap alteració substancial en l'activació regional.27 En adults amb FLE, prèviament vam informar d'una activació frontotemporal millorada durant la codificació de la memòria episòdica i una reducció de l'activació mesiotemporal en aquells amb memòria més pobra.28

L'activitat motora i parietal anormal pot ser la base d'una destresa deteriorada.29 En general, no hi ha una visió general completa dels substrats neuronals del deteriorament cognitiu en FLE.

Aquí, vam voler caracteritzar la neuroanatomia funcional del llenguatge expressiu i la memòria de treball, funcions cognitives que depenen del processament del lòbul frontal,30,31 en individus amb FLE resistent als fàrmacs que es van sotmetre a proves neuropsicològiques i quatre tasques de ressonància magnètica. Vam comparar persones amb FLE amb (i) controls sans i (ii) un "grup de control de pacients" d'individus amb TLE, comparable en durada de l'epilèpsia i càrrega de medicació anticonvulsiva (ASM), que ens va permetre establir una síndrome compartida i trets específics.

Hem ideat un marc de mapes funcionals multiescala per investigar el paisatge de l'activació i desactivació del cervell durant la cognició 32-34 i capturar la reorganització relacionada amb la malaltia. Sota una visió de conjunt sobre la reconfiguració de l'activitat cerebral relacionada amb la tasca, vam complementar els mapes tradicionals de fMRI basats en voxels, que diluciden les signatures relacionades amb la tasca a nivell regional, perfilant els efectes de la tasca a través de dos motius de l'organització cerebral: (i) el repòs establert. -sistemes funcionals estatals35; i (ii) el gradient de connectivitat funcional principal.36,37

El gradient, en particular, descriu una transició contínua de la funció neuronal que ancora les àrees sensorials unimodals i les regions transmodals d'alt ordre en dos extrems oposats d'un espectre, proporcionant un eix d'organització cortical subregional i recapitulant models establerts de jerarquia cortical.38

Així, el gradient ofereix un marc compacte, però formal, per caracteritzar els aspectes organitzatius de l'activitat cognitiva, que ens permet (i) descriure les signatures de la tasca-fMRI en el context d'un equilibri global de processament sensoriomotor i d'alt nivell perceptualment desacoblat, com exemplificat pel treball en adults sans39–41 i persones amb TLE que realitzen una tasca de separació de patrons42; i (ii) derivar mètriques globals que quantifiquen les diferències de grup en la reorganització a nivell de sistemes relacionada amb les tasques. En transmetre punts de vista regionals, a nivell de sistemes i globals sobre les signatures neuronals del deteriorament cognitiu en l'epilèpsia, el nostre enfocament demostra col·lectivament sensible tant a anomalies localitzades com a anomalies d'ordre superior.

Vam preveure el llenguatge expressiu i el deteriorament de la memòria de treball en FLE. Vam plantejar la hipòtesi que aquest deteriorament es recolzaria en (i) una activació reduïda de les àrees implicades durant l'execució de la tasca, és a dir, les regions "positives per a la tasca"; (ii) desactivació reduïda de les àrees en mode predeterminat (DMN), és a dir, regions "negatives de tasques"; i (iii) la desorganització global del reclutament del sistema cognitiu, quantificada mitjançant anàlisis de gradients. També vam plantejar la hipòtesi que, a partir de la proximitat al focus epilèptic, (i) les anomalies de la memòria de treball frontal i a nivell de sistemes poden ser més destacades en FLE que en TLE; (ii) l'activació de les àrees frontals relacionada amb el llenguatge seria menor en FLE; i (iii) la implicació de les àrees del llenguatge temporal seria menor en TLE.

També vam tenir com a objectiu corroborar la validesa neuroconductual de les nostres tasques de fMRI correlacionant patrons d'imatge amb mesures neuropsicològiques i de rendiment de les tasques. Finalment, vam explorar les associacions entre les alteracions de la xarxa cognitiva i les característiques clíniques, vam investigar els efectes potencials de les lesions del lòbul frontal i vam replicar les nostres principals troballes de FLE en un subgrup de pacients més homogeni amb displàsia cortical frontal.

Materials i mètodes

Aquest estudi va investigar 172 participants reclutats del 2007 al 2013: 120 pacients resistents als fàrmacs sota consideració quirúrgica, 56 amb FLE (29 dones, 30/26 FLE a l'esquerra/dreta), 64 amb TLE (44 dones, 34/30 a l'esquerra). -/TLE del costat dret) i 52 controls sans (30 dones) sense diagnòstics neurològics o psiquiàtrics i sense antecedents familiars d'epilèpsia. Els detalls demogràfics i clínics es proporcionen a la taula 1.

El diagnòstic de FLE va ser determinat per epileptòlegs experts basant-se en la història, la semiologia de les convulsions, la telemetria de video-EEG i la ressonància magnètica estructural de 3 T; Les dades de PET, tomografia computeritzada d'emissió d'un sol fotó (SPECT) i magnetoencefalografia estaven disponibles per a un subconjunt de pacients. En 29 pacients, la ressonància magnètica no va ser lesional (esquerra/dreta: 17/12). Les troballes a la resta de pacients van incloure àrees de sospita de displàsia cortical focal (FCD, n=13; esquerra/dreta: 6/7; confirmada patològicament en 8 de 8 pacients que van ser operats posteriorment); tumor neuroepitelial disembrioplàstic (DNET, n=6; esquerra/dreta: 3/3); tumor glial de baix grau (n=3, bé); possible heterotopia nodular periventricular (n=1, esquerra); o anomalies del senyal inequívoques, concordants amb les troballes clíniques i d'EEG [n=4, esquerra/dreta: 3/1; una posttraumàtica, una d'etiologia intrauterina (vascular) i dues àrees de lesió cortical d'etiologia poc clara]. A la figura 1 es mostra un mapa de freqüència de lesions43.

En persones amb TLE, vídeo-EEG del cuir cabellut interictal i ictal confirmat i inici de convulsions lateralitzades al lòbul temporal. Tots tenien esclerosi de l'hipocamp ipsilateral a la ressonància magnètica de 3 T, tal com es va determinar mitjançant un diagnòstic neuroradiològic qualitatiu i/o mitjançant avaluacions quantitatives dels volums de l'hipocamp44 i els temps de relaxació T2,45 amb confirmació patològica en aquells que van ser sotmesos a cirurgia posteriorment. L'esclerosi de l'hipocamp va coexistir amb DNET ipsilateral en tres pacients (esquerra/dreta: 2/1) i una possible FCD en un pacient (dreta).

Es va obtenir el consentiment informat per escrit de tots els participants d'acord amb els estàndards de la Declaració d'Hèlsinki. El reclutament de participants va ser aprovat pel University College London Queen Square Institute of Neurology i el University College London Hospitals Research Ethics Committee. Els criteris d'exclusió van ser el no domini de l'anglès escrit i parlat, les contraindicacions de la ressonància magnètica, l'embaràs i la incapacitat per donar el consentiment informat. Individus que van experimentar convulsions tònicoclòniques focals a bilaterals (FBTCS)<24 h before the investigation were excluded or had their testing session rescheduled.
Els grups eren comparables per a les mans i el sexe (binari), però no per a l'edat, que es va utilitzar com a covariable en totes les anàlisis de grups. Els grups de pacients no difereixen en l'edat a l'inici de les convulsions i la durada de l'epilèpsia, el nombre d'ASM i l'ús de levetiracetam o topiramat/zonisamida, que influeixen de manera més favorable o desfavorable en l'activitat del sistema cognitiu que altres ASM comuns, respectivament.46,47 Els pacients amb FLE tenien més convulsions freqüents, menys temps des de l'última convulsió i antecedents de FBTCS més freqüents l'any anterior a la investigació que els amb TLE (taula 1). Com que la FLE és heterogènia pel que fa a l'etiologia i les troballes de ressonància magnètica, vam analitzar per separat un subgrup amb una etiologia més homogènia (FCD; n=13), vam comparar directament pacients amb FLE amb i sense lesions i vam investigar la influència de les variables clíniques en la imatge. troballes. A més, vam investigar per separat els subgrups FLE esquerre i dret.

Dades neuropsicològiques

Els participants es van sotmetre a proves neuropsicològiques estandarditzades,48 proporcionant mesures de nivell intel·lectual general (IQ, National Adult Reading Test49), memòria de treball [interval de dígits i Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III)50 puntuacions], fluïdesa de lletres i categories51 (suma de paraules generades). per a la lletra "S", suma d'elements generats per a la categoria "Animals" en 1 min), denominació (McKenna Graded Naming Test52), velocitat psicomotriu i funció executiva (flexibilitat mental; Trail Making Test A i B-A53) i verbal i aprenentatge i record visuoespacial (List and Design Learning, A1–A5 i A6, memòria per a adults i bateria de processament de la informació54). Les mesures de raonament verbal i comprensió (Vocabulari i similituds, puntuacions escalades WAIS III50) estaven disponibles per als grups de pacients. S'ha utilitzat la supressió per parelles per a les dades que falten.

Tasques d'adquisició de dades d'imatge i fMRI

Les dades d'imatge es van adquirir al mateix escàner de ressonància magnètica GE SignaHDx 3T a la Epilepsy Society, Chalfont St Peter, Buckinghamshire, Regne Unit. Per a totes les tasques, hem utilitzat una seqüència ecoplanar de gradient de 50-slice amb orientació axial, matriu de 64 × 64, mida de voxel en el pla 3,75 × 3,75 mm, gruix de llesca de 2,4 mm, 0,1 mm bretxa entre llesques, temps d'eco/temps de repetició: 25/2500 ms.55 Un paradigma de ressonància magnètica funcional visuoespacial i un altre verbal van avaluar la memòria de treball. Durant la tasca visuoespacial (Dot Back), els punts van aparèixer en quatre ubicacions possibles en una pantalla. Es va demanar als participants que moguessin un joystick a la posició del punt presentat actualment (0 enrere) o la posició del punt mostrat una (1 enrere) o dues presentacions abans (2 enrere).55 Hi havia cinc 30- s. blocs per a cada condició en ordre pseudoaleatori, barrejats amb 15 s de fixació en creu.

Durant la tasca de memòria de treball verbal, es van mostrar noms concrets individuals cada 3 s en blocs de 30 s. Els participants van respondre quan es mostrava una paraula de control determinada (condició de control actiu) o la repetició d'una paraula mostrada dues presentacions anteriors (2 Memòria de treball posterior). Hi havia cinc blocs de 30 s per condició, barrejats amb 15 s de fixació en creu. Dues tasques encobertes (silencioses)56 van sondejar el llenguatge expressiu, seguides de proves cognitives fora de l'escàner a la mateixa sessió. Durant la fMRI de fluïdesa verbal, els participants van generar paraules que començaven amb una lletra presentada visualment (A/D/E/S/W, una lletra per bloc, cinc blocs de 30 s), alternant amb blocs de 30 s de fixació en creu.57. la tasca de generació de verbs, els subjectes van generar verbs associats a un substantiu visualitzat ('Generar') o repetir un substantiu visualitzat ('Repetir'). Hi havia quatre blocs 30- per condició i quatre blocs de fixació en creu.58

Anàlisi estadística de dades clíniques i neuropsicològiques

Les dades es van analitzar mitjançant R 3.6.1 i SPSS 27. Per a dades demogràfiques, vam utilitzar la prova exacta de Fisher, ANOVA unidireccional i les proves de Kruskal-Wallis per a variables paramètriques categòriques, contínues i no paramètriques, respectivament. Les dades neuropsicològiques es van comparar mitjançant ANCOVA, covariant per edat i sexe. Les comparacions amb les normes publicades es van aconseguir amb una prova t de mostra. Les mesures de rendiment de les tasques de memòria de treball no es distribuïen normalment i es van comparar mitjançant proves Kruskal-Wallis. En tots els dominis cognitius, vam corregir les comparacions múltiples mitjançant el procediment de taxa de descobriment fals (FDR).59 Les proves post hoc van ser corregides per Bonferroni.

Dades de ressonància magnètica funcional: preprocessament i estadístiques basades en voxels

Les dades d'imatge funcional es van analitzar amb SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spam/). Les imatges es van realinear, es van normalitzar a una plantilla d'imatges ecoplanar específica per a l'escàner i l'adquisició a l'espai de l'Institut Neurològica de Mont-real (MNI), es van tornar a mostrejar a voxels isòtrops de 3 × 3 × 3 mm i es van suavitzar amb un nucli gaussià de 8 × 8 × 8 mm. amplada completa a la meitat màxima.60 Els efectes específics de la condició a nivell individual es van derivar mitjançant models lineals generals. Les condicions de la tasca es van modelar com a blocs 30- i es van relacionar amb la funció de resposta hemodinàmica canònica. Per a la fluïdesa verbal fMRI, vam crear contrastos d'activació associats a la generació de paraules. Per a la generació de verbs fMRI, vam restar la repetició de paraules de la generació de paraules. Per a la fMRI de la memòria de treball verbal, vam restar el seguiment verbal de la condició de memòria de treball 2 Back. Per a la fMRI de la memòria de treball visuoespacial, vam contrastar la condició amb una demanda baixa de memòria de treball amb la condició de control actiu (1–0 enrere) i vam comparar directament l'activació per a una demanda de memòria de treball alta i baixa (2–1 enrere). Les estimacions de contrast (pesos) en funció del voxel es van calcular amb sis paràmetres de moviment com a regressors de confusió. Els escanejos amb un desplaçament mitjà de marc > 0,5 mm es van descartar d'anàlisis posteriors.61 Es detallen més controls de qualitat al material suplementari.

Les anàlisis de grup es van realitzar amb proves de permutació no paramètriques utilitzant SnPM1362 (http://www.nisox.org/Software/SnPM13/) per aconseguir l'homogeneïtat metodològica a través de les escales analítiques. Les proves t de permutació d'una mostra van avaluar els efectes de cada condició de tasca per grup. Després de les proves F exploratòries basades en permutació, es van avaluar les diferències de grup mitjançant proves t de permutació de dues mostres, totes amb 10,000 permutacions i l'edat i el sexe com a covariables. Les comparacions de FLE i TLE van incloure el costat de l'epilèpsia com a covariable addicional (Fig. 1). La significació estadística es va establir en P de dues cues<0.05, voxel-wise corrected for family-wise error rate (FWE)63 within pre-specified language, working memory and default-mode ('task-negative') regions of interest (ROIs; Fig. 1 and Supplementary material). For completeness, we report group differences for areas outside such ROIs at two-tailed PFWE<0.05, voxel-wise corrected brain-wide.

Dades de ressonància magnètica funcional: sistemes canònics i gradient principal

Hem quantificat els efectes de la tasca a través de set sistemes funcionals en estat de repòs35 (Fig. 2): atenció visual, somatomotora, dorsal, saliència (o atenció ventral), control (para)límbic, frontoparietal i DMN. Per a cada contrast de tasca, vam extreure pesos de totes les parcel·les de l'atles cerebral de Schaefer64 (escala de ROI 200, espai MNI) mitjançant FSL-6.0.2, pesos mitjans a través de ROI pertanyents a un sistema determinat i els va ajustar per edat i sexe mitjançant regressió múltiple. Hem perfilat els efectes de la tasca al llarg del gradient de connectivitat funcional principal a l'espai superficial (material suplementari).

El gradient es va calcular a partir de dades d'IRMf en estat de repòs de 100 participants del Projecte Human Connectome (HCP) mitjançant la reducció de la dimensionalitat no lineal de mètriques de connectivitat funcional registrades a la superfície.66,67 L'adquisició i el preprocessament de HCP s'han detallat en altres llocs. en 20 contenidors de la mateixa mida, com es va informar anteriorment 39,65; Les ubicacions corticals es van assignar a cada safata, amb les regions sensorials/motores assignades a la 1a safata i les regions transmodals assignades a la 20a safata. Per a cada participant i contrast de tasques, vam derivar els pesos mitjans per contenidor mitjançant un enfocament de finestra lliscant69 i els vam ajustar per edat i sexe mitjançant regressió múltiple.

En els controls, les proves t de permutació d'una mostra van avaluar els efectes de la tasca per sistema o contenidor de gradient. Hem calculat puntuacions de desviació (Z) per determinar l'atípicitat dels efectes en pacients [Zpat=(Actpat−μCTR)/σCTR], on μCTR i σCTR corresponen a la mitjana i la desviació estàndard d'un nivell de sistemes o bin- pes savi en els controls per a un contrast de tasca donat.70,71 Per a cada sistema o contenidor de gradient, es van avaluar les desviacions de la puntuació Z de zero en pacients amb proves t d'una mostra de dues cues basades en permutació. Es van comparar FLE i TLE mitjançant proves t de dues mostres basades en permutació. També es van avaluar les diferències globals entre les corbes d'efectes de tasques estratificats en gradient (àrea entre corbes, AbC), mitjançant una prova de permutació no paramètrica basada en tècniques d'anàlisi de dades funcionals (FDA)72 (material suplementari). Hem utilitzat 10.000 permutacions per a totes les proves i hem informat de les mides de l'efecte d de Cohen. Els valors P es van ajustar amb FDR per a diversos sistemes o contenidors de gradient; comparacions que arriben a P no corregit<0.05 (Punc) are reported for completeness. Sensitivity analyses probed effects across DMN and frontoparietal control system subdivisions derived from a more fine-grained 17-system parcellation.35

Correlació de dades de fMRI amb variables cognitives i clíniques

A través de les escales, es van avaluar les correlacions dels efectes de la tasca amb el rendiment cognitiu en tots els participants21,42 mitjançant anàlisis basades en permutació que implicaven 10,000 permutacions. Les regressions basades en voxels es van realitzar amb SnPM13; edat, sexe i grup eren covariables de molèstia. Es van explorar les associacions entre les puntuacions cognitives i les mètriques d'IRMf dins del llenguatge, la memòria de treball i els ROI negatius per a les tasques (Fig. 1). Els efectes s'informen a PFWE de dues cues, en funció del voxel<0.05. For correlations between cognitive scores and task effects across systems or on the gradient, parameterized as age- and sex-adjusted β weights, we employed permutation-based two-tailed product-moment correlations. For working memory task performance measures, which were skewed, we employed permuted rank correlations. Correlations between fMRI activity and clinical variables, such as age at seizure onset, disease duration, seizure frequency, FBTCS history and time since last seizure21,73,74 were separately computed in FLE and TLE to disentangle syndrome-specific effects using SnPM13-based regressions with sex and side of seizure focus as covariates; age was an additional covariate for models including seizure frequency, FBTCS and time since last seizure. Statistical significance was established using the same ROIs as above. For correlations between clinical variables and task effects across systems or gradients, we used two-tailed, permutation-based correlations.

Disponibilitat de dades

Les dades per reproduir les troballes del grup principal estan disponibles a NeuroVault (https://identifiers.org/neurovault.collection:13042). Altres dades no estan disponibles públicament perquè contenen informació que podria comprometre la privadesa dels participants de la investigació. Un exemple de codi està disponible a: https://github.com/lcaciagl/ Language_WM_FLE_vs_TLE.

Resultats

Dades neuropsicològiques i rendiment de tasques de fMRI

Els pacients amb FLE es diferencien dels controls i/o les normes publicades per a la majoria de les mesures cognitives (totes les PFDR<0.001; see Supplementary Table 1 for test scores and associated statistics). Patients with FLE had better performance on naming, verbal learning and verbal recall tests and worse performance on a mental flexibility test than those with TLE (post hoc P<0.05, Bonferroni-corrected). Working memory and verbal fluency were equally impaired in FLE and TLE. Verbal working memory task execution was less accurate in FLE than in controls, but similar between FLE and TLE (>Precisió mitjana del 80% en ambdós grups de pacients). Per a la memòria de treball visual, el rendiment en FLE va ser pitjor que els controls, amb diferències més marcades per a una major dificultat de la tasca; no hi havia diferències entre FLE i TLE. La taula suplementària 1 proporciona detalls sobre les puntuacions de rendiment de les tasques de fMRI i les estadístiques associades.

RMf cognitiva: sinopsi

Durant les tasques de llenguatge, vam trobar una activació frontal reduïda i una desactivació reduïda dels nodes DMN a FLE en comparació amb els controls. Durant la memòria de treball, FLE va mostrar una activació frontoparietal reduïda, una desactivació reduïda de DMN i una desorganització global del reclutament relacionat amb les tasques. Per a la memòria de treball visual, vam observar una combinació de (i) augment de l'activació frontoparietal i menys desactivació de DMN que els controls per a les demandes de tasques de baix nivell, seguida de (ii) una activació frontoparietal reduïda per a demandes de tasques més elevades. Els patrons de disfunció en FLE i TLE es solapaven àmpliament; la desactivació alterada de la DMN, però, era més evident en FLE, mentre que l'activació reduïda de les àrees posteriors del llenguatge era més marcada en TLE.

Les seccions següents detallen aquestes troballes. Per a les anàlisis basades en voxels, les xifres mostren mapes de tot el cervell sense restriccions regionals i esquemes corregits i no corregits per a la seva exhaustivitat, mitjançant proves de referència.75 Com s'ha detallat anteriorment, les proves estadístiques basades en voxels es van centrar en els efectes en regions corticals preespecificades, i nosaltres només discutiu les troballes que superviven a la correcció FWE per a voxels per a comparacions múltiples. Els detalls estadístics es proporcionen a les taules complementàries 2–17.

Fluïdesa verbal fMRI

En els controls, la tasca de fluïdesa verbal activava les escorces frontotemporoparietals, l'hipocamp i les regions subcorticals (fig. 2); la desactivació abastava àrees DMN, incloses les escorces prefrontal medial, parietal medial i angular. L'anàlisi dels sistemes va proporcionar una perspectiva conjunta sobre aquestes troballes, mostrant l'activació dels sistemes de control frontoparietal i de rellevància (=0.10/0.08, PFDR{{6} }}.004/0.020), i tendències de desactivació de tot el DMN (= -0.06, Punc=0.038). Els perfils basats en gradients van ordenar les regions corticals segons una jerarquia sensorial a transmodal, mostrant: (i) efectes positius al final del gradient unimodal, que reflecteixen l'activació de les àrees sensorials visuals/primàries; (ii) efectes positius al llarg dels segments intermedis i del costat dret, que indiquen un processament executiu d'atenció (acoblat perceptualment) i d'alt ordre; i (iii) una deflexió negativa a l'àpex del gradient transmodal, capturant la desactivació del mode predeterminat (tots els PFDR<0.05).

A nivell de voxel (Fig. 3A), els pacients amb FLE tenien una activació reduïda del gir frontal mig i inferior esquerre, les àrees temporals mig-anterior i mig-posterior (PFWE).<0.05), and reduced deactivation of bilateral anterior and posterior DMN regions, left posterior temporal and angular gyrus (PFWE<0.05) compared to controls. In TLE, there was reduced left inferior frontal activation and reduced deactivation of bilateral precuneus (PFWE<0.05) compared to controls (Supplementary Fig. 1). Patients with FLE had similar cortical activation to the TLE group, but lesser deactivation of posterior temporal and anterior DMN areas (PFWE<0.05). Across systems (Fig. 3B), there were no corrected differences between FLE and controls; sensitivity analyses across 17 systems highlighted impaired deactivation of DMN and frontoparietal control subdivisions in FLE than controls (DMN-A/DMN-C/control-C: PFDR=0.004/ 0.0025/<0.0001, d=0.51/0.39/0.65; Supplementary Fig. 2). Curves of gradient-based task effects in FLE versus controls (Fig. 3C) showed (i) weaker task activity in intermediate gradient segments; and (ii) an increase at the transmodal apex, which implies lesser deactivation (all PFDR<0.05; d= −0.39 and −0.42 for the intermediate bins, d= 0.54 and 0.64 for the apex bins). Comparisons of TLE and controls and FLE and TLE showed no corrected differences for analyses of systems and gradients.

Generació de verbs fMRI

En els controls, la tasca de generació de verbs activava les escorces frontotemporoparietals i les àrees subcorticals (Fig. 2D); a diferència de la fluïdesa verbal, l'escorça temporal posterior esquerra i el gir angular pertanyien al mapa d'activació de la tasca. L'activació va implicar control frontoparietal, DMN, rellevància i sistemes d'atenció dorsal ({2}},12/ 0.06/0,08/0,06, PFDR<0.0001/0.017/0.001/0.017, respectively; Fig. 2E). Gradient profiles (Fig. 2F) indicated extensive activation across the intermediate-to-transmodal segments (all PFDR<0.05).

A nivell de voxel (Fig. 3D), FLE va mostrar una activació frontal inferior esquerra reduïda i una desactivació angular dreta reduïda en comparació amb els controls (PFWE).<0.05); in TLE, there were widespread frontotemporal-parietal and occipital activation reductions compared to controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE had higher left posterior temporoparietal and bilateral occipital activation and lower deactivation of the right angular gyrus and bilateral precuneus than TLE (all PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 3E) showed no corrected differences between FLE and controls or TLE; there was lower activity in TLE than controls, mostly encompassing dorsal attention, frontoparietal control and salience systems (all PFDR<0.0001; d= −0.60/−0.70/−0.62). Gradient curves (Fig. 3F) showed one positive deviation at the transmodal apex in FLE compared to controls (Punc=0.017, d=0.32), while TLE differed from controls for global gradient-stratified profiles (FDA, permuted P=0.046) and across most gradient bins (all PFDR<0.05; d range= −0.60 to −0.30). One intermediate bin showed higher task activity in FLE than in TLE at an uncorrected threshold (Punc=0.048, d=0.39).

Memòria de treball verbal fMRI

En els controls, la tasca de memòria de treball verbal va provocar l'activació frontoparietal bilateral (Fig. 4A), mapeig en sistemes d'atenció i control dorsals (=0.20/0.26, PFDR).<0.0001; Fig. 4B). Deactivation involved posterior cingulate cortex/precuneus, medial prefrontal and sensorimotor cortices (β= −0.08, PFDR=0.002 for somatomotor system effects). Gradient profiling (Fig. 4C) showed positive shifts along intermediate-to-transmodal segments, implicating attentional and executive processing, and decreases at the DMN apex (all PFDR<0.05).

A nivell de voxel (Fig. 5A), hi va haver una activació frontoparietal reduïda i una desactivació reduïda de les àrees DMN en FLE versus controls (PFWE).<0.05), and only reduced frontoparietal activation in TLE versus controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE showed less deactivation of posterior DMN areas than TLE (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5B) showed lower dorsal attention and frontoparietal control system activity in both FLE (PFDR<0.0001/0.019, d= −0.62/ −0.40) and TLE (PFDR<0.0001/<0.0001, d= −0.82/−0.73) compared to controls. Gradient-stratified profiles (Fig. 5C) showed lower activity along intermediate gradient segments (PFDR<0.05; d range= −0.52 to −0.33) in FLE versus controls, and reduced activity across most gradient bins along with global differences in gradient profiles in TLE versus controls (PFDR<0.05; d range= −0.70 to −0.24; FDA, P= 0.030). There were no differences between FLE and TLE for the analysis of systems and gradients.

Memòria visual de treball fMRI

En els controls, el contrast posterior 1–0 (Fig. 4D) va provocar l'activació frontoparietal bilateral i la desactivació de les àrees DMN de la línia mitjana. El contrast de les demandes de memòria de treball altes i baixes (2-1 enrere) va mostrar un reclutament frontoparietal creixent (Fig. 4G). L'anàlisi dels sistemes (Figs. 4E i H) va identificar l'atenció dorsal i l'activació del sistema de control frontoparietal (=0.11/0.09, PFDR).<0.0001/0.0002, 1–0 Back; β= 0.08/0.11, PFDR=0.005/<0.0001, 2–1 Back), DMN deactivation for the 1–0 Back contrast (β= −0.05, PFDR=0.023), and somatomotor deactivation for both contrasts (β= −0.08 and −0.06, PFDR<0.0001 and 0.005, 1–0 Back and 2–1 Back). Gradient analyses (Fig. 4F and I) indicated positive activity shifts along its intermediate to transmodal segments and significant decreases at the default-mode apex (all PFDR<0.05).

Per a les comparacions de contrast posterior d'1 a 0 en funció del voxel (figura 5D), hi va haver un augment de l'activació frontal parietal i dorsolateral, així com una desactivació reduïda de les àrees DMN anteriors a FLE en comparació amb els controls (PFWE).<0.05), and reduced deactivation of anterior DMN areas in TLE than controls (PFWE < 0.05; Supplementary Fig. 1). Analysis of systems (Fig. 5E) showed higher frontoparietal control and DMN effects in FLE than controls (PFDR = 0.015/0.026, d = 0.47/0.41) and no significant differences between TLE and controls. Gradient profiles (Fig. 5F) globally differed between FLE and controls (FDA, P = 0.022); bin-wise analyses showed higher task-related effects in FLE across most gradient sections (PFDR< 0.05, d range = 0.31–0.51). In TLE, there was less deactivation than controls at the transmodal apex (PFDR< 0.05, d = 0.48 and 0.55). There were no significant differences between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Per a les anàlisis de contrast posterior de 2-1 en funció del voxel (Fig. 5G), tant FLE com TLE (Fig. 1 suplementària) van mostrar menys activació frontoparietal que els controls (PFWE).<0.05). Analysis of systems (Fig. 5H) showed pronounced negative systems-level deviations in FLE versus controls, particularly for dorsal attention and frontoparietal control systems (PFDR<0.0001/0.007, d= −0.68/−0.56); similar changes were observed for TLE versus controls (PFDR=0.028/0.055, d= −0.39/−0.33 for dorsal attention and frontoparietal control activity). Gradient-based profiles (Fig. 5I) showed global disorganization of task-related recruitment in FLE compared to controls (FDA, P=0.034), with widespread involvement of intermediate and transmodal gradient segments (all PFDR<0.05; d range = −0.60 to −0.32). There were no suprathreshold differences between TLE and controls for gradient analyses, nor between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Correlació de les mesures de fMRI amb el rendiment cognitiu

Per a les tasques d'IRMf del llenguatge, una activació frontal inferior més alta es va associar amb una fluïdesa verbal i puntuacions de denominació més altes fora de l'escàner; la denominació també es correlaciona positivament amb l'activació temporal lateral, especialment durant la generació del verb fMRI (Fig. 6A). Per contra, una menor desactivació del precuneus bilateral durant la fMRI de fluïdesa verbal i les àrees temporals posteriors dretes durant la generació de verbs fMRI relacionades amb una menor fluïdesa fora de l'escàner i un rendiment de denominació, respectivament (PFWE).<0.05). Correlations across systems were limited (rperm =0.16, Punc=0.046, correlation of limbic system activity during verb generation fMRI and naming scores; Fig. 6B). For verbal fluency fMRI, gradient-based effects at the transmodal apex negatively correlated with out-of-scanner letter fluency scores (rperm = −0.17/−0.19, Punc=0.036/0.026).

Per a la fMRI de la memòria de treball verbal, les puntuacions de l'abast de dígits fora de l'escàner es correlacionen positivament amb (i) l'activació frontoparietal bilateral durant la memòria de treball verbal (PFWE).<0.05; Fig. 6D); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (sperm =0.31 and 0.33, respectively; both PFDR=0.0007; Fig. 6E); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.01, sperm range: 0.24–0.31; Fig. 6F). Similar patterns were evidenced for correlations between verbal 2 Back task performance scores (in the scanner) and verbal working memory fMRI activity across (i) dorsal attention/frontoparietal control systems (ρperm =0.23/0.21, PFDR=0.020/0.027); and (ii) intermediate-to-transmodal gradient segments (PFDR<0.05, ρperm range: 0.20–0.23).

Per a la 2-1 ressonància magnètica de la memòria de treball visual posterior, les puntuacions de rendiment de la tasca posterior visual 2 (a l'escàner) es van correlacionar positivament amb (i) l'activació frontoparietal bilateral a nivell de voxel (PFWE).<0.05); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (ρperm =0.37 and 0.39; both PFDR<0.0001); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.05, ρperm range: 0.20–0.36).

Figura 6 Correlacions de les mesures d'imatge funcional amb el rendiment cognitiu. Les representacions cerebrals i les seccions de l'esquerra mostren mapes estadístics de regressions múltiples no paramètriques que sondegen les associacions entre la fMRI del llenguatge (generació de verbs) i les puntuacions de denominació (A) i entre la memòria de treball fMRI (tasques verbals) i les puntuacions d'abast de dígits (D). Les escales de color fred/càlid es refereixen a associacions negatives/positives, respectivament. Els mapes es mostren a P< 0.005 uncorrected, with an extent threshold of 10 voxels applied for display purposes; colour bars indicate corresponding t-score scales. ^Scatterplots highlight data distribution for the peak voxel within areas highlighted with a black circle; for illustration purposes, we used age- and sex-adjusted (residualized) contrast estimates (β) as measures of task effect. MNI coordinates and P-values are provided in the Supplementary material. The spider plots (B and E) and gradient plots (C and F) show correlation coefficients for associations between cognitive measures (naming/digit span) and task effects (verb generation/verbal working memory) across each system or gradient bin. Example scatterplots highlight data distribution for correlations at the level of one given system or bin; for analyses of systems: ***PFDR<0.01; **PFDR<0.05; *uncorrected P< 0.05; for analyses along the gradient: *PFDR<0.05; ∇uncorrected P<0.05.

For more information:1950477648nn@gmail.com