Ertugliflozin, renoprotecció i possible confusió per pèrdua muscular. Respon a Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [carta]

Abreviatures

CKDMalaltia renal crònica

HF Insuficiència cardíaca

SGLT2 Cotransportador sodi-glucosa 2

VERTIS CV eValuació de l'eficàcia d'ERTugliflozin i els resultats cardiovasculars de seguretat

HERBA Ecològica per a la funció renal

A l'editor: Volem agrair a Groothof et al per la seva carta reflexiva sobre la relació entre la massa muscular i la protecció renal, especialment els canvis eneGFRamb el pas del temps amb l'ús d'inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (SGLT2) [1]. Tal com indiquen els autors, els inhibidors de SGLT2, inclosa l'ertugliflozina, indueixen una pèrdua de pes corporal d'aproximadament 2-3 kg en la majoria dels assaigs en persones ambdiabetis tipus 2mellitus ambfunció renal preservada. A la seva carta, Groothof et al plantegen la hipòtesi que aquesta reducció de pes corporal es deu almenys en part a una "pèrdua substancial de massa muscular" i que això pot imitar en part la protecció renal mitjançant la mediació d'una disminució de la creatinina sèrica mitjançant una disminució de la producció de creatinina. . En el seu escenari, la protecció renal és en part un epifenomen bioquímic relacionat amb la disminució de la producció de creatinina, en lloc de la preservació de la funció renal i l'eliminació de soluts.

Una consideració important contra la hipòtesi avançada per Groothof et al és lapatró de funció renalcanvi en comparació amb el canvi de pes corporal al llarg del temps després de l'ús d'inhibidors de SGLT2. Els inhibidors de SGLT2 indueixen un efecte hemodinàmic agut inicial, caracteritzat per una caiguda de l'eGFR, que normalment és màxim entre 4 i 8 setmanes, seguit d'un retorn cap a la línia de base entre 12 i 16 setmanes [2]. La pèrdua de pes corporal amb inhibidors de SGLT2 és força ràpida, amb efectes màxims observats en les 4-8 setmanes inicials que després persisteixen amb el temps; aquests canvis inicials es deuen, en gran part, a la reducció del volum d'aigua corporal [3]. En conseqüència, la seqüència temporal d'eGFR i els canvis de pes corporal són disincrònics i, per tant, és poc probable que estiguin relacionats fisiològicament.

Una consideració important contra la hipòtesi avançada per Groothof et al és el patró de canvi de la funció renal en comparació amb el canvi de pes corporal al llarg del temps després de l'ús d'inhibidors de SGLT2. Els inhibidors de SGLT2 indueixen un efecte hemodinàmic agut inicial, caracteritzat per una caiguda de l'eGFR, que normalment és màxim entre 4 i 8 setmanes, seguit d'un retorn cap a la línia de base entre 12 i 16 setmanes [2]. La pèrdua de pes corporal amb inhibidors de SGLT2 és força ràpida, amb efectes màxims observats en les 4-8 setmanes inicials que després persisteixen amb el temps; aquests canvis inicials es deuen, en gran part, a la reducció del volum d'aigua corporal [3]. En conseqüència, la seqüència temporal d'eGFR i els canvis de pes corporal són disincrònics i, per tant, és poc probable que estiguin relacionats fisiològicament.

Més enllà d'aquesta dissociació cronològica, les dades existents no han mostrat un canvi consistent en la massa muscular en resposta a la inhibició de SGLT2 en cap direcció. De fet, en quatre [4–7] dels sis assaigs [4–9] amb dapagliflozina (que és farmacològicament similar a l'ertugliflozina) citats pels autors, no hi va haver cap efecte sobre les mesures de massa magra [10], mentre que un Un assaig recent comparador actiu (glibenclamida) va mostrar un augment de la proporció de massa corporal magra: total amb l'ús de dapagliflozina [11]. A més dels efectes direccionals inconsistents sobre les mesures de la massa corporal magra, també volem subratllar que, fins i tot si es van produir canvis en la massa corporal magra, aquesta variable es compon de diversos factors, inclòs el contingut de múscul i aigua. En conseqüència, en l'escenari poc probable que la massa magra es veiés afectada per les quantitats suggerides en diversos assaigs [10], almenys el 50% d'una pèrdua de massa magra de<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Un tercer conjunt d'observacions que fa poc probable que els canvis de pes corporal (com a substitut de la massa muscular) i la protecció renal estiguin relacionats procedeixen d'altres cohorts d'assaig [13-15]. Ara sabem a partir d'assaigs dedicats en pacients amb malaltia renal que els inhibidors de SGLT2 redueixen substancialment el risc de progressió de la malaltia renal crònica (ERC), fins i tot en pacients amb nivells basals d'eGFR tan baixos com 25 ml min-1 [1,73 m]-2, inclosos aquells sense diabetis tipus 2 [13, 14]. És important destacar que en pacients sense diabetis i aquells amb eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Pel que fa als autors que assenyalen que el "malbaratament muscular relacionat amb la teràpia" pot ocultar la necessitat d'iniciar la diàlisi, els canvis en el pes corporal i la massa muscular relacionada, si n'hi ha, es produirien molt aviat després de l'inici de la teràpia amb inhibidors de SGLT2, i hi ha cap indicació que el pes corporal actuï com a substitut dels canvis de massa muscular amb el pas del temps durant els assaigs que duren entre 3 i 4 anys [17]. Concretament, la pèrdua de pes corporal s'altera aviat després de l'inici de la teràpia amb inhibidors de SGLT2 i no continua disminuint amb el tractament crònic [17]. En conseqüència, la pèrdua de pes corporal prèvia que no és progressiva no altera les tendències de l'eGFR i, per tant, no tindria impacte en la presa de decisions relacionades amb l'inici de la diàlisi.

A més, la decisió d'iniciar la diàlisi no es pren en funció de factors bioquímics (és a dir, eGFR) sols i es faria conjuntament amb altres paràmetres clínics, com ara els nivells d'electròlits i signes i/o símptomes de sobrecàrrega de volum [19]. Per tant, el suggeriment de l'autor que els inhibidors de SGLT2 poden retardar l'inici de la diàlisi mitigant la hipervolèmia és plausible, ja que aquestes teràpies redueixen el risc d'hospitalització per IC a través dels assaigs, inclòs VERTIS CV [17], i evitar la hipervolèmia pot ser un benefici addicional en pràctica de nefrologia. Altres mètodes per millorar les característiques operatives de les equacions d'eGFR (inclosos els que utilitzen cistatina C) són benvinguts per identificar millor la CKD i decidir sobre la seva gestió, tot i que les dades existents han demostrat que els efectes dels inhibidors de SGLT2 sobre la funció renal són consistents, independentment de l'eliminació. mètode utilitzat [20–22].

Agraïments Els autors volen donar les gràcies als participants, les seves famílies i tots els investigadors implicats en l'estudi VERTIS CV; la llista d'investigadors es pot trobar a la publicació principal [11]. M. Hammad i I. Norton, tots dos de Scion (Londres, Regne Unit), van oferir assistència mèdica i/o editorial. Aquesta assistència va ser finançada per Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, EUA) i Pfizer Inc. (Nova York, NY, EUA). Disponibilitat de dades La política d'intercanvi de dades, incloses les restriccions, de Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, EUA), està disponible a http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Les sol·licituds d'accés a les dades de l'estudi clínic es poden enviar a través del lloc EngageZone o per correu electrònic a: dataaccess@merck.com. Finançament La redacció mèdica i/o l'assistència editorial per a aquesta carta van ser patrocinades per Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA) i Pfizer Inc. (Nova York, NY, EUA) . L'estudi VERTIS CV va ser finançat per Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA), en col·laboració amb Pfizer Inc. Els patrocinadors van participar en el disseny, recollida i anàlisi de l'estudi. , i la interpretació de les dades, així com la comprovació de dades de la informació proporcionada en el manuscrit.

Relacions i activitats dels autors DZIC ha rebut honoraris de consultoria o honoraris, o tots dos, de Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic i Sanofi, i ha rebut fons operatius de Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk i Merck & Co., Inc., Prometic i Sanofi, i ha rebut fons operatius de Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca i Merck & Co., Inc. BC ha rebut honoraris per les activitats següents: consells assessors d'AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ). , EUA), Novo Nordisk, Sanofi i Servier; i oficina d'altaveus d'AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA), Novo Nordisk, Sanofi i Takeda. El FC ha rebut comissions d'Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk i Pfizer, així com beques de recerca del Consell de Recerca Suec, la Fundació Swedish Heart & Lung i el Rei. Fundació Gustav V i Reina Victòria. SD-J ha liderat assaigs clínics per a AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. i Boehringer Ingelheim, ha rebut comissions d'AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. i Sanofi, i té participacions en Jana Care, Inc. i Aerami Therapeutics. DKM ha tingut funcions de lideratge en assaigs clínics per a AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk i Sanofi USA, i ha rebut honoraris de consultoria d'AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune i Sanofi. RP ha rebut els següents honoraris (dirigits a la seva institució): honoraris per a ponents de Novo Nordisk; honoraris de consultoria de Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. i Sun Pharmaceutical Industries; i subvencions de Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA i Sanofi. WJS ha rebut quotes per ser membre del consell assessor d'ertugliflozin de Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA). RF és un empleat i accionista de Pfizer Inc. MM és un empleat de MSD UK i pot ser propietari d'accions i/o opcions d'accions a Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA). AP és un empleat de Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA) i pot posseir accions i/o opcions sobre accions de Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, EUA). CPC informa de subvencions i quotes personals de Pfizer Inc. i de Merck & Co., Inc., durant la realització de l'estudi. CPC també informa de subvencions i quotes personals d'Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb i Janssen, subvencions de Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk i quotes personals d'Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS. Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan i Sanofi fora del treball presentat. CPC treballa a les juntes de control de dades i seguretat per a l'Administració de Veterans, Applied Therapeutics i Novo Nordisk.

Declaració de contribució Tots els autors eren responsables de redactar l'article i/o revisar-lo críticament per tenir un contingut intel·lectual important. Tots els autors van aprovar la versió per ser publicada. Accés obert Aquest article té una llicència Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permet l'ús, la compartició, l'adaptació, la distribució i la reproducció en qualsevol mitjà o format, sempre que doneu el crèdit adequat a l'autor original. (s) i la font, proporcioneu un enllaç a la llicència Creative Commons i indiqueu si s'han fet canvis. Les imatges o altres materials de tercers d'aquest article s'inclouen a la llicència Creative Commons de l'article, tret que s'indiqui el contrari en una línia de crèdit del material. Si el material no està inclòs a la llicència de Creative Commons de l'article i el vostre ús previst no està permès per la normativa legal o supera l'ús permès, haureu d'obtenir el permís directament del titular dels drets d'autor. Per veure una còpia d'aquesta llicència, visiteu http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Referències

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozin, renoprotecció i confusió potencial per malbaratament muscular. Diabetologia.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Efectes de l'ertugliflozin sobre la funció renal durant 104 setmanes de tractament: una anàlisi post hoc de dos assaigs controlats aleatoris. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Dapagliflozin un fàrmac regulador de la glucosa amb propietats diürètiques en subjectes amb diabetis tipus 2. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Efectes dels inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa 2 (dapagliflozina) sobre la ingesta d'aliments i els nivells de factor de creixement de fibroblasts plasmàtics 21 en pacients amb diabetis tipus 2. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW. pes i prediabetis en adults obesos sense diabetis. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin redueix la massa de greix sense afectar la massa muscular en la diabetis tipus 2. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Efectes de la dapagliflozina sobre la composició corporal i les proves hepàtiques en pacients amb esteatohepatitis no alcohòlica associada a diabetis mellitus tipus 2: un estudi prospectiu, obert i no controlat. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Efectes de la dapagliflozina sobre el pes corporal, la massa de greix total i la distribució regional del teixit adipós en pacients amb diabetis mellitus tipus 2 amb un control glucèmic inadequat de la metformina. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Efectes de l'inhibidor de SGLT2 dapagliflozin sobre el colesterol HDL, la mida de les partícules i la capacitat d'efluència de colesterol en pacients amb diabetis tipus 2: un assaig aleatoritzat controlat amb placebo. Cardiovasc Diabetol 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Inhibidors del cotransportador de sodi i glucosa 2 i resultats renals: veritable renoprotecció, pèrdua de massa muscular o tots dos? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603