El metabolisme endògen de la fructosa podria explicar l'efecte Warburg i la protecció dels inhibidors de SGLT2 en la malaltia renal crònica
Feb 22, 2022
La inflamació crònica de baix grau és la base de la patogènesi de les malalties no transmissibles, incloses les cròniques.malalties renals(ERC). La inflamació és un procés biològicament actiu acompanyat de canvis bioquímics que impliquen energia, aminoàcids, lípids i nucleòtids. Recentment, s'ha observat que la glucòlisi augmenta en diversos trastorns inflamatoris, inclosos diversos tipus demalaltia de ronyó. Tanmateix, els factors que inicien la glucòlisi encara no estan clars. Els sucres afegits que contenen fructosa estan presents en gairebé el 70 per cent dels aliments processats i han estat implicats en l'etiologia de moltes malalties no transmissibles. En elronyó, la fructosa es transporta als túbuls proximals mitjançant diversos transportadors per mediar processos fisiopatològics. Es pot generar fructosa en elronyódurant la reabsorció de glucosa (com en la diabetis), així com deintrarenalhipòxia que es produeix en la ERC. El metabolisme de la fructosa també proporciona precursors biosintètics per a la inflamació canviant el perfil metabòlic intracel·lular de la fosforilació oxidativa mitocondrial a la glucòlisi malgrat la disponibilitat d'oxigen, que és similar a l'efecte Warburg en càncer. És important destacar que l'àcid úric, un subproducte del metabolisme de la fructosa, probablement juga un paper clau a l'hora d'afavorir la glucòlisi estimulant la inflamació i suprimint l'aconitasa en el cicle de l'àcid tricarboxílic. Una acumulació consegüent d'intermedis glicolítics es connecta amb la producció de precursors biosintètics, proteïnes, lípids i àcids nucleics, per satisfer l'augment de la demanda d'energia per a la inflamació local. Aquí, discutim la possibilitat que la fructosa i l'àcid úric puguin mediar un canvi metabòlic cap a la glucòlisi en la CKD. També suggerim que els inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2) poden retardar la progressió de la CKD reduintintrarenalglucosa i, posteriorment, nivells de fructosa.
Paraules clau:fructosa, l'efecte Warburg, CKD - malaltia renal crònica, inflamació, fibrosi, renal
INTRODUCCIÓCrònicamalaltia de ronyó(ERC) ha augmentat en les últimes dècades i és una de les principals causes de morbiditat i mortalitat. És fonamental per a la CKD diabètica i no diabèticaintrarenalinflamació i fibrosi. Aquí presentem una nova hipòtesi que la fructosa, ja sigui aportada a la dieta o produïda de manera endògena, podria tenir un paper clau en la causa de la malaltia a través de la seva capacitat per induir la inflamació mitjançant un efecte Warburg. També postulem que això podria explicar el benefici protector dels inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa-2 (SGLT2). Mentre que altres han suggerit que els inhibidors de SGLT2 poden proporcionarrenalprotecció invertint l'efecte Warburg (1), aquí suggerim que el metabolisme endògen de la fructosa podria ser el mediador de l'efecte Warburg en aquest manuscrit i suggerim un mecanisme pel qual els inhibidors de SGLT2 podrien reduir el metabolisme de la fructosa en elronyó.Com que la fructosa es produeix de forma endògena fins i tot en condicions no diabètics, la nostra hipòtesi es podria aplicar a com els inhibidors de SGLT2 milloren la CKD tant diabètica com no diabètica.
FRUCTOSA, SÍNDROME METABÒLICA I ERCLa fructosa és un sucre simple present a la fruita i la mel, i també és un component principal dels sucres afegits com la sacarosa (un disacàrid de fructosa i glucosa) i el xarop de blat de moro d'alta fructosa (HFCS, una combinació de monosacàrids de fructosa i glucosa). La ingesta de fructosa s'ha disparat durant l'últim segle associada a l'augment de la ingesta general de sucres afegits. La fructosa també es pot produir al cos mitjançant l'activació de l'aldosa reductasa (AR) a la via del poliol (figura 1). Se sap que una varietat d'estímuls augmenten l'expressió AR, incloent isquèmia, hipòxia, hiperglucèmia, hiperosmolalitat i àcid úric (2-5). Tot i que la producció de fructosa endògena sol ser baixa, hi ha cada cop més evidència que la producció de fructosa endògena augmenta no només en la diabetis (6, 7), sinó també a partir d'una dieta alta en carbohidrats, aliments salats i alcohol comuns a la dieta occidental (8-11). ).
La investigació ha implicat un paper de la fructosa en moltes malalties no transmissibles, com ara l'obesitat, la diabetis, la malaltia del fetge gras no alcohòlic i les malalties del cor (12, 13) i tant agudes com cròniques.malaltia de ronyó(5, 6, 14, 15). Clàssicament, això s'ha atribuït a l'efecte de la fructosa per estimular l'estrès oxidatiu, la disfunció endotelial, l'estimulació de la vasopressina i la generació d'àcid úric (12, 13, 16).
Recentment hem revisat l'evidència que la fructosa també pot ajudar al creixement del càncer activant un interruptor metabòlic que afavoreix la respiració mitocondrial sobre la glucòlisi, semblant-se a l'efecte Warburg (17, 18). És probable que l'efecte Warburg també estigui implicat en la progressió de trastorns no tumorals, com ara hipertensió pulmonar, malalties cardiovasculars, trastorns neuronals imalalties renals(19). Aquí suggerim que l'efecte Warburg a causa de la fructosa podria tenir un paper en la crònicamalaltia de ronyó(ERC).
METABOLISME DE LA FRUCTOSA I EFECTE WARBURGLa glucòlisi és la via metabòlica que converteix la glucosa en piruvat, que pot entrar al cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA) als mitocondris on es genera ATP mitjançant la fosforilació oxidativa. La fructosa es diferencia de la glucosa perquè es metabolitza exclusivament en fructosa 1-fosfat (Fru1P). Fru1P es pot metabolitzar posteriorment per enllaçar-se amb la via glicolítica (figura 1). Durant el metabolisme de la fructosa, l'activació de la isoforma C de la fructocinasa (cetohexoquinasa-C; KHK-C) redueix tant el fosfat com l'adenosina trifosfat (ATP) a la cèl·lula i desencadena la degradació de l'adenosina monofosfat (AMP) per l'AMP desaminasa cap a la producció d'àcid úric. . L'àcid úric és un prooxidant intracel·lular i és capaç de suprimir l'aconitasa, l'enzim que catalitza el citrat a isocitrat en el cicle TCA. Com a resultat, la fructosa pot actuar com un interruptor metabòlic afavorint una generació d'energia més ràpida a partir de la glucòlisi en comparació amb l'energia generada per la respiració mitocondrial malgrat la disponibilitat d'oxigen. De manera similar a l'efecte Warburg en el creixement del càncer, la glucòlisi activada proporciona diversos intermedis que s'uneixen a les vies metabòliques posteriors, inclosa la via de la pentosa fosfat, la via de l'hexosamine i la síntesi de lípids, i aquests precursors biosintètics contribueixen a la reacció inflamatòria (17).
MECANISMES AMB ELS QUE LA FRUCTOSA ESTIMULA LA INFLAMACIÓ RENOLÓEn elronyó, la fructosa dietètica es filtra completament a través del glomèrul i es reabsorbeix a les cèl·lules epitelials tubulars proximals mitjançant transportadors de fructosa expressats a la membrana apical. La fructosa s'utilitza fisiològicament al citosol com a substrat per a la gluconeogènesi per mantenir la concentració sistèmica de glucosa (18). ElronyóÉs capaç de produir fructosa de manera endògena per fer front a diverses condicions patològiques. Per exemple, la isquèmia, l'elevada glucosa i l'alta osmolaritat, tots components clau de la CKD, estimulen l'aldosa reductasa i activen la via del poliol (figura 2).
Una quantitat excessiva de fructosa dietètica és perjudicial a laronyó. De fet, les rates normals desenvolupen una inflamació tubulointersticial lleu i fibrosi amb una dieta alta en fructosa. L'expressió de vimentina epitelial tubular, la deposició de col·lagen III i la infifiltració de cèl·lules immunitàries van ser induïdes per fructosa dietètica en rosegadors (15, 20). En el preexistentlesió renal, la fructosa accelera la progressió delesions renalsamb canvis inflamatoris destacats tant en glomèruls com en tubulointerstici (14). Es va trobar que les cèl·lules tubulars proximals cultivades alliberen citocines inflamatòries, inclosa la proteïna quimioatraient monòcits-1 (MCP-1) en resposta a la fructosa, una resposta metabòlica mediada per l'àcid úric (21).
La resposta inflamatòria a la fructosa és induïda no només per la fructosa de la dieta, sinó també per la producció endògena de fructosa a les cèl·lules epitelials tubulars. De fet, els estudis amb ratolins van demostrar que la diabetis o la hipòxia produeixenrenalcèl·lules epitelials tubulars per alliberar diverses citocines inflamatòries, inclosa l'activació de NFkB, expressions IL6 i CCL2, totes elles embotades en ratolins amb deficiència de fructocinasa (5, 6). Les cèl·lules endotelials també són estimulades per alliberar molècules d'adhesió intercel·lular-1 (ICAM-1) en resposta a la fructosa (22). Un mecanisme probable és la capacitat de la fructosa per reduir la disponibilitat d'òxid nítric (NO) a les cèl·lules endotelials, ja que els donants de NO van mitigar l'expressió ICAM-1 induïda per la fructosa. Es va demostrar que aquest efecte es devia al desacoblament de la NO sintasa endotelial (eNOS) resultant de l'estrès oxidatiu induït per la fructosa (23-25). La generació d'àcid úric induïda per fructosa també podria estar implicada en aquest procés, ja que l'àcid úric afecta directament la funció endotelial (16, 26, 27).
LA CKD ESTÀ ASOCIADA AMB EGITJORAMENT DE LA HIPÒXIA RENALEn condicions fisiològiques normals, elronyóla medul·la es troba sota una condició d'oxigen baix amb la pressió parcial d'oxigen en el rang de 10 a 20 mmHg, en contrast amb la de l'escorça que és d'uns 50 mmHg (28). La hipòxia fisiològica depèn en gran mesura de l'alta demanda d'oxigenrenalcèl·lules tubulars per mantenir el transport d'electròlits. El subministrament d'oxigen també es veu restringit en aquesta àrea perquè el sistema vascular funciona amb un sistema a contracorrent, en el qual l'oxigen es difon des de la vasa recta arterial a la venosa i deixa la medul·la externa amb deficiència d'oxigen (28). En condicions patològiques, un nivell baix d'oxigen s'accelera encara més. Per exemple, la pèrdua de capil·lars glomerulars en l'esclerosi glomerular disminueix el flux sanguini cap als capil·lars peritubulars distals amb una reducció addicional del subministrament d'oxigen. De la mateixa manera, l'anèmia associada a la CKD pot reduir el subministrament d'oxigen, mentre que la constricció de l'artèriola eferent perintrarenalL'activació del sistema de renina angiotensina aldosterona redueix el flux sanguini a l'àrea tubulointersticial amb efectes similars sobre el lliurament d'oxigen (28). Atès que probablement aquests són mecanismes compartits en la progressió demalalties renals, la hipòxia es considera una via unificadora cap a l'etapa finalmalaltia de ronyó (28, 29).
Elronyonsestan equipats fisiològicament amb respostes compensatòries a la hipòxia. Els sistemes de protecció inclouen l'activació del factor-1a induït per la hipòxia (HIF-1a), que és capaç d'estimular l'expressió d'eritropoietina per augmentar els eritròcits, i la inducció del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) per induir l'angiogènesi (30), tots dos ajuden a lliurar oxigen als teixits perifèrics hipòxics. Tanmateix, aquestes reaccions compensatòries podrien resultar perjudicials en diverses condicions patològiques. En particular, l'HIF podria convertir-se en profibròtic sota hipòxia sostinguda en ERC (31). És probable que el mecanisme estigui implicat en la capacitat de l'HIF per afavorir la glucòlisi sobre la respiració mitocondrial i per induir la
producció de fructosa endògena (32, 33). No obstant això, en el context de la hipòxia crònica, és probable que la funció mitocondrial es redueixi progressivament, de manera que es necessita un canvi per a la glucòlisi.
L'EFECTE WARBURG ESTÀ IMPLICAT EN LA MERCEls mitocondris s'han reconegut des de fa temps com un lloc d'augment de l'estrès oxidatiu en la diabetis, i l'activació aberrant dels mitocondris també podria tenir un paper clau en les complicacions diabétiques (34-36), tot i que encara hi ha certa controvèrsia (37). No obstant això, l'evidència recent ha demostrat que la funció mitocondrial està més aviat suprimida a la diabetis i la restauració de la salut mitocondrial normal millorarenalresultats cardiovasculars i neuronals (38–42). D'acord amb aquestes troballes, els estudis experimentals han demostrat que els intermedis glicolítics i els enzims estan regulats a l'alça en elronyócòrtex en diabetis tipus 2 (42). De la mateixa manera, els metabòlits del cicle del citrat mitocondrial es van reduir significativament en pacients amb nefropatia diabètica en comparació amb els controls sans (43). Aquestes dades suggereixen que la glucòlisi activada és dominant sobre la funció mitocondrial i té un paper patològic en la nefropatia diabètica.
També hi ha evidència que pot haver-hi un canvi de l'estrès oxidatiu a la glucòlisi en altres tipus d'ERC. Un exemple és el poliquístic autosòmic dominantmalaltia de ronyó(ADPKD), que és causada per mutacions amb pèrdua de funció en PDK1 o PKD2 (44). Rowe et al. va trobar que els fibroblasts embrionaris de ratolí cultivats (MEF) derivats dels ratolins Pkd-/- utilitzaven preferentment una quantitat més gran de glucosa, però excretaven una quantitat més gran de lactat al medi de cultiu que les cèl·lules dels ratolins de tipus salvatge (45). A més, els Pkd-/- MEF van produir un contingut més elevat d'ATP, que es va associar amb la regulació positiva dels enzims de la glucòlisi i només van tenir un efecte menor per l'oligomicina, un inhibidor de la síntesi d'ATP mitocondrial, cosa que suggereix que l'ATP es produeix per glucòlisi, però no per mitocondrial. respiració. De la mateixa manera, el ratolí no té Pkd al fitxerrenalels túbuls, com a model de ratolí per a l'ADPKD, van mostrar l'activació de la glucòlisi mentre bloquejaven la glucòlisi amb 2DG, un anàleg de la glucosa, van aconseguir atenuar la proliferació de cèl·lules tubulars, donant lloc a reduccions deronyómida i formació de quists (45, 46).
També s'ha observat un canvi a la glucòlisi en un model d'obstrucció ureteral unilateral i en un tractament amb TGF-b1-renalmodel de fibrosi. Concretament, Ding et al. va trobar que l'activació dels miofifibroblasts a laronyonses va associar amb una major captació de glucosa i la producció de lactat a laronyonsque es podria atenuar bloquejant la glucòlisi mitjançant el tractament amb 2-desoxi glucosa. Aleshores es va demostrar que això representava un interruptor metabòlic depenent del TGF b1-afavorint la glucòlisi sobre la respiració mitocondrial. Aquestes dades suggereixen que l'efecte Warburg podria tenir un paper clau en el procés derenalfibrosi (47).
LA FRUCTOSA COM A MECANISME PER INDUCIR L'EFECTE WARBURG EN ERCL'observació que la CKD s'associa amb l'empitjoramentintrarenalla isquèmia i la hipòxia podrien tenir efectes importantsintrarenalmetabolisme. Com hem esmentat, l'HIF-1a associat a la hipòxia estimula la producció i el metabolisme endògens de fructosa. Park et al. va estudiar el paper de la fructosa amb les rates talp nues, que poden sobreviure més temps en condicions hipòxiques, i van trobar que un mecanisme per a la tolerància a la hipòxia s'atribueix a la seva capacitat de produir fructosa de manera endògena (32). La fructosa es pot metabolitzar fins i tot en condicions baixes d'oxigen, mentre que pot proporcionar diversos intermedis biosintètics a través de diverses vies per satisfer la demanda de protecció cel·lular (com es va comentar a la secció anterior).
Tanmateix, tot i que probablement la fructosa estava destinada a ser protectora en el context d'isquèmia, en condicions patològiques la fructosa pot tenir conseqüències perjudicials. Mirtschink et al. va trobar que la fructoquinasa estava regulada a l'alça en condicions de baix oxigen com a gen objectiu HIF, però va contribuir al desenvolupament del cor hipertròfic en ratolins mentre que la hipertròfia cardíaca es va bloquejar en ratolins amb deficiència de fructocinasa (33). En elronyons,La fructosa endògena podria ser perjudicial en diverses condicions patològiques. Andrés-Hernando et al. va demostrar que una isquèmia transitòria era capaç d'induir fructosa endògena a larenaltúbuls, i de nou es va trobar que era perjudicial, ja que bloquejar el metabolisme de la fructosa millora lalesió renalen un model de ratolí d'isquèmia-reperfusió (5).
Un altre entorn on la producció endògena de fructosa a laronyóés alt és en nefropatia diabètica. En la nefropatia diabètica no només hi haintrarenalisquèmia i hipòxia, però alt trànsit de glucosa als túbuls proximals. Les elevacions locals de glucosa són un altre estímul important per a la producció de fructosa. Com que la fructocinasa està present als túbuls proximals (S1 a S3), és probable que la producció de fructosa endògena sigui alta (7). De fet, es va trobar que bloquejar la fructocinasa era protector en la nefropatia diabètica experimental (6).
Les cèl·lules tubulars proximals normalment prefereixen els lípids a la glucosa per a la producció d'energia, de manera que la glucòlisi no s'ha operat en aquest tipus de cèl·lules. Es podria explicar pel desequilibri de les activacions enzimàtiques per a la glucòlisi respecte a les de la gluconeogènesi (18). Atès que les cèl·lules tubulars proximals són el principal lloc del metabolisme de la fructosaronyócom que aquí és on s'expressa predominantment la fructocinasa, el metabolisme de la fructosa s'enllaça fisiològicament amb la gluconeogènesi, però no amb la glucòlisi (18). Tanmateix, aquest no és el cas dels túbuls danyats. De fet, les cèl·lules tubulars proximals danyades s'associen sovint amb una alteració mitocondrial, donant lloc a un canvi metabòlic de la fosforilació oxidativa mitocondrial a la glucòlisi amb l'expressió amplificada d'enzims glicolítics (48). És important destacar que quan la fructosa es metabolitza amb glucosa, l'activitat de la glucocinasa es millora (49-52).
ELS EFECTES BENEFICIS DELS INHIBIDORS DE SGLT2 EN LA ERC DIABÈTICA I NO DIABÈTICA PODEN SER DEGUTS A LA PREVENCIÓ DEL CANVI METABÒLIC CAP A LA GLICÒLISI?Els inhibidors de SGLT2 han rebut recentment l'atenció de metges i investigadors pels seus principals beneficis terapèutics que s'estenen més enllà del seu control glucèmic tant en diabètics com no diabètics.malalties renalsi en les complicacions cardiovasculars associades a l'ERC (53, 54). Tot i que els mecanismes precisos encara no estan clars, estudis recents han indicat que els efectes protectors es podrien explicar per la prevenció de l'oxidació dels lípids de la forma metabòlica a la glucòlisi, ja que probablement la glucòlisi aberrant es va associar amb la transformació epitelial-mesenquimal de les cèl·lules del túbul proximal en diabètics. nefropatia (55, 56). A més, els inhibidors de SGLT2 poden reduir-seintrarenalfuncionen bloquejant la captació de glucosa i, per tant, reduint-losintrarenalhipòxia amb el bloqueig de l'acumulació de HIF-1a i amb la prevenció d'una reducció de klotho, esdeveniments que s'espera que redueixin la glucòlisi (57, 58). Un efecte protector addicional que exerceix la inhibició de SGLT2 és canviar de manera crònica la utilització del combustible cap a substrats grassos per induir un augment significatiu de la lipòlisi i la cetogènesi (59). L'augment del contingut de cetona també suggereix un augment de l'oxidació de b i una reducció de la taxa de glucòlisi (60), cosa que pot explicar tant els efectes cardioprotectors com els nefroprotectors (61). L'estimulació de l'AMPK i la sirtuïna-1 és probablement un altre mecanisme per a l'efecte protector dels inhibidors de SGLT2 (62).
Una de les principals accions dels inhibidors de SGLT2 és bloquejar l'absorció de glucosa als segments S1 i S2 del túbul proximal, i això hauria d'actuar per reduir la quantitat de glucosa convertida en fructosa. Com que una mica de fructoquinasa s'expressa al lloc (15), això podria representar una manera de bloquejar l'efecte Warburg. D'acord amb aquest suggeriment, bloquejar la fructocinasa redueix la gravetat de la nefropatia diabètica en ratolins (6, 7). No obstant això, anteriorment hem suggerit que el bloqueig de la captació de glucosa als segments S1 i S2 del túbul proximal podria augmentar la quantitat de glucosa reabsorbida pel segment S3, la qual cosa podria conduir a una generació suficient de fructosa perquè el seu metabolisme per fructocinasa podria donar lloc a un tub tubular. lesió i agudalesió renal(63). En el balanç general, però, s'espera que l'ús d'inhibidors de SGLT2 sigui protector per aronyó.
PAPER CONTROVERSIT DE LA GLICÒLISI VS. METABOLISME OXIDATIU EN L'ACTIVACIÓ DELS MACRÒFAGESEls macròfags estan implicats en la fructosa induïdarenalinflamació (14, 15, 22). Existeixen dos fenotips de macròfags principals: un fenotip proinflamatori (M1) que es basa en la glucòlisi i un fenotip antiinflamatori/pro-resolució (M2) que depèn de la fosforilació oxidativa (64, 65). Com que els macròfags expressen Glut5 a la seva superfície (66), i la fructosa estimula els macròfags perquè alliberin citocines proinflamatòries (67, 68), la fructosa pot ser un combustible ideal per al macròfag M1 a causa de la seva capacitat per estimular la glucòlisi. Tot i que diversos estudis indiquen que la cadena respiratòria mitocondrial també és activa en els macròfags M1 inflamatoris, pot funcionar per produir espècies reactives d'oxigen per matar bacteris infecciosos en lloc d'estimular la síntesi d'ATP (69).
En canvi, un estudi recent va demostrar que el metabolisme oxidatiu, però no la glucòlisi, té un paper dominant en l'activació dels macròfags en la inflamació induïda per la fructosa, ja que el bloqueig de la fosforilació oxidativa, però no la inhibició de la glucòlisi, va suprimir l'alliberament de citocines proinflamatòries (67). Una troballa clau va ser que la fructosa estimula la captació de glutamina per activar el cicle TCA, donant lloc a l'activació de mTORC1 per a l'alliberament de citocines inflamatòries en monòcits humans i macròfags de ratolí. Mentre que el metabolisme de la fructosa inhibeix l'aconitasa i, per tant, suprimeix el cicle del TCA, el metabolisme de la glutamina proporciona a-cetoglutarat que pot evitar aquest pas permetent que es produeixi la fosforilació oxidativa (70, 71).
Tenint en compte aquests fets, els macròfags probablement utilitzen la glucòlisi o la fosforilació oxidativa per a la seva activació, i el mecanisme precís de com els macròfags seleccionen les vies metabòliques encara no està clar. Una possible explicació és que la disponibilitat d'oxigen és un determinant, ja que l'activitat de l'activitat de la citocrom c oxidasa disminueix quan la concentració d'oxigen baixa per sota d'1.0mM (72). Així mateix, Semba et al. També va examinar recentment el paper de l'oxigen en la migració dels macròfags i va demostrar que en la hipòxia severa, la glucòlisi és dominant mentre que l'activitat del citocrom c oxidasa està greument bloquejada (73). Al seu torn, l'activitat del citocrom c s'activa amb la disponibilitat d'oxigen i la glucòlisi es substitueix completament per la fosforilació oxidativa en condicions aeròbiques.
En conjunt, aquests estudis suggereixen que els macròfags depenen tant de la glucòlisi com de la fosforilació oxidativa per a la seva activació, i la selecció de vies metabòliques pot dependre parcialment de la disponibilitat d'oxigen. És probable que la glucòlisi impulsi l'activació dels macròfags M1 en condicions hipòxicas, mentre que la fosforilació oxidativa s'utilitza en condicions aeròbiques (73). Aquests estudis suggereixen que el metabolisme de la fructosa també es podria veure afectat per la disponibilitat d'oxigen, de manera que l'activació de la via metabòlica en els macròfags podria estar determinada tant per la concentració de fructosa com pels nivells d'oxigen.
CONCLUSIONSEls nostres estudis suggereixen que la fructosa pot tenir un paper en la CKD. Això podria ocórrer secundari a una ingesta excessiva de fructosa dietètica de la dieta. Tanmateix, també podria ser una conseqüència de la producció de fructosa endògena impulsada perintrarenalisquèmia o augment del tràfic de glucosa. Finalment, la supressió d'aquestes vies pot explicar l'efecte protector dels inhibidors de SGLT2 tant en la CKD diabètica com no diabètica.