Mecanismes endògens de neuroprotecció: per potenciar o no formar part 2
Jul 18, 2024
3.3. "Avui no" Apoptosi
L'apoptosi és una mort cel·lular programada (PCD) depenent de la caspasa que manté la integritat de la membrana plasmàtica cel·lular i dels orgànuls [113]. La seva desregulació és la causa de molts càncers i patologies neurodegeneratives o inflamatòries.
L'apoptosi és un procés normal de mort cel·lular que té un paper important en el manteniment de l'equilibri dels organismes, l'eliminació de cèl·lules danyades i el manteniment de la salut dels teixits. L'apoptosi també té un paper clau en moltes malalties.
La memòria és un camp de recerca molt important en fisiologia i psicologia humanes, que implica el nostre cervell, sistema nerviós i processos psicològics. La nostra memòria determina la nostra capacitat d'aprendre, pensar i treballar.
Els estudis han demostrat que l'apoptosi té un impacte important en la memòria, especialment en la gent gran. La taxa d'apoptosi de cèl·lules cerebrals en la gent gran s'accelera significativament, la qual cosa comporta una disminució de la seva capacitat cognitiva, capacitat d'aprenentatge i memòria.
No obstant això, molts investigadors també han trobat que alguns mètodes poden promoure la regeneració i el creixement de les cèl·lules cerebrals i prevenir l'apoptosi. Aquests mètodes inclouen exercici i dieta adequats, rebre tractament, afrontar activament l'estrès, etc.
En resum, la relació entre apoptosi i memòria és molt estreta. Els mètodes adequats poden prevenir l'apoptosi de les cèl·lules cerebrals, promoure la regeneració i el creixement de les cèl·lules cerebrals i millorar la memòria i la capacitat cognitiva. Prestem atenció a la nostra salut, afrontem la vida de manera positiva i tinguem una actitud més saludable i positiva davant la vida! Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche pot millorar significativament la memòria perquè té efectes antioxidants, antiinflamatoris i anti-envelliment, que poden ajudar a reduir l'oxidació i les reaccions inflamatòries al cervell, protegint així la salut del cervell. sistema nerviós. A més, Cistanche també pot promoure el creixement i la reparació de les cèl·lules nervioses, millorant així la connectivitat i la funció de les xarxes neuronals. Aquests efectes poden ajudar a millorar la memòria, la capacitat d'aprenentatge i la velocitat de pensament, i també poden prevenir l'aparició de disfuncions cognitives i malalties neurodegeneratives.
Feu clic a Saber per millorar la memòria a curt termini
La mort induïda per la caspasa és un procés altament controlat que necessita l'actuació coordinada de diversos jugadors per provocar la mort cel·lular final [114]. Els distintius de la mort semblants a l'apoptosi es troben en models de ratolins d'esclerosi amiotròfica lateral (ALS), AD o PD, tot i que no està clar si és l'executor final de la mort neuronal [115].
Durant l'evolució, les cèl·lules han desenvolupat diversos mecanismes per prevenir la seva mort quan no és necessària o per evitar una PCD prematura. Les cèl·lules només desencadenen una mort apoptòtica eficient quan l'equilibri entre la maquinària pro o anti-apoptosi les empeny cap a la mort.
A partir dels nostres models in vivo, vam observar que la RA indueix vies sapoptòtiques però també anti-apoptòtiques i el seu equilibri condueix a una mort alternativa i desconeguda que no és l'apoptosi clàssica [2].
Les últimes publicacions en el camp suggereixen que les caspases també actuen remodelant el sistema nerviós sense promoure la mort cel·lular [116], i la seva activitat depèn de la seva posició subcel·lular. Per tant, les formes actives de caspases que es troben als teixits neurodegeneratius poden tenir un efecte no relacionat amb la mort i la mort final de la neurona es produeix a través d'altres mecanismes fatals.
L'apoptosi es pot veure impedida per les vies anti-apoptòtiques, que estan impulsades per tres famílies de proteïnes: proteïnes inhibidores de FLICE, Bcl-2 i inhibidors de proteïnes de l'apoptosi (IAP). Els IAP exerceixen neuroprotecció en un model d'isquèmia [27] o eviten la mort de MN després d'una lesió nerviosa durant les etapes neonatals [28]. Es proposa que els IAP siguin responsables del bloqueig de la mort neuronal després de l'axotomia durant l'edat adulta [29].
En la mateixa direcció, s'ha descrit la modificació post-traduccional de l'IAP vinculat a l'X (XIAP), que bloqueja la seva funció anti-caspasa3, com a contribuent a la patogènesi de la PD [117].
El precondicionament isquèmic, que redueix parcialment els efectes perjudicials de la isquèmia, actua mitjançant IAP i permet que les cèl·lules sobrevisquin després de l'activació de la cascada de caspases [30].
L'IAP també media l'efecte pro-supervivència del factor neurotròfic derivat de cèl·lules glials (GDNF) a les MN després de l'axotomia neonatal [28]. Altres vies moleculars que eviten la mort cel·lular mitjançant la modulació de proteïnes pro-apoptòtiques són les quinases regulades per senyal extracel·lular (ERK) i AKT.
En aquest sentit, la via AKT s'ha descrit com un jugador favorable a la supervivència en bloquejar l'apoptosi [31]. L'AKT inhibeix l'inductor de l'apoptosi p53 afavorint la seva degradació i, per tant, bloqueja les seves capacitats pro-apoptòtiques [32–34].
En cas contrari, les caspases poden inhibir l'AKT per la seva escissió, que assenyala una modulació afinada de la supervivència i la mort cel·lulars [118]. D'altra banda, l'activitat AKT fosforila els factors de transcripció de la proteïna Forkhead box O (FOXO). Estan relacionats amb l'apoptosi [119] i la seva modificació té com a resultat un augment de la supervivència cel·lular [35].
La fosforilació de FOXO dependent de l'AKT evita l'entrada al nucli, evitant la inducció de gens pro-apoptòtics com el mediador d'interacció Bcl-2-de la mort cel·lular (BIM) o Bcl-2 proteïna que interacciona amb dinou kilodaltons. 3 (Bnip3) [119–121].
D'altra banda, les modificacions post-transduccionals de FOXO afinen la seva xarxa transcripcional dins de la cèl·lula, movent-la cap a la inducció de l'autofàgia en lloc de l'apoptosi [54,121–123].
Per tant, la modulació específica de la família FOXO és una nova via per promoure la supervivència neuronal mitjançant la inhibició de l'apoptosi [54,124]. Finalment, l'activitat neuronal també és un promotor de l'anti-apoptosi per la regulació de gens antiapoptòtics dependents de NMDA [125,126].
Alguns d'aquests gens regulats permeten que les mitocòndries es tornin més resistents a l'estrès [126], ajudant a la cèl·lula a sobreviure a l'insult.
3.4. Reunió per Anti-Anoikis
La interacció entre la cèl·lula i la matriu extracel·lular (ECM) és essencial per a la seva correcta integració funcional dins el teixit. Quan s'evita aquesta diafonia, la cèl·lula mor a través d'un PCD anomenat anoikis, que comparteix vies amb l'apoptosi.
Curiosament, la ruptura dels programes d'anoikis intrínsecs confereix malignitat a les cèl·lules tumorals, donant-los prou resiliència cel·lular per escapar i tornar a unir-se a altres teixits sense morir [127,128].
Els principals efectors d'aquestes interaccions són les proteïnes integrines, que es formen per la combinació de i subunitats. Aquesta combinació determinarà l'especificitat del lligand i la senyalització intracel·lular. Els senyals ECM es transmeten a les neurones a través de les integrines, essent essencials per a la forma cel·lular, la supervivència, la motilitat, la proliferació, el desenvolupament, la connectivitat neuronal i la plasticitat sinàptica [129].
Les integrines també són importants per a la senyalització intracel·lular dels factors de creixement [130], que són moduladors coneguts de la supervivència neuronal bloquejant els mecanismes pro-mort.
La subunitat de la integrina 1 és essencial per a la interacció cèl·lula-ECM, i el seu bloqueig és suficient per desencadenar anoikis [36] i apoptosi neuronal [131]. els seus defectes estan presents en trastorns neurodegeneratius [133].
No obstant això, les cèl·lules han desenvolupat subrutines anti-anoikis per contrarestar la mort, que s'inicien per tirosina quinases, petites GTPases [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, protooncogen tirosina-proteïna quinasa (Src) o ERK, i per eixos ERK. autofàgia [135,136].
NF-κB modula anti-anoikis activant proteïnes anti-apoptòtiques com Bcl-2 i IAP1 [135], mentrestant, el paper de PI3K/AKT en la supervivència cel·lular està àmpliament documentat i contribueix a la supervivència de cèl·lules diferenciades [36,37] . El despreniment de l'ECM també indueix l'autofàgia, que és un mecanisme d'autoprotecció que condueix a l'apoptosi de derivació [135]. Aquestes proves suggereixen una altra vegada una xarxa complexa entre mecanismes d'autoprotecció. L'anoikis també està present en la mort neuronal després d'un TCE a causa de l'augment de la metaloproteinasa de la matriu (MMP) que destrueix les proteïnes ECM [137].
L'expressió i els nivells de MMP es modifiquen després del neurotrauma, i tenen diferents papers en la degeneració axonal, la cicatrització glial i la remodelació sinàptica. Pel que fa a la supervivència neuronal, la inhibició de MMP9 exerceix efectes protectors en la isquèmia cerebral mitjançant la reducció de la degradació de la laminina [38]. Les MMP també estan implicades en la neurodegeneració [138].
Estudis recents van descriure que la inhibició de MMP9 té efectes protectors en la unitat motora d'un model de ratolins ALS [39,40] i en models d'AD [41]. Per tant, els tractaments per inhibir les MMP específiques mantindran indirectament el programa anti-anoikis dins de les neurones facilitant la seva supervivència.
3.5. Citoesquelet i motor transportadors
El citoesquelet neuronal està format per tres complexos estructurals diferents: microtúbuls (MT), filaments intermedis (IF) i microfilaments d'actina. Tenen diferents funcions cel·lulars: la MT regula la dinàmica de neurites i dendrites [139], l'actina s'encarrega de la morfologia cel·lular [140] i IF impulsa la mecànica i l'estabilitat a l'estructura del citoesquelet [141].
Els defectes dels complexos estructurals s'observen en malalties neurodegeneratives, neuropaties perifèriques i disfunció sinàptica, i condueixen a la pèrdua de la columna vertebral madura [141–146].
La dinàmica de les MT és un procés altament controlat i el seu desequilibri pot tenir conseqüències devastadores per a la supervivència de les neurones o el rendiment dels axons [142], mentre que la seva estabilització bloqueja la mort neuronal [147] i accelera el creixement axonal al sistema nerviós central [148].
Més en detall, les estructures citoesquelètics són els ferrocarrils, mentre que les proteïnes motores de la cinesina i la dineïna són els trens que transfereixen la càrrega per transport anterògrad o retrògrad, respectivament. Per tant, els complexos motors també són essencials per a la supervivència de les neurones.
La família de les kinesines està formada pels membres de la kinesina-1 (anomenada històricament KIF5c) i la kinesina-3 (KIF1A, KIF1B i KIF1B) [149]. KIF5c és enriquit en MNs [150], i la seva ablació genètica està relacionada amb malalties i paràlisi de MN [149,151].
Recentment s'ha implicat en la patogènesi de l'ELA [152]. El deteriorament de la seva interacció amb MTs condueix a la degeneració axonal i la mort neuronal posterior [153].
La interrupció de KIF5c condueix a trastorns de la dinàmica mitocondrial, que provoca la supervivència neuronal o la mort en funció dels estímuls. A més, KIF5c afina la funció mitocondrial, convertint-se en salut cel·lular (vegeu a continuació, secció 3.6.) [42], i la seva modulació pot promoure la neuroprotecció. Els agregats de proteïnes, com l'amiloide, tenen un efecte perjudicial sobre l'estabilitat de KIF5a, provocant un deteriorament del moviment i la funció mitocondrial [154].
Les proteïnes retrògrades també exerceixen neuroprotecció. Són les dineïnes i són complexos multiproteics formats per diferents proteïnes, sent la cola p150 (dynactin1/DCNT1) les subunitats més abundants.
S'ha utilitzat una subunitat 1 de dinactina disfuncional (DCTN1) com a model de ratolins ALS, i la seva mutació provoca un transport axonal defectuós que condueix a un fenotip semblant a l'ALS en els ratolins [155,156].
Els ratolins KO mostren MNdeath depenent de l'edat, que s'acompanya d'un bloqueig d'autofàgia [157]. DCTN1 té un paper clar en el transport de vacúols autofàgics dins del cos neuronal i la seva pertorbació provoca l'acumulació d'amfisomas als axons distals, donant lloc a un fenotip semblant a l'AD [158].
La proteïna lisosomal d'interacció amb Rab dineinadaptor (RILP) té un paper crucial en l'autofagosomebiogènesi i el transport, i la seva inhibició provoca l'acumulació de processos autofàgics [44]. disfunció, que provoca acumulació d'autofagosomes i distròfia presinàptica en AD [159].
La sobreexpressió de DCTN1 inosteoclast prevé la mort apoptòtica, cosa que suggereix que les proteïnes motores també tenen un paper en evitar la mort cel·lular en altres tipus de cèl·lules i teixits [43]. En resum, una reducció del transport axonal està present en moltes malalties neurodegeneratives i després de lesions del sistema nerviós. Aquest defecte donarà lloc a alteracions en l'estructura MT i/o en els motors moleculars necessaris per al transport axonal [5].
El transport axonal adequat és fonamental per al funcionament normal de les neurones, i les deficiències en aquest procés contribueixen a la desaparició neuronal. S'ha demostrat que augmentar la maquinària de transport de la cèl·lula, ja sigui mitjançant l'estabilització del citoesquelet o la millora dels nivells/activitat de proteïnes motores, és neuroprotector en restablir un flux d'autofàgia correcte dins de la neurona [5].
3.6. Funció bé mitocondrial
La funció de les neurones depèn de l'equilibri energètic i de calci (Ca2+), de manera que el rendiment dels mitocondris és crucial per a elles. Els mitocondris no són orgànuls estàtics. Canvien de forma, mida, nombre o localització dins de la cèl·lula i es poden fusionar o dividir per fissió per adaptar-se a la demanda cel·lular.
Produeixen energia mitjançant el cicle de l'àcid tricarboxílic (TCA) i la fosforilació oxidativa (OXPHOS) a través de la cadena de transport d'electrons (ETC). L'activació d'OXPHOS donarà lloc a ROS, que té una àmplia gamma de funcions (diferenciació, autofàgia, resposta immune) a nivell fisiològic. nivells [160] i regeneració axonal [60].
No obstant això, a nivells suprafisiològics, les ROS són perjudicials perquè causen danys als lípids, l'ADN i les proteïnes.
Aquestes alteracions s'han relacionat amb malalties neurodegeneratives, SCI i TCE. Els mitocondris també actuen com a regulador bàsic de la supervivència neuronal mitjançant la seva implicació en vies que modulen la mort neuronal.
For more information:1950477648nn@gmail.com
