Segell emergent del microentorn dels gliomes per evitar la immunitat: un concepte bàsic Part 2

Anèrgia de cèl·lules T

S'ha demostrat que GBM esgota les cèl·lules T i les desensibilitza a la presència del tumor [103]. Aquesta teoria es basava en les troballes en casos d'infecció per virus de la coriomeningitis limfocítica crònica (LCMV) [104, 105], però ara s'ha demostrat que també es produeix en càncer [106]. Nombrosos receptors inhibidors van ser regulats després de l'exposició crònica a l'antigen [107]. Els inhibidors del punt de control bloquegen els senyals inhibidors que regulen els limfòcits; entre els receptors inhibidors del punt de control immunitari regulats a l'alça es troben la proteïna citotòxica associada al limfòcit T 4 (CTLA-4), PD-1 i PD-L1 (Fig. 2), que han estat aprovades per la FDA com a tractament basat en cèl·lules T per al càncer [108].

En primer lloc, la immunitat és un dels principals sistemes de defensa del nostre cos contra infeccions i malalties. Quan el nostre sistema immunitari funciona correctament, pot identificar i destruir de manera efectiva virus i bacteris, protegint el nostre cos d'ells. No obstant això, quan el nostre sistema immunitari està debilitat, ens tornem vulnerables a una varietat de malalties, inclosa la coriomeningitis.

Per tant, mantenir una immunitat adequada és molt important per prevenir la coriomeningitis. Hi ha algunes maneres de millorar la immunitat, com ara bons hàbits alimentaris, descans adequat, exercici moderat, reducció de l'estrès, deixar de fumar, etc. A més, també podem prevenir determinades malalties mitjançant la vacunació, entre elles la coriomeningitis.

Per descomptat, si ja tens coriomeningitis, el tractament precoç també és molt important. Prendre mesures de tractament oportunes pot escurçar la durada de la malaltia i reduir l'aparició de seqüeles. Al mateix temps, presta atenció al descans, manté una bona alimentació i una dieta per ajudar el cos a recuperar-se ràpidament.

En conclusió, la coriomeningitis està estretament relacionada amb la immunitat. Mantenir una immunitat adequada i les mesures preventives són mitjans importants per prevenir la coriomeningitis. Al mateix temps, per als pacients que ja estan malalts, el tractament precoç també és crucial. Prestem atenció a la salut, mantenim un bon estil de vida, prevenim i tractem malalties i donem la benvinguda a un futur brillant. Des d'aquest punt de vista, el nostre Xu Ya pot millorar la immunitat i el cistanche pot millorar significativament la immunitat perquè la pasta de carn també té efectes antivirus i anticancerígens, que poden enfortir la capacitat del sistema immunitari per lluitar i millorar la immunitat del cos.

Feu clic a Beneficis per a la salut del cistanche

PD-1 és un receptor de superfície que serveix com a punt de control immunològic. Aquest receptor s'expressa a la superfície de cèl·lules T activades, cèl·lules NK, limfòcits B, macròfags, DC i monòcits [109]. PD-1 suprimeix les activitats inflamatòries de les cèl·lules immunitàries quan s'uneix al seu lligand, el PD-L1 [110]. Nduom i els seus col·legues van examinar l'expressió de PD-L1 en 94 pacients i van descobrir que era un factor predictiu deficient per a GBM [111]. No obstant això, Wang i els seus col·legues van utilitzar dades del transcriptoma per avaluar 976 mostres de glioma i van descobrir que l'expressió de PD-L1 estava positivament relacionada amb una classificació més alta de glioma de l'OMS (Fig. 3) [112].

La fosfoinosítid 3-quinasa (PI3K), AKT [113] i l'objectiu de mamífer de rapamicina (mTOR) semblen influir en l'expressió de PD-L1 (via PI3K/AKT/mTOR) [114]. A més, se sap que aquesta via modula altres característiques del càncer per optimitzar la supervivència del tumor [115]. Tal com indica un estudi sobre tumors estromals gastrointestinals, es creu que PD-1/PD-L1 promou CD8 més apoptosi [116]. La via de senyalització MAPK és un mecanisme de senyalització que contribueix a les propietats immunosupressores del glioma. Les investigacions recents han posat més atenció en la relació entre l'eix PD-1/PD-L1 i la via MAPK. Stutvoet i els seus col·legues van demostrar que la inhibició de la via MAPK va reduir la inducció de la proteïna PD-L1 a les cèl·lules de càncer de pulmó pel factor de creixement epidèrmic (EGF) i l'interferó (IFN) [117]. De fet, l'IFN alliberat pels limfòcits infladors del tumor (TIL) és un potent activador de l'expressió de PD-L1 al glioma [108].

Reclutament de cèl·lules T immunosupressores mitjançant quimiocines

CXCR2 i CXCL8 són dues de les quimiocines més freqüents en el microambient del glioma [118]. Es va trobar que la regulació positiva dels dos receptors de quimiocines estava associada a un mal resultat [118]. Els GBM expressen alts nivells de CXCR2 que es coneixen principalment pel seu paper en l'angiogènesi [119]. CXCL8, d'altra banda, condueix a una immunosupressió local i sistèmica [120] que permet que GBM evadi la immunovigilància de l'hoste. La immunosupressió sistèmica associada a GBM està relacionada amb l'augment de cèl·lules T immunosupressores, com ara Tregs i cèl·lules supressores derivades de mieloides (MDSC) [121, 122]. Els MDSC exerceixen el seu efecte suprimint la proliferació i l'activació de cèl·lules T. Els MDSC regulen les respostes inflamatòries a la població normal, per tant, prevenen les malalties autoimmunes [123, 124]. S'ha demostrat que l'expressió de CXCL8 per GBM regula l'entrada de MDSC a l'entorn del tumor mitjançant el receptor CXCR2 [125].

Cèl·lules T reguladores (Tregs) i apoptosi de cèl·lules T

Nombrosos estudis sobre moltes formes de càncer han establert que els Treg estan implicats en la immunosupressió [126, 127]. Els Treg són una fracció fisiològica de cèl·lules CD4 més T que inhibeixen la funció de les cèl·lules T i B [128, 129], sis DC diferents [130–132], monòcits o macròfags [132] i cèl·lules NK [133, 134]. Els Tregs funcionals expressen CD4 plus, CD25 plus i Foxp3 [126]. Dins del microambient del glioma, tant el nombre com la funció de les cèl·lules T CD4 més es redueixen, amb una proporció anormalment alta de Tregs [135].

Es va observar un augment de Tregs depenent del temps en tumors cerebrals en una investigació in vivo [136]. Hussain i els seus col·legues van aïllar i etiquetar cèl·lules immunitàries del teixit del glioblastoma humà per determinar els seus fenotips [26]. Van descobrir que el CTL específic del glioma era fenotípicament CD8 plus i CD25−, cosa que indicava que estaven inactius. La majoria de cèl·lules T del glioma eren CD4 plus, cosa que indica el domini de Treg, tal com es demostra amb la tinció intracel·lular positiva de Foxp3 [26]. Un altre estudi va comparar GBM i teixit cerebral normal i va descobrir que CD4 més CD25 més Foxp3 més Tregs només estaven presents al teixit GBM [137]. La quimiocina CXCR2 indueix la migració de Treg al microentorn del glioma [138].

S'ha demostrat que els Treg desencadenen la mort de cèl·lules T in vitro. Les cèl·lules T es van cultivar amb Tregs durant 72 h i es va demostrar l'apoptosi mitjançant microscòpia electrònica de transmissió [139]. S'han avançat nombroses hipòtesis per explicar com els Treg desencadenen la mort de les cèl·lules T, inclosa l'activació inadequada de les cèl·lules T [140–142] i la privació de les cèl·lules T de citocines [139]. El primer mètode afavoreix l'apoptosi agressiva, mentre que el segon afavoreix l'apoptosi tranquil·la. L'apoptosi induïda per la privació de citocines es va descobrir preclínicament quan les citocines pro-supervivència protegien les cèl·lules T contra l'apoptosi. A més, es va demostrar que les cèl·lules T moren gradualment durant 3-4 dies en lloc de fer-ho a l'instant com en la citòlisi. A més, una investigació in vitro va demostrar que la concentració de citocines era menor en cultius que contenien Tregs que en cultius que contenien cèl·lules T control [139].

Una altra manera perquè les cèl·lules T pateixin apoptosi és mitjançant la via mediada per Fas. GBM expressa el lligand Fas (CD95L) a la seva superfície, que indueix la mort de les cèl·lules T en unir-se a Fas (CD95/APO-1) a les cèl·lules T [143]. L'apoptosi mediada per Fas és un concepte ben establert de mort cel·lular. Quan Fas s'uneix al seu lligand, recluta proteïnes associades a Fas a DD (FADD). Aquesta proteïna és responsable de la mort de les cèl·lules mitjançant el reclutament de caspasa-8 i caspasa-10 [144]. Un altre mètode d'apoptosi de cèl·lules T es produeix quan el CD70 de les cèl·lules GBM interacciona amb el CD27 de les cèl·lules T. S'ha demostrat que la inhibició d'aquesta connexió protegeix parcialment les cèl·lules T contra la mort induïda per cèl·lules GBM [145].

Matriu extracel·lular

Nombrosos tumors sòlids contenen abundants molècules de matriu extracel·lular (ECM), com ara col·lagens fibril·lars, fibronectina, elastina i laminines [146]. Fins al 60 per cent de la massa de molts tumors es compon de matriu extracel·lular [146]. Les mateixes cèl·lules tumorals, però en una mesura encara més gran, els fibroblasts associats al càncer (CAF) són la font d'aquestes molècules d'ECM [147]. Els CAF donen suport a les cèl·lules tumorals mitjançant el factor derivat de cèl·lules estromals paracrines-1 (SDF1) i els senyals del factor de creixement transformador beta (TGF), contribuint no només a un fenotip tumoral més maligne impulsant la transició epitelial-mesenquimal (EMT), però també indueix la producció de col·lagen i altres molècules d'ECM [148].

El perfil d'expressió molecular pot subdividir nombrosos càncers originats en el mateix teixit [148]. Aquests subtipus moleculars proporcionen una gran quantitat d'informació sobre el metabolisme del tumor, la desregulació de les vies de supervivència i apoptosi i la presència o absència de proteïnes específiques [148]. En molts càncers, el perfil d'expressió dels gens relacionats amb l'ECM també és un factor pronòstic valuós [148]. A més dels marcadors de supressió immune, l'alta expressió de Col3a1, Col4a1 i Col5a2 s'associa amb un mal pronòstic en el glioblastoma [148].

Inevitablement, l'aparició de metàstasi afecta les opcions de tractament i els resultats terapèutics. L'EMT s'associa tant amb un augment de la metàstasi com de la quimioresistència. L'EMT en càncer s'associa amb el desenvolupament de propietats semblants a les cèl·lules mare [149]. La pèrdua de polarització epitelial, que està relacionada amb l'ancoratge de les capes epitelials a una membrana basal, és característica de l'EMT [149]. A més, l'ECM va tenir un paper en la invasió del glioma. Els proteoglicans de sulfat de condroitina glicosilats (CSPG), un component important de l'ECM al cervell, contribueixen a induir la invasió del glioma.

Exosomes

Els exosomes tenen un paper vital en eludir la immunitat i induir la progressió del tumor. Els exosomes, alliberats pels DC, expressen antígens tumorals o estimuladors per activar les respostes de cèl·lules T citotòxiques [32]. Estudis anteriors han investigat el paper crític dels exosomes derivats del tumor contra la immunitat. Els exosomes, alliberats per DC deteriorats, solen tenir un impacte més gran sota hipòxia. Els exosomes alliberats per cèl·lules mare mesenquimals derivades de la medul·la òssia hipòxica (BMSC) en TEM indueixen la invasió de cèl·lules canceroses i la transició epitelial-mesenquimal [150]. Els exosomes també contribueixen a la proliferació, invasió i migració de cèl·lules endotelials de la vena umbilical humana en el carcinoma de cèl·lules escamoses d'esòfag sota hipòxia [151]. En els gliomes, un estudi recent va demostrar que les connexines exosomals 43 (Cx43) contribueixen a l'angiogènesi del glioma mediada per exosomes sota hipòxia [152]. A més, els exosomes derivats del glioblastoma hipòxic pertorben la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica (BBB) ​​[153].

Discussió

En general, els errors en el genoma d'una cèl·lula són la causa del desenvolupament i formació de cèl·lules neoplàstiques. El microambient del tumor conté diversos factors que afavoreixen i mantenen el seu creixement. A més, la resistència a les teràpies aplicades també és conseqüència de l'heterogeneïtat del tumor i les seves constants alteracions [154, 155]. No obstant això, el càncer ha desenvolupat diversos mecanismes d'evasió de vigilància immune. Aquests inclouen l'evitació del reconeixement mitjançant la regulació a la baixa del MHC, la funció DC deteriorada, TAM immunosupressors, inhibició de cèl·lules assassines naturals (NK), anèrgia de cèl·lules T, reclutament de cèl·lules T immunosupressores mitjançant quimiocines, cèl·lules T reguladores (Tregs), Apoptosi de cèl·lules T i matriu extracel·lular. Diversos d'aquests mecanismes afavoreixen la progressió, la creació del seu entorn per al desenvolupament cel·lular i la mort cel·lular en el seu entorn favorable [156–158]. De manera similar a altres tipus de càncer, els gliomes debiliten el sistema immunitari a través de diverses vies.

La capacitat immunosupressora del glioma té un paper vital en la supervivència del glioma. Es va trobar que IL-10, IL-6, TGF i PGE-2 eren factors immunosupressors en el microambient del glioma. A més, la presència de GARP, una molècula superficial, permet que el glioma sobrevisqui durant més temps activant les cèl·lules Treg [53, 112]. A més, la progressió del tumor induïda pel glioma debilitant la integritat del BBB. Això conduirà a accelerar la vasculogènesi i a les artèries deteriorades que donen lloc a hipòxia i afavoreixen el desenvolupament del tumor [153, 159]. El glioma també va interrompre l'EC com a resultat del VEGF [43, 44]. Totes aquestes vies sovint estan interconnectades, donant lloc a un cercle viciós que promou la supervivència i la progressió del glioma. Entendre què passa dins del microentorn del glioma i quins mecanismes són responsables del desenvolupament i la progressió del glioma revelarà com el glioma podria protegir-se del sistema immunitari.

El concepte d'immunoteràpia per a GBM

La disminució de l'expressió de MHC en GBM sovint es correlaciona amb un pitjor pronòstic. La regulació a la baixa de MHC-I s'ha atribuït anteriorment a desregulacions epigenètiques i transcripcionals implicades en l'estabilització de NFkB, factors reguladors d'interferó (IRF) i proteïna 5 que conté dominis CARD de la família de receptors NOD (NLRC5). Aquestes desregulacions són possiblement reversibles, la qual cosa implica la possibilitat de revertir la baixada de l'MHC-I en càncer. A més, la inhibició de STAT3, l'activació de STING, la quimioteràpia i la radiació poden estimular l'expressió de MHC-I [160]. Tanmateix, hi ha pocs assaigs dirigits a MHC-I en gliomes.

Com s'ha dit anteriorment, la proliferació de DC deteriorada perjudicarà encara més la funció CTL [45]. Les vacunes DC (DCV) són un tipus d'immunoteràpia que té com a objectiu millorar les activitats de DC. Els DCV incloïen APC immunoestimuladors creats in vitro utilitzant monòcits CD14 cultivats amb GM-CSF i IL-4. En resum, els DCV són DC carregats amb antígens tumorals i injectats al pacient [161]. Es van utilitzar com a antígens lisats de tumors autòlegs, cèl·lules tumorals cultivades d'exemplars quirúrgics, cèl·lules tumorals autòlogues irradiades, ARN tumoral o pèptids relacionats amb el tumor. En un experiment de la vacuna GBM de fase II, Wheeler i els seus col·legues van informar que el 53 per cent dels pacients amb GBM van demostrar un 1.5-augment de la resposta de citocines després de la vacunació. Els que responen a la vacunació tenen una supervivència mitjana més llarga que els que no responen (642 dies i 430 dies) [162]. Es necessita un gran assaig clínic de fase III per confirmar l'eficàcia i la seguretat del DCV en el glioma, ja que també s'han publicat resultats que neguen els seus beneficis [162].

En els gliomes, la infiltració de TAM està dominada pels macròfags M2 que suporten el tumor. Com que els TAM requereixen factor estimulant de colònies (CSF) per a la diferenciació i la supervivència, es va utilitzar BLZ945, un inhibidor de CSF-1 per orientar els TAM en models GBM de ratolins. La inhibició del LCR -1 pot disminuir la quantitat de macròfags M2, donant lloc a la regressió del tumor [163]. PLX3397 és un inhibidor de CSF-1 que pot creuar la BBB i reduir els TAM, donant lloc a alleujar la invasivitat del tumor en models de ratolí de GBM [163]. La immunoteràpia dirigida a TAM pot ser útil en el tractament de GBM. Tanmateix, de moment aquesta modalitat terapèutica encara es limita als models in vivo [162].

Les cèl·lules NK tenen efectes antitumorals significatius, especialment quan es redueix la funció CTL. Tot i que el nombre de cèl·lules NK en GBM es considera baix, van mantenir l'activitat citotòxica [80]. La millora de la capacitat oncolítica de les cèl·lules NK es pot aconseguir contrarestar la seva inhibició, és a dir, tallant la unió entre les molècules MHC i els receptors d'immunoglobina assassina (KIR) [95]. Ishikawa i els seus col·legues van demostrar una disminució del volum del tumor mitjançant cèl·lules NK autòlogues. A més, van suggerir que aquesta resposta es podria millorar combinant cèl·lules NK autòlogues amb una dosi d'IL-2 o radioteràpia [164]. Una altra opció és utilitzar cèl·lules NK al·logèniques, que s'originen a partir d'un donant no relacionat i estan equipades amb un receptor KIR que és incapaç de reconèixer les molècules MHC de classe I. A les cèl·lules NK al·logèniques, el receptor KIR no reconeix les molècules MHC tumorals, donant lloc a l'absència d'inhibició de cèl·lules NK [95].

Les teràpies anti-CTLA-4 i anti-PD-1 s'han estudiat principalment en cèl·lules T per les seves implicacions immunològiques directes (Fig. 2). A causa del seu paper com a punt de control immunitari, les teràpies dirigides a CTLA-4 i PD{-1 es planteja la hipòtesi que poden "alliberar" les cèl·lules T de la inhibició per combatre les cèl·lules tumorals. CTLA-4 (CD152) és un receptor inhibidor que regula a la baixa la funció de les cèl·lules T [165, 166]. Aquest receptor s'expressa principalment en Tregs, però podria estar regulat en altres subconjunts de cèl·lules T en condicions patològiques, com ara el càncer. CTLA-4 suprimeix el sistema immunitari indirectament mitjançant la inhibició de senyals mitjançant el receptor coestimulador CD28. CTLA-4 redueix les respostes immunològiques a antígens febles, com ara antígens propis i tumorals, augmentant el llindar d'activació de les cèl·lules T [167]. La unió de PD-1 a PD-L1 està implicada principalment en la senyalització immune inhibidora. Tot i que la majoria de cèl·lules T circulants no tenen PD-1, la seva expressió es pot estimular mitjançant l'exposició a citocines, com ara IL-2, IL-7, IL-15, IL{ {25}} i TGF- [167].

Els neoantígens, que es formen a partir de mutacions que codifiquen proteïnes específiques del tumor, són estimuladors immunològics i poden funcionar com a antígens de bona qualitat que ajuden al rebuig del tumor. L'activació de cèl·lules T i la posterior lisi tumoral impulsada per vacunes de neoantígens ofereixen una atractiva estratègia de medicina de precisió. El procés de desenvolupament d'una vacunació personalitzada de neoantigen comença amb una comparació de les dades genètiques rebudes de les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMC) del pacient i el teixit tumoral extirpat [168]. Després de l'administració de vacunacions personalitzades, els APC entren en contacte amb els neoantígens continguts a la vacuna, iniciant així el procés de presentació del MHC del neoantigen [169]. Les respostes immunitàries mediades per les cèl·lules T es desencadenen quan un determinat receptor de cèl·lules T reconeix un neoantígen particular. A més, aquests limfòcits T específics del neoantígen s'expandeixen, es mouen cap al lloc del tumor i, posteriorment, entren al tumor. Es poden trobar respostes immunitàries que són CD4 positives (que milloren la resposta immune) o CD8 positives (que té un efecte citotòxic). Les cèl·lules tumorals que s'han eliminat creen una resposta de memòria immunològica adaptativa alliberant neoantígens [170].

La teràpia adoptiva de cèl·lules T, que implica la selecció i desenvolupament de clons de cèl·lules T específics d'antigen ex vivo, permet millorar la immunitat específica de l'antigen sense les restriccions in vivo associades a les tècniques basades en vacunes. Tot i que s'han trobat algunes respostes clíniques en assaigs de vacunes, l'amplitud de la resposta de les cèl·lules T induïda sovint ha estat petita o indetectable i ha tingut una mala correlació amb les respostes clíniques. En comparació amb els mètodes de vacunació, els procediments de tractament adoptiu són capaços d'eludir les restriccions in vivo que limiten l'amplitud i l'avidesa de la resposta dirigida. Les cèl·lules T amb una determinada especificitat, funció i afinitat per a un tumor es poden seleccionar in vitro i després expandir-se per aconseguir freqüències de sang perifèrica in vivo que siguin més altes que les aconseguides pels règims d'immunització actuals i que siguin coherents amb els nivells previstos per ser necessaris per mediar l'eliminació del tumor en models de teràpia tumoral murina [171].

En les DC, a causa de la seva capacitat per adquirir, processar i presentar antígens a les cèl·lules T, són un component crític de la immunització. Tot i que els DC immadurs dels teixits perifèrics adquireixen antígens fàcilment, la presentació d'antigen normalment dóna lloc a una tolerància immunològica a causa de la manca de molècules coestimuladores [172]. La tolerància immune s'indueix mitjançant una varietat de mètodes, inclosa la supressió de cèl·lules T i el creixement de cèl·lules Treg [173]. Els DC carregats d'antígens que han estat activats (maduros) indueixen la diferenciació de cèl·lules T específiques d'antigen en cèl·lules T efectores amb diferents rols i perfils de citocines. La maduració de DC s'associa amb una varietat de canvis cel·lulars, incloent (1) disminució de l'activitat de captura d'antigen, (2) augment de l'expressió de molècules de superfície MHC classe II i molècules coestimuladores, (3) adquisició de receptors de quimiocines com CCR7 que dirigeixen la seva migració. , i (4) la capacitat de segregar diverses citocines que regulen la diferenciació de cèl·lules T inclosa IL-12 [174].

Estat actual de la immunoteràpia per al glioma

DCVax-L® ha mostrat un perfil de seguretat benigne a l'estudi de fase 3, ja que s'ha fet constantment en assaigs anteriors en fase inicial i en un gran grup de pacients. Un estudi de Liau i col·legues va demostrar que només 7 dels 331 pacients amb intenció de tractar (ITT) van experimentar esdeveniments adversos de grau 3 o 4 que almenys possiblement estaven relacionats amb el tractament. Amb aquest perfil de seguretat, el DCV sembla prometedor i es pot combinar potencialment amb una sèrie d'altres tractaments, inclosos els inhibidors del punt de control immunitari i les teràpies dirigides [175].

Una revisió de Kennedy i els seus col·legues mostra que els TAM en glioma són un enemic formidable, adoptant un estat d'activació alterat dins del microambient tumoral local caracteritzat per deficiències en les funcions efectores antitumorals, regulació a l'alça de potents mediadors immunosupressors i participació en bucles tumorigènics de senyalització paracrina [176] ]. Tenint en compte l'evidència contundent que els TAM contribueixen significativament a la creació i manteniment de la immunosupressió i la progressió del tumor, és poc probable que s'aconsegueixi una immunoteràpia clínicament eficaç contra els gliomes malignes fins que no aconseguim una millor comprensió de com influir en la funció de TAM en el microambient tumoral local. 176].

Golan i els seus col·legues conclouen que la immunoteràpia amb cèl·lules NK sembla ser una estratègia prometedora per tractar pacients amb GBM. A més, l'ús de tècniques que augmenten el contacte directe cèl·lula a cèl·lula entre cèl·lules GBM i cèl·lules NK podria potenciar l'efecte antitumoral [177].

Liu i els seus col·legues van concloure que hi ha una associació entre l'expressió de CTLA-4 amb les troballes clinicopatològiques i l'estat de la mutació IDH als gliomes. A més, el CTLA-4 es va correlacionar positivament amb altres proteïnes relacionades amb el sistema immunitari del glioma. Es necessiten estudis addicionals per explorar encara més els mecanismes moleculars que medien l'expressió de CTLA-4 als gliomes i les respostes a la teràpia anti-CTLA-4 [178].

La teràpia de cèl·lules T CAR s'ha convertit en un enfocament revolucionari per al tractament de les malalties hematològiques i té un gran potencial per als tumors cerebrals. Land i els seus col·legues van discutir els diferents objectius de la teràpia amb cèl·lules T CAR, entre els quals hi ha EGFRvIII [179]. EGFRvIII és la mutació d'EGFR més comuna que es produeix al voltant del 45 per cent dels pacients amb GBM [179]. In vivo, l'estudi va demostrar que la CAR T-Cell dirigida a EGFRvIII va millorar la supervivència de l'animal subjecte, així com va reduir el volum del tumor. El subjecte eren ratolins implantats amb una línia cel·lular de glioblastoma positiva per EGFRvIII [180].

Limitacions i orientacions futures

S'han de confirmar múltiples opcions de combinació terapèutica mitjançant la investigació clínica, la qual cosa faria que la determinació de combinacions terapèutiques efectives sigui significativament més difícil i costosa a mesura que augmenta el nombre de tractaments dirigits als diferents aspectes de la TME. Per millorar el pronòstic del glioma d'alt grau, es podrien administrar noves terapèutiques que s'orientin a múltiples aspectes de la TME juntament amb els tractaments estàndard.

Conclusió

Mitjançant una varietat de mecanismes, els gliomes d'alt grau són capaços d'evadir la immunovigilància. Aquesta capacitat extraordinària pot ser una de les raons del mal pronòstic del glioma malgrat els tractaments regulars. Per tant, els futurs esforços per desenvolupar noves terapèutiques que s'orientin simultàniament a múltiples àrees d'interacció d'alt grau del glioma-TME poden donar millors resultats que l'estàndard actual. Les noves terapèutiques que apunten específicament als mecanismes d'evasió immune del glioma es troben entre les àrees més fascinants i prometedores de l'oncologia del SNC.

Agraïments

No aplicable.

Aportacions dels autors

Contribucions dels autors a l'estudi i a la preparació del manuscrit. Concepció i disseny, tots autors; redacció: esborrany original, MRA, RM, YH i AF; escriptura, ressenya i edició, tots els autors; supervisió, IBIH, RIS, JW i AF. Adquisició de finançament, AF. Tots els autors tenien accés complet a les dades de l'estudi i es responsabilitzaven de la integritat de les dades. Tots els autors van llegir i van aprovar el manuscrit final.

Finançament

AF va rebre la beca de lideratge acadèmic Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonèsia. RM és un premiat del Fons de dotació per a l'educació d'Indonèsia (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) i, per tant, pot rebre recompenses financeres per publicar articles en revistes indexades per Scopus.

Disponibilitat de dades i materials

Totes les dades generades o analitzades durant aquest estudi s'inclouen en aquest article publicat (i els seus fitxers d'informació complementària).

Declaracions

Aprovació ètica i consentiment per participar

No aplicable.

Consentiment per a la publicació

No aplicable.

Interessos competitius

Els autors declaren que no tenen interessos en competència.

Referències

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, et al. L'epidemiologia del glioma en adults: una revisió de l'estat de la ciència. Neuro Oncol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. La Classificació de Tumors del Sistema Nerviós Central de l'Organització Mundial de la Salut de 2016: un resum. Acta neuropathol. 2016;131:803.

3. De Groot JF. Gliomes d'alt grau. CONTINU aprenentatge permanent Neurol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3r, Robinson JSJ. Supervivència a llarg termini després del glioblastoma multiforme. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. El microentorn tumoral supressiu: un repte en la immunoteràpia contra el càncer. Mol Pharm. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Paper d'orientació de les cèl·lules mare del glioma per al glioblastoma multiforme. Curr Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Microambient immune dels gliomes. Lab Investig. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X, et al. L'orientació als pericits derivats de cèl·lules mare del glioma altera la barrera del tumor sanguini i millora l'eficàcia quimioterapèutica. Cèl·lula mare cel·lular. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Els distintius del càncer. Cel·lular [Internet]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Característiques del càncer: la propera generació. Cèl·lula. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Harnessing the immune system in glioblastoma. Br J Càncer. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: presentació clínica, diagnòstic i gestió. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, et al. La utilitat dels símptomes sols o combinats per als metges generals a l'hora de considerar el diagnòstic d'un tumor cerebral: un estudi de casos i controls mitjançant la base de dades d'investigació de pràctica clínica (CPRD) (2000-2014). BMJ obert. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. Glioblastoma a Anglaterra: 2007–2011. Eur J Càncer. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Efectes de la radioteràpia amb temozolomida concomitant i adjuvant versus radioteràpia sola sobre la supervivència del glioblastoma en un estudi de fase III aleatoritzat: anàlisi 5-any de l'assaig EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com