Epigalocatequina-3-Galat (EGCG): noves perspectives terapèutiques per a la neuroprotecció, l'envelliment i la neuroinflamació per a l'edat moderna, part 6

Un altre exemple d'immunomodulació per EGCG és l'activador del receptor de NF-κB (RANKL), que s'expressa en osteoblasts, cèl·lules epitelials i cèl·lules T iniciades. EGCG va inhibir l'activitat de la caspasa-1 i va reduir l'activitat transcripcional del factor nuclear (NF). )-κB aturant la fosforilació de la proteïna inhibidora κB a les cèl·lules HMC-1 estimulades per RANKL [174].

La relació entre la regulació immune i la memòria ha estat de gran interès. La investigació científica moderna demostra que hi ha una connexió inseparable entre el sistema immunitari del cos i el cervell. En el procés de regulació del sistema immunitari del cos, els productes químics i els neurotransmissors alliberats pel cervell poden influir en l'activitat de les neurones, afectant així les nostres capacitats cognitives i de memòria.

Concretament, les respostes inflamatòries mediades pel sistema immunitari poden afectar la connectivitat neuronal i la senyalització, afectant així la funció neurològica del cervell. Les investigacions mostren que les respostes inflamatòries causades per la desregulació del sistema immunitari poden afectar les neurones de l'hipocamp del cervell, provocant un deteriorament de la memòria i dèficits cognitius. Per contra, modular la resposta inflamatòria del sistema immunitari pot ajudar a mantenir l'homeòstasi del sistema nerviós i millorar la memòria i les capacitats cognitives.

A més, el sistema immunitari també pot afectar la funció neurològica del cervell mitjançant la mediació de l'alliberament de neurotransmissors. Per exemple, el sistema immunitari pot alliberar alguns pèptids per regular l'activitat de les neurones, afectant així l'estat d'ànim i les funcions de memòria del cervell. Els estudis han demostrat que els immunomoduladors poden millorar la funció de la memòria regulant l'alliberament de neurotransmissors, especialment en la gent gran.

En resum, la relació entre la regulació immune i la memòria és molt estreta. Mantenir la funció normal del sistema immunitari pot ajudar a prevenir el desenvolupament de deteriorament de la memòria i dèficits cognitius, i fins i tot pot millorar els problemes de memòria existents. Per tant, hem de centrar-nos en ajustar la nostra dieta i estil de vida, garantir un son adequat, augmentar l'exercici físic reduint l'estrès, etc., per ajudar a regular el sistema immunitari i millorar la memòria i les capacitats cognitives. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com augmentar els nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Fes clic a Coneix maneres de millorar la teva memòria

A més, es va demostrar que l'artritis reumatoide, un trastorn inflamatori crònic relacionat amb l'edat, s'elevava per la generació de ROS, però EGCG ha mostrat capacitats reductores de ROS en un model de ratolí Wistar per equilibrar el sistema oxidatiu-antioxidatiu [175]. Finalment, la toxicitat metàl·lica (com ara com Pb3+ i Cd{2+) contribueix i empitjora la inflamació i l'homeòstasi energètica normal en els sistemes cerebro-cardiovasculars i altres relacionats [149].

S'ha demostrat que l'EGCG redueix aquesta toxicitat mitjançant les seves propietats antioxidants [176–179]. La vasculatura cerebral, que consisteix en una distribució complexa d'artèries, venes i capil·lars, fa circular substàncies essencials com l'oxigen i la glucosa al cervell alhora que elimina els productes de rebuig com ara com a CO2 [63]. El flux sanguini adequat és important per a una funció cerebral òptima [63].

Diverses investigacions s'han centrat en les propietats antioxidants per al tractament de la malaltia de l'artèria coronària, que es correlaciona amb un alt estrès oxidatiu i una disfunció de l'endoteli. El te verd no redueix la pressió arterial ni els lípids plasmàtics, però inhibeix la peroxidació lipídica, redueix els nivells de colesterol (en ratolins) i minimitza el desenvolupament de l'aterosclerosi aòrtica en els conills [160].

Diverses investigacions han demostrat que la disfunció cardiovascular (hipertensió, diabetis, aterosclerosi i al·lel ApoE ε4) està relacionada amb l'AD [180–182]. S'han observat dipòsits de beta-amiloide semblants a l'AD als neutròfils i a les neurones de pacients no dement amb malaltia cardíaca [180–182]. Les disfuncions del teixit vascular que es troben en pacients amb AD impliquen una disminució de la densitat microvascular, fragmentació dels vasos sanguinis, atròfia, irregularitat capil·lar elevada, alteracions en el diàmetre dels vasos sanguinis, augment del gruix de la membrana basal i acumulació de col·lagen a la membrana basal [180].

S'ha postulat que un sistema cerebrovascular defectuós podria aturar l'eliminació d'A, donant lloc a un augment de la concentració al cervell. A més, la interrupció del BBB pot permetre que les proteïnes plasmàtiques i el fibrinogen entrin al parènquima cerebral, la qual cosa pot induir inflamació i instigar neurodegeneració [183]. L'envelliment altera la integritat del cervell i la capacitat cognitiva intensificant la força biomecànica de la vasculatura cerebral i canviant la remodelació vascular. 184].

La inflamació crònica és un inductor de l'aterosclerosi mitjançant l'estimulació de l'endoteli vascular, l'elevació de l'adhesió de les cèl·lules mononuclears a la capa endotelial incapacitada i l'extravasació a la paret del vaso. Els polifenols del te verd poden alleujar la disfunció endotelial vascular i la inflamació regulant els nivells d'eNOS, augmentant l'expressió de VEGF i aturant el reticle endoplasmàtic / l'estrès oxidatiu.

Es va observar que el polifenol del te verd EGCG limitava la hipertròfia induïda per l'angiotensina II i el TNF- -al inhibir l'estrès promogut per ROS als cardiomiòcits [185]. Els estudis epidemiològics han demostrat que el consum de te verd causa una incidència 5-10- vegades menor de PD a les poblacions asiàtiques [160]. La interconnexió entre els sistemes immunològic, cardiovascular i nerviós està relacionada amb la disfunció endotelial i la inflamació, que són factors implicats en la patogènesi. d'AD que es poden alleujar amb les accions medicinals de l'EGCG.

Paper del microARN (miRNA) en la MA: Acció Medicinal per EGCG

Els microARN (miRNA) són ARN monocatenaris no codificants (generalment de 22-23 nucleotidesines de longitud) que regulen l'expressió gènica a les 30 regions no traduïdes (UTR) de l'ARN missatger (ARNm) aturant la traducció o iniciant la degradació de l'ARNm marcat [186,187] . Els miRNA resideixen al sistema nerviós, on controlen processos neuronals avançats com la plasticitat sinàptica.

Els microARN (miRNAs) poden modular les respostes immunitàries innates i adaptatives, principalment miR-21, miR{-155, miR-125b i miR-146a, que estan dràsticament regulats a l'alça en malalties neurodegeneratives [188]. miR155 és un miRNA proinflamatori establert per a la resposta immune innata; El resveratrol (3,40,5-trihidroxi-trans-estilben) pot debilitar la regulació a l'alça d'aquest miRNA per part de LPS en un enfocament dependent d'amiR-663 [188]. A l'AD, els miRNAs han mostrat la capacitat de dirigir l'activitat d'APP i BACE1, suprimint així la producció d'A tal com s'evidencia, actualment, en mIR-132 [189,190].

Les investigacions actuals han demostrat que els miRNA poden estimular els TLR i els processos mediateneuroinflamatoris actuant sobre les citocines inflamatòries (exemples són mIR-9i mIR 155), que suprimeixen la inflamació mitjançant la regulació dels activadors proinflamatoris aigües avall com el factor 6 associat al receptor de TNF ( TRAF6). Els miRNA també poden servir com a biomarcadors efectius a causa de la seva aparició en sèrum, plasma o líquid cefaloraquidi, que permeten una protecció degradativa i estabilitat davant els insults ambientals, així com la seva capacitat de recopilar i analitzar fàcilment mitjançant la tecnologia actual, és a dir, la seqüenciació de propera generació (NGS). ) [189].

Pel que fa als efectes de l'EGCG sobre el miRNA en malalties neurodegeneratives, en particular, l'AD, hi ha una manca de coneixement, tot i que s'ha demostrat que els efectes antiinflamatoris de l'EGCG augmenten l'expressió de miRNA en condròcits i redueixen la inflamació en l'artrosi actuant sobre miR{{1} }}a-3p reduint l'estimulació de COX2. S'inhibirà la producció de prostaglandina E2 (PGE2), així com la interleucina 1, i els seus efectes sobre l'enzim ADAM metaloproteinasa amb motiu de trombospondina tipus 1 (ADAMTSS) [191,192].

A més, es va demostrar que l'EGCG redueix la prevalença de miRNA en el sèrum d'un ratolí transgènic APP/PS1 [193]. En base a això, EGCG pot actuar indirectament sobre el miRNA per reduir la neuroinflamació relacionada amb l'edat i actuar com a mesura neuroprotectora en la patologia de l'AD.

Tot i que el tractament amb miRNA presenta enfocaments prometedors i innovadors per alleujar l'AD, també té les seves deficiències, com ara l'associació entre el miRNA i el gen d'interès no sempre és 1:1, cosa que dificulta l'orientació del gen. A continuació, s'han de tenir en compte les variacions naturals en els patrons d'expressió de miRNA durant el disseny experimental. El miRNA d'una sola cadena mostra una cinètica de desintegració en circumstàncies particulars. Finalment, la interpretació de dades de l'expressió de miRNA depèn de la plataforma de detecció utilitzada [187].

12. EGCG en estudis clínics d'AD i PD

La major part de l'examen dels beneficis medicinals de l'EGCG en malalties neurlògiques s'ha realitzat in vitro i in vivo, tal com es mostra a la taula 1. Els assaigs clínics sobre EGCG, AD i PD es van adquirir a ClinicalTrials.gov i es mostren a la taula 2. D'aquest lloc es van extreure un total de 3 estudis, dels quals dos s'han completat i només un està en curs. A la taula 1 es mostra una descripció detallada.

En el primer estudi (NCT00951834), els participants eren adults grans (de 60 anys o més). La investigació tenia com a objectiu avaluar les propietats d'agregació antiproteïna d'EGCG a l'AD evitant la inducció de l'alfa-secretasa i l'enzim convertidor de l'endotelina, així com prevenir l'agregació de beta-amiloide a oligòmers tòxics mitjançant la unió directa a l'endotelina. pèptid. No s'han esmentat resultats per a aquesta investigació.

El següent examen (NCT03978052) va ser el reclutament d'adults grans i es va centrar en la premissa que molts factors de risc ajustables per AD s'han identificat en estudis observacionals, que són radicals i no apliquen cap efecte a través de l'amiloide o la tau. Això implica que els estudis de prevenció primària centrats en la reducció del risc i la modificació de l'estil de vida poden oferir més beneficis.

L'última anàlisi (NCT00461942) va ser per determinar si EGCG/ECG és eficaç i segur en el tractament de la malaltia de Parkinson de nou. Aquest estudi va observar adults de 30-anys i els resultats no es van esmentar. Malauradament, a causa de la seva pobra biodisponibilitat i evidència poc concloent com a monoteràpia eficaç, hi ha una escassetat de dades clíniques relacionades amb l'autofàgia, la neuroinflamació i la senescència relacionades amb EGCG i AD.

La investigació en curs que acobla EGCG amb altres agents pot ser prometedora [194]. Com s'ha esmentat anteriorment, hi ha diverses modificacions farmacèutiques per millorar l'eficàcia de l'EGCG. La proposta d'un nou model de sistema per investigar l'autofàgia en malalties neurodegeneratives pot ser prometedora, tal com van discutir Tzou et al. [195] en l'ús de drosophila.

13. Lípids, metabolisme del colesterol i MA: una nova possibilitat per a l'EGCG?

Els lípids tenen una multitud de funcions, és a dir, el metabolisme cel·lular, la integritat estructural i la modulació energètica. L'envelliment, el consum d'aliments no regulat i la reducció de l'activitat física han conduït a una epidèmia mundial d'obesitat, resistència a la insulina i condicions metabòliques que condueixen a diabetis, hiperlipèmia i hipertensió [206,207]. La composició del greix corporal augmenta amb l'edat i s'emmagatzema principalment a la regió abdominal, augmentant la susceptibilitat a les malalties cardiovasculars i la diabetis en la gent gran [208]. L'envelliment també està relacionat amb una reducció de l'oxidació de greixos, que es tradueix en l'acumulació de greix.

L'oxidació dels greixos implica l'alliberament d'àcids grassos del teixit adipós i l'aptitud dels teixits respiratoris per oxidar els àcids grassos. Els lípids serveixen com a progenitors de molts missatgers secundaris, és a dir, àcid araquidònic (AA), àcid docosahexaenoic (DHA) i 1,2-diacilglicerol (DAG) [209]. La composició de lípids cerebrals comprèn esfingolípids, glicerofosfolípids, èster de colesterol i fragments de triglicèrids. El colesterol és una part important del cervell (el cervell és una majoria de colesterol-ricòrgan) a causa del seu paper com a constituent necessari de les membranes cel·lulars [210].

Serveix com a progenitor d'hormones esteroides, àcids biliars, greixos i vitamines lipòfiles. El colesterol media la plasticitat sinàptica, la direcció axonal i el desenvolupament sinàptic adequats [211]. També regula moltes funcions fisiològiques del cervell, principalment a través de les seves basses inlípides de concentració. El colesterol també media l'apoptosi (colesterol mitocondrial) i els mecanismes d'eliminació (colesterol lisosomal) [212]. El colesterol es pot adquirir mitjançant la síntesi endògena dietor; per tant, l'homeòstasi del colesterol depèn de la regulació del tràfic de lipoproteïnes. La modificació del metabolisme del colesterol amb l'envelliment pot augmentar el risc de malalties metabòliques i cardiovasculars i malalties neurodegeneratives, com la MA. El BBB serveix per aturar l'absorció de lipoproteïnes de la circulació i regular la seva eliminació mitjançant la conversió del colesterol al seu metabòlit -24-hidroxicolesterol [ 150.213].

La biosíntesi de colesterol és un procés divers que implica la conversió de l'acetil coenzim A (Acetil CoA) en 3-hidroxi-30 metilglutaril-CoA mitjançant la hidroximetilglutarilCoA (HMG-CoA) sintasa, que es transforma en mevalonat per la HMG-CoA reductasa. Una seqüència de reaccions enzimàtiques converteix el mevalonat en 3-pirofosfat d'isoprenil, pirofosfat de farnesil, escualè, lanosterol i mitjançant un procés de 19-etapa en colesterol [214].

La desregulació de la biosíntesi del colesterol té efectes en les dues vies intracel·lulars inflamatòries importants de l'edat i l'objectiu mecànic de la rapamicina (mTOR) i les proteïnes reguladores de la informació silenciosa de la desacetilasa depenent de NAD+-(sirtuïnes) [215]. Les estatines són fàrmacs que frenen la biotransformació del colesterol mitjançant la inhibició competitiva de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzim A reductasa (HMGCR), evitant així la conversió de HMG-CoA en mevalonat [216]. La investigació científica ha demostrat que les estatines també poden proporcionar neuroprotecció modulant la producció d'òxid nítric ieNOS, que permet una reducció de l'ictus isquèmic i redueix les ROS implicades en aquesta condició 216. A més, les estatines contribueixen al neurorescat i utilitzen mecanismes dependents del colesterol disminuint l'expressió estimulada per interferó de les cèl·lules presentadores d'antigen MHC-I (APC) [216] . Els nivells de colesterol sèric són fonamentals en la promoció d'A en l'AD, de manera que la seva mediació per un potencial inhibidor de l'HMGR mereix una investigació i una avaluació posteriors. Un estudi contemporani va demostrar que les estatines podrien alleujar el cogni. La deficiència activa de rates mascles Sprague-Dawley amb AD experimental, redueix l'estimulació de la microglia i els astròcits, atura l'apoptosi i regula a la baixa TLR4, l'expressió TRAF6 del factor 6 associat al receptor del factor de necrosi tumoral (TNFR) i els nivells d'ARNm/proteïna delVia NF-kB [217]. L'envelliment augmenta els nivells plasmàtics de colesterol de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL-C) dins del cos, mentre que els nivells de lipoproteïnes d'alta densitat (HDL-C) disminueixen [215]. S'ha postulat que els oxisterols poden ser responsables de la progressió de la MA, com ho demostren els seus nivells elevats en pacients amb AD (com ara 27-hidroxicolesterol (27-OHC) i7-cetocolesterol ({{10} }KC)) (com es mostra a la figura 5A, B) [210].

La insulina que actua mitjançant l'homeòstasi de la glucosa al cervell està implicada en el desenvolupament de l'AD a causa del metabolisme desestabilitzat de la glucosa/colesterol [210]. El TNF-a s'ha associat amb la hiperlipèmia i l'obesitat mitjançant la regulació de la lipòlisi o l'activitat de les lipoproteïnes [218,219]. L'activació de citocines de la microglia pot estar mediada per una dieta alta en greixos [220].

Al fetge, la resistència a la insulina millora la producció de glucosa hepàtica i la lipogènesi, avançant a la hiperglucèmia i la disfunció de les cèl·lules pancreàtiques induïdes per la lipotoxicitat. El fetge també serveix com a mecanisme de neteja al cervell [221]. Zhou et al. [222] va mostrar com l'EGCG va augmentar l'autofàgia hepàtica induint la generació d'autofagosomes, va augmentar l'acidificació lisosomal i va desencadenar el flux autofàgic a les cèl·lules hepàtiques i in vivo, així com l'eliminació de lípids. Els efectes antioxidants, d'àcids grassos i del metabolisme del colesterol d'EGCG van reduir el metabolisme dels glucolípids i l'estrès oxidatiu en rates amb diabetis tipus 2 [223].

Es va demostrar que l'EGCG actua sobre la fosforilació de la proteïna cinasa activada per 50 AMP (AMPK) i modifica la microbiota intestinal [224]. Finalment, l'EGCG va regular el metabolisme dels lípids en l'aclamat model d'aus de corral per a l'obesitat: el pollastre de caldera [202].

14. Orientacions futures

La MA està a punt de ser l'epidèmia mundial de més ràpid creixement en els propers anys [225]. La investigació actual sobre la MA s'hauria de centrar a avançar en la nostra comprensió de la intervenció fitoquímica en la inflamació, el metabolisme del colesterol, les interaccions microglia-neuronal, l'epigenètica, la neuroprotecció, i l'autofàgia per crear una teràpia alternativa més robusta per combatre l'AD. La millora de la biodisponibilitat de l'EGCG i les immunoteràpies combinades poden ser d'interès científic. La investigació es va centrar en la disfunció de la barrera BBB i la interrupció mitocondrial per models in vitro de tòxics ambientals i l'administració de catequines de te verd com EC i EGCG. L'anàlisi científica de les disparitats de salut i les comorbiditats, especialment en associació amb l'estrès metabòlic, pot ser preocupant. Aquesta revisió també destaca la necessitat d'estudis in vitro sobre les catequines del te verd (EGCG/EC) juntament amb l'activitat física i la restricció calòrica per prevenir les malalties neurodegeneratives. Finalment, els investigadors haurien d'avaluar les mesures preventives de les catequines del te verd sobre l'agregació/malplegament de proteïnes i la neuroinflamació en la commoció cerebral i la reducció de la susceptibilitat a la patogènesi neurodegenerativa.

15. Conclusions

Aquesta revisió va mostrar les accions terapèutiques dels polifenols i va introduir els beneficis mèdics de les catequines del te verd. Es van discutir les propietats milloradores i neuroprotectores de l'EGCG sobre la neuroinflamació, l'envelliment, l'agregació de proteïnes i l'autofàgia (figura 6). Es va demostrar que l'EGCG sufoca la neuroinflamació reduint la microglialactivació. Es va parlar de l'envelliment com el principal factor per augmentar el desenvolupament de malalties neurodegeneratives. Això es va discutir en associació amb la immunosenescència de la microglia. L'AD i la PD es van utilitzar com els principals arquetips de la patologia neurodegenerativa, i tots dos estan augmentant en importància a mesura que augmenta l'envelliment global de les poblacions. La proteïna tau es va introduir i es va discutir pel seu paper en la comprensió de la fibril·logènesi patològica. L'autofàgia, un interès comú de recerca en càncer, ha guanyat interès en les malalties neurodegeneratives per entendre els mecanismes d'eliminació desregulats demostrats en PD i AD. Es va examinar l'estrès metabòlic sobre les propietats curatives actuals de l'EC i es van deliberar diverses funcions antioxidants de la GA. Es va introduir el paper postulat de l'EGCGin que media el metabolisme del colesterol. Finalment, es va incloure un tema debatut sobre les disparitats en salut, sexe i gènere per abordar el repte de l'accés desigual a les teràpies curatives a causa de les condicions socioeconòmiques. L'EGCG continua sent una estratègia terapèutica prometedora en la lluita contra les malalties neurodegeneratives.

Contribucions de l'autor: AP i SN van escriure, compilar i formatar per igual aquest manuscrit. GMA va treballar en les figures i taules. ET i KFAS van revisar i editar el manuscrit per a la seva presentació. Tots els autors han llegit i acceptat la versió publicada del manuscrit.

Finançament: la investigació informada en aquest projecte va comptar amb el suport de l'Institut Nacional de Salut de les Minoritats i Disparitats de Salut dels Instituts Nacionals de Salut amb el número de premi U54 MD007582.

Declaració de la Junta de Revisió Institucional: No aplicable.

Declaració de consentiment informat: no aplicable.

Declaració de disponibilitat de dades: no aplicable.

Agraïments: M'agradaria donar les gràcies al laboratori Soliman per ajudar en aquest esforç. M'agradaria enviar un agraïment especial a Michael T. Ivy, Terrance Johnson i Collins Khwantenge de la Tennessee StateUniversity (TSU) per revisar aquest manuscrit.

Conflictes d'interessos: els autors declaren no conflicte d'interessos.

Referències

1. Organització Mundial de la Salut. Trastorns neurològics: reptes de salut pública; Organització Mundial de la Salut: Ginebra, Suïssa, 2006.

2. Maresova, P.; Hruska, J.; Klimova, B.; Barakovic, S.; Krejcar, O. Activitats de la vida diària i costos associats a les malalties neurodegeneratives més generalitzades: una revisió sistemàtica. Clin. Interv. Envelliment 2020, 15, 1841–1862. [CrossRef] [PubMed]

3. Cannon, JR; Greenamyre, JT El paper de les exposicions ambientals en la neurodegeneració i les malalties neurodegeneratives. Toxicol. Ciència. 2011, 124, 225–250. [CrossRef] [PubMed]

4. Bieschke, J. Els compostos naturals poden obrir noves vies per al tractament de les malalties amiloides. Neurotherapeutics 2013, 10, 429–439.[CrossRef] [PubMed]

5. Shal, B.; Ding, W.; Ali, H.; Kim, YS; Khan, S. Potencial antineuroinflamatori dels productes naturals en l'atenuació de la malaltia d'Alzheimer. Davant. Pharmacol. 2018, 9, 548. [CrossRef]

6. Sternke-Hoffmann, R.; Peduzzo, A.; Bolakhrif, N.; Haas, R.; Buell, AK Les condicions d'agregació defineixen si l'EGCG és un inhibidor o un potenciador de la formació de fibril amiloide de -sinucleïna. Int. J. Mol. Ciència. 2020, 21, 1995. [CrossRef]

7. Sheikh, S.; Safia; Haque, E.; Mir, SS Malalties neurodegeneratives: malalties conformacionals multifactorials i les seves intervencions terapèutiques. J. Neurodegener. Dis. 2013, 2013, 563481. [CrossRef]

8. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL Comprensió actual dels mecanismes moleculars de la malaltia de Parkinson: objectius per a possibles tractaments. Trad. Neurodegener. 2017, 6, 28. [CrossRef]

9. Jung, UJ; Kim, SR Efectes beneficiosos dels flavonoides contra la malaltia de Parkinson. J. Med. Alimentació 2018, 21, 421–432. [Ref creuat]

10. Reeve, A.; Simcox, E.; Turnbull, D. Envelliment i malaltia de Parkinson: per què l'edat avançada és el factor de risc més gran? Envelliment Res. Rev.2014, 14, 19–30. [Ref creuat]

For more information:1950477648nn@gmail.com