L'exploració de les diferències relacionades amb el sexe a la microglia pot ser un canvi de joc a la part 4 de la medicina de precisió

L'estrès afecta la microglia, però els canvis relacionats amb el sexe estan influenciats per diversos factors

Diversos estudis s'han proposat determinar l'impacte de diferents factors d'estrès sobre la microglia en models animals masculins i femenins, en part impulsat per la necessitat d'entendre la major susceptibilitat de les dones als trastorns psicològics relacionats amb l'estrès.

La relació entre l'estrès i la memòria és molt estreta. Cal tenir en compte que l'estrès moderat pot estimular la nostra capacitat de memòria, però l'estrès excessiu pot afectar molt la nostra memòria.

En primer lloc, l'estrès moderat pot mantenir la gent alerta i concentrada. Quan estem sota un cert nivell d'estrès, el nostre cervell allibera automàticament algunes substàncies químiques, com l'adrenalina i la norepinefrina, que poden afavorir la neurotransmissió cerebral i regular l'atenció, millorant així la nostra capacitat de memòria. Per exemple, quan ens preparem per a un examen o una entrevista important, una tensió i una pressió moderades ens induiran a preparar-nos amb més concentració i consciència, aconseguint així millors resultats.

Tanmateix, l'estrès excessiu pot provocar que el cervell d'una persona estigui en mal estat i tingui efectes negatius. Un cop l'estrès sigui massa gran, el cos humà tindrà una resposta d'emergència, que impedirà que el nostre cervell es concentri i alliberi algunes substàncies químiques nocives que afectaran el nostre sistema nerviós i la memòria. Per exemple, quan estem molt de temps sota estrès, el nostre cervell funcionarà en un estat de manca d'oxigen, cosa que provocarà danys a les nostres cèl·lules cerebrals, afectant així la nostra memòria i capacitat de pensament.

Per tant, hem d'aprendre a afrontar la pressió adequadament i no deixar que ens aclapara. Quan es troba estrès, hi ha algunes maneres d'alleujar l'estrès, com ara mitjançant l'exercici físic, els mètodes de respiració, la meditació i altres mètodes per relaxar-se. Mitjançant aquests ajustos, podem equilibrar les nostres emocions i l'estrès, millorant així la memòria. Hem de tenir confiança en nosaltres mateixos, les nostres capacitats i la nostra capacitat per suportar determinades pressions i reptes, i després crear millors resultats i valor sota pressió moderada.

En resum, entre l'estrès i la memòria, l'estrès moderat pot estimular la nostra capacitat de memòria, mentre que l'estrès excessiu pot afectar la nostra memòria. Hem de dominar alguns mètodes per fer front a l'estrès perquè puguem tenir un millor rendiment davant la pressió. Afrontem activament els reptes i les dificultats de la vida, creïm en nosaltres mateixos i ens superem a nosaltres mateixos. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels molts ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell de diverses maneres.

Feu clic a Coneix la memòria a curt termini com millorar

Un estudi va comparar l'efecte de l'estrès de contenció en rates mascles i femelles de 10 11-11-setmanes i, l'estrès agut va augmentar la proporció de microglia cebada en rates mascles i va tenir l'efecte contrari a les femelles, mentre que l'estrès crònic va reduir la proporció de microglia cebada a les rates. femelles i no va exercir cap efecte en els homes (Bollinger et al., 2016).

Sembla que aquest efecte depèn de variables com l'edat, l'àrea del cervell i el tipus d'estrès perquè altres van informar que la separació materna va disminuir el nombre glial a l'àrea tegmental ventral, en mascles P0-P14, en comparació amb femelles, rates, però no es va observar cap canvi. a la substància negra (Chocyk et al., 2011).

L'estrès prenatal també va afectar la descendència de la microglia i, específicament, va sensibilitzar les cèl·lules a estímuls inflamatoris de manera que el LPS va augmentar la immunoreactivitat de Iba1 en ratolins mascles 2- a 2-mes d'edat (Diz-Chaves et al., 2013).

En un estudi separat, l'estrès lleu i impredictible crònic no va exercir cap efecte sobre la morfologia de la microglia en rates mascles o femelles d'3-mes d'edat, tot i que l'administració de dexametasona a les mares embarassades va augmentar el nombre i la durada dels processos microglials a l'hipocamp de les femelles i el nucli dels mascles. (Gaspar et al., 2021).

És important dirigir la inflamació d'una manera específica del sexe en l'ictus

La lesió isquèmica o mecànica al cervell desencadena molts canvis, inclosa una resposta inflamatòria aguda que es caracteritza per l'activació de la microglia. Un estudi recent basat en la població que va seguir a més de 9 milions d'adults d'uns 15 anys va informar que les dones tenien un menor risc de vida d'ictus que els homes, però aquesta proporció va fluctuar amb l'edat, amb les dones premenopàusiques menys vulnerables i les dones de més edat més vulnerables; en general, el resultat de les dones és pitjor (Roy-O'REILLY i Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

Un contribuent clau a l'augment de la vulnerabilitat de les dones grans és la pèrdua dels efectes antioxidants, antiinflamatoris i neuroprotectors dels estrògens, que a més modulen la funció mitocondrial (Torrens-Mas et al., 2020) i augmenten les vies de senyalització, inclosa l'activació del fosfatidilinositol-3- quinasa (PI3K) i factor 2 relacionat amb el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) (Ishii i Warabi, 2019).

Igual que els estrògens, les progesterones suprimeixen l'activació de la microglia (Yilmaz et al., 2019) i, l'oclusió de l'artèria cerebral mitjana (MCAO), atenua l'activació de la microglia i el dany neuronal i millora els resultats funcionals (Zhu et al., 2019). No obstant això, malgrat els efectes aparents beneficiosos dels estrògens i la progesterona en models experimentals, la traducció a l'ús clínic no ha proporcionat un cas convincent per a la manca d'eficàcia i/o els efectes secundaris significatius (Liu i Yang, 2013; Gibson i Bath, 2016).

Els estudis en models d'ictus han posat de manifest les diferències de sexe en el context dels canvis neuroinflamatoris. Per exemple, MCAO va induir una major activació microglial tal com es va avaluar per la immunoreactivitat d'Iba1 i l'àrea d'infart tal com es va revelar per imatges ponderades per difusió, en ratolins mascles en comparació amb les femelles.

Això es va atribuir al fet que l'expressió del gen microglial a les dones reflecteix un fenotip neuroprotector/neuroreparatiu, en comparació amb un fenotip més inflamatori en els homes (Villaet al., 2018). Curiosament, el volum d'infart es va reduir en els mascles sotmesos a MCAO després del trasplantament amb microglia de ratolins femelles en comparació amb el trasplantament amb microglia de ratolins mascles (Villa et al., 2018). Altres factors poden explicar en part les diferències relacionades amb el sexe en resposta a la lesió isquèmica, incloses les diferències en l'activació de les vies que desencadenen la mort de cèl·lules neuronals depenent de la poli ADP ribosa (PARP)-/caspasa 3-, tal com s'ha revisat recentment (Spychala et al. , 2017).

Significativament, la mort de les cèl·lules neuronals sembla ser posterior a l'activació de la microglia, tal com es va revelar en un estudi de canvis relacionats amb el temps després d'una isquèmia transitòria del cervell en rates (Hamby et al., 2007).

En aquest estudi, l'inhibidor de PARP, PJ34, va bloquejar completament l'activació microglial induïda per la isquèmia i va disminuir notablement la mort neuronal. Més recentment, es va demostrar que el lliurament post-isquèmic de PJ34 va atenuar els augments induïts per MCAO en l'òxid nítric sintasa (iNOS) corticalinductible (ipsilateral). ), la metalopeptidasa matricial 9 (MMP9) i l'ARNm del TNF en ratolins mascles però no femenins, tot i que va disminuir els marcadors d'activació microglial tant en mascles com en femelles (Chen et al., 2020). Consistentment, en ratolins P9, PJ34 va reduir el volum d'infart en ratolins mascles, però no en femelles i això es va associar amb una disminució de les cèl·lules Iba1+ COX{2+ en ratolins mascles, que els autors van interpretar com a micròglia inflamatòria (Charriaut). -Marlangue et al., 2018).

Es va trobar que la minociclina, que també inhibeix la PARP, era neuroprotectora en l'ictus experimental i també en ratolins mascles, però no en ratolins femelles (Li i Mccullough, 2009). Això és significatiu perquè algunes dades clíniques prometedores suggereixen que la minociclina pot ser beneficiosa com a tractament per a l'ictus agut (Malhotra et al., 2018), però les diferències relacionades amb el sexe, si n'hi ha, encara s'han d'explorar. Agonistes del receptor alfa activat per proliferador (PPAR) , que redueixen la producció de citocines inflamatòries perquè disminueixen l'activació del factor nuclear κB (NFκB), també ofereixen beneficis potencials, i s'ha demostrat que un d'aquests agonistes, el fenofibrat, redueix el volum d'infart induït per MCAO, encara que només en ratolins mascles (Dotson et al., 2016). 

Factors addicionals que poden conferir una protecció relativa després d'un ictus experimental en ratolins femelles són l'augment de les cèl·lules T CD-10secredores d'IL{8+ (Banerjee et al., 2013) i la regulació de la senyalització IL-4 (Rahimian). et al., 2019), que no es veuen ratolins mascles.

Significativament, tant IL-10 com IL-4 atenuen l'activació microglial modulada (Lyons et al., 2007a, b; Laffer et al., 2019). L'efecte protector de IL-4 es consolida per la troballa que els volums reduïts de l'infart i els dèficits neurològics, que s'observen en les femelles durant les fases del cicle de l'estral quan els estrògens són alts, estan absents en les ratolins femelles amb deficiència d'IL-4- (Xionget al., 2015).

D'altra banda, els agonistes de PPAR, que augmenten l'IL-4 a l'hipocamp (Loane et al., 2009), semblen reduir el risc d'ictus (Liu i Wang, 2019). En resum, aquestes troballes demostren que mentre controlen la inflamació pot proporcionar una opció terapèutica beneficiosa, cal tenir en compte les diferències relacionades amb el sexe en els tractaments (a) per millorar l'eficàcia i (b) per evitar interpretacions errònies de les troballes clíniques.

Un focus en la inflamació relacionada amb el sexe en la lesió cerebral traumàtica

Els homes tenen més probabilitats de patir lesions cerebrals traumàtiques (TCE) que les dones, especialment lesions relacionades amb el treball i com a conseqüència d'accidents de trànsit, però no està clar si la recuperació és similar en homes i dones amb proves mixtes d'estudis clínics, depenent de factors que inclouen l'edat. i la gravetat de la lesió.

Una metaanàlisi recent de 156 estudis va informar pitjors resultats per a les dones que els homes quan la lesió es va classificar com a lleu moderada, i millors quan la lesió es va classificar com a moderada-greu, tot i que el poder estadístic va influir en aquesta conclusió (Gupte et al., 2019).

En els models animals, l'evidència també és mixta i, aquí, els problemes de confusió inclouen el model utilitzat, els resultats avaluats, l'edat dels animals i la relativa manca d'enfocament en l'avaluació dels canvis en les femelles. Malgrat això, l'evidència sembla inclinar-se a favor d'un paper protector dels estrògens en els TBI destacat en revisions recents (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019); 17 -l'estradiol atenua el dany induït per TBI als vasos sanguinis i a la funció de la barrera hematoencefàlica, augmenta el calci intracel·lular i la disfunció mitocondrial (Kovesdi et al., 2020).

Una revisió recent de les diferències relacionades amb el sexe en resposta a lesions suggereix efectes perjudicials més grans en els ratolins mascles (Rahimian et al., 2019). Això confirma les dades que van demostrar un augment de l'expressió de COX2 juntament amb un augment de l'apoptosi (Gunther et al., 2015) i una activació microglial més extensa i/o un augment del nombre de microglials en ratolins mascles en comparació amb les femelles després d'una lesió cortical penetrant (Acaz-Fonseca et al. ,2015) o impacte cortical controlat (Doran et al., 2019). En aquest últim model, es va observar un perfil neuroinflamatori més agressiu a l'escorça, el tàlem i el gir dentat dels ratolins mascles durant les fases aguda i subaguda posterior a la lesió (Villapol et al., 2019). al., 2017).

Aquests autors també van informar d'un augment de cèl·lules Iba1+ al cervell de ratolins mascles 1-7 dies després de la TCE, mentre que el nombre de microglia ramificada va augmentar en els ratolins femelles. També es van observar canvis relacionats amb el sexe en les citocines inflamatòries amb canvis més primerencs i de curta durada en l'ARNm d'IL-1 i TNF a l'escorça de ratolins femelles en contrast amb una expressió més consistent d'ambdues a l'escorça dels mascles (Villapol et al. , 2017).

Es va observar una major infiltració de macròfags en ratolins mascles després de lesions (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019) potser desencadenant els canvis en l'activació de la microglia que s'han descrit en rates envellides i ratolins APP/PS1 (Barrett et al., 2015a, b).

Factors que poden contribuir a les diferències relacionades amb el sexe a la microglia

Hormones sexuals

La o les causes de les diferències relacionades amb el sexe a la microglia està lluny de ser clara, ja que el paper de les hormones sexuals és un factor evident i aquesta influència s'ha demostrat àmpliament.

Els estrògens tenen efectes profunds en totes les cèl·lules immunitàries, incloses la microglia; cascades de senyalització intracel·lulars induïdes per receptors, així com l'activació directa dels elements de resposta d'estrògens, que es troben en els promotors de gens de funció immune, ambdós exerceixen el control de la producció de mediadors immunitaris (Acosta-Martinez, 2020). Així, l'estradiol va eliminar la diferència relacionada amb el sexe en la capacitat fagocítica de la microglia en ratolins neonatals (Nelson et al., 2017) i va atenuar els canvis induïts per LPS a la microglia de rates mascles adults, però no femelles (Loram et al., 2012). S'han informat efectes específics depenent de l'edat.

Per exemple, el microglialtranscriptoma, almenys pel que fa als gens regulats per NFκB, no es va alterar notablement per l'ovariectomia o el tractament amb 17 -estradiol en ratolins joves (Villa et al., 2018), sinó en ratolins grans molècules inflamatòries regulades per ovariectomia com TNF i IL1. i una major capacitat de resposta a LPS (Benedusi et al., 2012) com s'ha revisat recentment (Villa et al., 2016; Lenz i Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Un estudi recent va informar dels efectes dimòrfics sexuals de l'{0}}estradiol i va demostrar específicament que la immunoreactivitat de l'Iba1 relacionada amb l'edat a l'hipocamp i l'hipotàlem es va reduir amb el tractament de ratolins mascles de 25-mes d'edat però no femenins i que l'efecte en el L'hipocamp es va inhibir per castració, mentre que l'ovariectomia no va exercir cap efecte (Debarba et al., 2021), cosa que està en desacord amb treballs anteriors que mostraven que els estrògens reduïen el nombre de microglia a l'hipocamp de ratolins femelles C57BL/6NIA d'edat (Lei et al., 2003). .Alguns informes suggereixen que el tractament amb estrògens millora els canvis induïts per TCE en models animals.

La presència de receptors d'estrògens units a la membrana a les neurones pot contribuir directament a l'augment de la supervivència neuronal observada en animals tractats amb estrògens després d'una lesió (Brotfain et al., 2016) (vegeu la figura 3). No obstant això, l'efecte dels estrògens a la microglia també té un paper important. estalviant neurones potser inhibint l'activació de NFκB mitjançant l'activació de PI3K (Crespo-Castrillo i Arevalo, 2020).

Altres han suggerit que no hi ha cap efecte beneficiós dels ratolins mascles o femelles d'estrogenina després d'un TCE (Bruce-Keller et al., 2007). Els receptors de progesterona també s'expressen a les neurones i la glia, i en models animals de lesió cerebral, un paper protector de la progesterona. també s'ha informat de TCE (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019), però els estudis clínics no han aconseguit identificar un efecte beneficiós global de la progesterona (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) i una metaanàlisi de set assaigs controlats aleatoris van determinar que el tractament amb progesterona no va exercir cap efecte significatiu en els resultats de la TCE aguda en pacients (Lin et al., 2015).

De la mateixa manera, malgrat els beneficis en models animals, l'argument a favor de l'ús d'estrògens en entorns clínics no és convincent (Kovesdiet al., 2020). Si es proposa un estudi clínic posterior, es justificaria centrar-se en els beneficis potencials específics del sexe del tractament hormonal (Khaksari et al., 2018). resistència i la inflamació associada, tots els quals representen riscos de malaltia i confereixen un major risc d'AD.

Malgrat la possibilitat òbvia que la teràpia de reemplaçament hormonal pugui reduir el risc, els estudis clínics han proporcionat poc estímul per a aquest enfocament terapèutic. No obstant això, una metanàlisi recent va informar que hi va haver un efecte beneficiós global en els 16 estudis que es van avaluar (Song et al., 2020), tot i que hi ha problemes de confusió que encara s'han d'abordar, un dels quals és establir si hi ha una finestra crítica per a la teràpia hormonal en la MA. , com s'ha suggerit (Song et al., 2020; Wu et al., 2020).

Un enfocament en l'anàlisi del canvi de la microglia durant el cicle de l'estro aprofundiria la nostra comprensió de l'impacte del control hormonal, però hi ha poca informació que vinculi el cicle de l'estru amb l'estat de la microglia. Tanmateix, s'ha informat que l'expressió IL-1 induïda per l'estrès al nucli paraventricular, que pot reflectir l'estat de la microglia, s'atenua durant el metestrus (Arakawa et al., 2014).

A més, una anàlisi transcriptòmica dels canvis en el còrtex prefrontal medial al llarg del cicle estral va identificar una àmplia gamma de diferències durant el cicle que eren notablement més profundes que les diferències entre mostres d'homes i dones.

Les diferències reflecteixen els canvis en els gens que codifiquen proteïnes que donen suport a múltiples funcions cel·lulars des del metabolisme fins a la senyalització cel·lular. Tot i que els autors van discutir els canvis en el context de la funció neuronal, molts, incloses la senyalització cel·lular, l'adhesió cel·lular i la funció de la membrana, també poden reflectir canvis a la microglia (Duclot). i Kabbaj, 2015).

Altres factors

La composició cromosòmica contribueix significativament a les diferències relacionades amb el sexe, ja que els gens dels cromosomes X i Y codifiquen proteïnes amb diferents funcions immunes. Això està ben il·lustrat per la constatació que la producció de citocines inflamatòries induïda per LPS a partir de monòcits obtinguts de subjectes masculins és més gran que de dones i també d'individus amb síndrome de Klinefelter, que són fenotípicament masculins però tenen un cromosoma X addicional (Klein i Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019). El desenvolupament de models recents ha provocat un augment de la comprensió de la contribució dels cromosomes a les diferències relacionades amb el sexe en algunes malalties.

Per exemple. L'EAE induïda per la proteïna proteolípida va ser més greu en els ratolins mascles castrats per SJL que eren XX Sry en comparació amb XY−Sry i també en les femelles XX ovariectomitzades en comparació amb els ratolins XY− (Smith-Bouvier et al., 2008). Els autors van informar que la protecció relativa es va associar amb una major producció de citocines Th2 en ratolins XY. A més, la transferència adoptiva de cèl·lules dels ganglis limfàtics de les femelles XX ovariectomitzades a les femelles WT van induir una malaltia més greu que les cèl·lules dels ratolins XY− i això es va associar amb proves d'una inflamació millorada, tal com suggereix un augment de les cèl·lules CD45+ a la medul·la espinal toràcica.

Es va utilitzar un enfocament similar per avaluar la contribució dels cromosomes a la mortalitat en un model d'AD, atès que la longevitat de les dones amb AD és més gran que els homes. Es va informar que l'addició d'un cromosoma X confereix resiliència. Concretament, els ratolins XY-APP van morir abans que els ratolins XXAPP de fenotip gonadal i les proves cognitives van revelar que el rendiment dels ratolins XY-APP era més pobre (Daviset al., 2020).

Ambdós estudis demostren l'impacte de la composició cromosòmica en aquests 2 models de malaltia, la patologia dels quals inclou la inflamació, però cap dels dos revaloritza els detalls del canvi inflamatori o els canvis en la microglia. Hi ha poca literatura que explori l'impacte dels cromosomes sexuals en la microglia.

Hi ha pocs dubtes que la microglia està subjecta a control epigenètic (Cheray i Joseph, 2018) i, de fet, a canvis epigenètics que sustenten la memòria immune induïda per LPS a la microglia en el model APP23 de la MA i la neuropatologia desencadenant (Wendelnet al., 2018), tot i que no hi havia diferències relacionades amb el sexe. explorades. Al cervell s'han descrit diverses diferències relacionades amb el sexe indicatives de canvis epigenètics; per exemple, la metilació de l'ADN i els llocs CpG metilats són més pronunciats en els cervells femenins en comparació amb els homes, l'expressió d'ERa està modulada per la modulació del promotor i l'efecte del comportament matern indueix canvis epigenètics diferencials en homes i dones que poden afectar els comportaments/patologies en la vida posterior (Ratnu et al. ., 2017).

No obstant això, els canvis epigenètics que s'orienten específicament a la microglia d'una manera que puguin explicar les diferències de sexe encara s'han d'identificar. Entre altres factors que influeixen en el fenotip i la funció de la microglia hi ha els microRNA (miRNA) que tenen múltiples funcions, inclosa la regulació de les xarxes immunitàries, i l'anàlisi de miRNAseq a la microglia ha revelat el sexe. -diferències relacionades (Kodama et al., 2020).

L'esgotament de Dicer a la microglia, que va reduir notablement el miRNA, va afectar de manera diferent el transcriptoma de la microglia de ratolins mascles i femelles i va provocar una regulació positiva dels gens que reflecteixen l'activació i la inflamació immune en els mascles. Un altre factor que pot afectar l'activació de la microglia és la infiltració de cèl·lules immunitàries. En aquest context, s'ha demostrat que la infiltració de macròfags al cervell de rates envellides i ratolins APP/PS1 s'associa amb un augment de la inflamació (Barrett et al., 2015a, b), mentre que els macròfags d'ambdós models estan sensibilitzats a estímuls inflamatoris que suggereixen que contribueixen a la inflamació.

És important destacar que l'anàlisi citomètrica de flux ha revelat que el nombre de macròfags alts CD11b+/CD45 era més gran al cervell d'una femella de 12-mes d'edat, en comparació amb els ratolins APP/PS1 mascles (Unger et al., 2018), cosa que suggereix que com més La microglia inflamatòria observada en ratolins femelles més grans podria, almenys en part, resultar de la infiltració de macròfags. En canvi, en els ratolins adults, la infiltració de macròfags després d'una lesió cerebral traumàtica va ser més gran en els mascles que en les dones (Doran et al., 2019) paral·lelament a la major activació de la microglia i evidència de dany neuronal, almenys en les primeres etapes posteriors a la lesió.

CONCLUSIÓ

L'objectiu d'aquesta revisió s'ha centrat en les condicions unificades per les diferències de sexe en l'activació de la microglia i la neuroinflamació que caracteritzen i contribueixen a la seva patogènesi. Per tant, sorgeix la pregunta de si les teràpies específiques del sexe, potser especialment les dirigides a la neuroinflamació i l'activació de la microglia, proporcionaran un pas cap a la medicina de precisió.

Un repte és abordar la infrarepresentació de les dones en els assaigs clínics que, tot i que millora, persisteix (Labots et al., 2018; Steinberg et al., 2021). Un informe de 38 estudis realitzats sobre fàrmacs aprovats per la FDA entre el 2000 i el 2009 va posar de manifest que es va produir un desequilibri de gènere en els assaigs de la Fase I, però no de la Fase II i III (Labots et al., 2018), però una anàlisi dels estudis clínics del 2020 entre el 2000 i el 2020 va revelar que el sexe. El biaix continua existint en els assajos clínics (Steinberg et al., 2021) i un estudi recent va destacar el fet important que les dones tenen menys probabilitats de complir els criteris de detecció prèvia per a la inclusió en els assajos clínics de la MA a Espanya i l'educació va ser un factor clau (Rosende-Roca et al., 2021). al., 2021).

SS'han descrit diferències relacionades amb l'absorció i l'excreció, la distribució i el metabolisme dels fàrmacs i s'han informat més reaccions adverses als fàrmacs en dones en comparació amb els homes (Whitley i Lindsey, 2009) que destaquen les respostes dimòrfiques sexuals als fàrmacs, especialment als fàrmacs que afecten el SNC. En el context de l'AD, una revisió i una metaanàlisi recents van informar que només 7 dels 56 assaigs clínics aleatoritzats de l'AD van incloure resultats estratificats per sexe i van concloure (Martinkova et al., 2021) i la manca relativa de dades sobre diferències relacionades amb el sexe en s'ha observat l'eficàcia del fàrmac (Ferrettiet al., 2018).

A la vista d'això, s'ha fet una crida per a una anàlisi específica dels efectes de gènere en els tractaments amb drogues a la MA (Schwartz i Weintraub, 2021), però això no es pot limitar a la MA i el principi s'hauria d'aplicar de manera àmplia, però particularment en condicions en què clarament relacionat amb el sexe. existeixen diferències en la incidència de la malaltia.

APORTACIONS DE L'AUTOR

L'autor confirma ser l'únic col·laborador d'aquest treball i l'ha aprovat per a la seva publicació.

FINANÇAMENT

Aquest treball va comptar amb el suport d'investigadors principals a ML de la Science Foundation Ireland (15/iA/3052 i 11PI/1014).

REFERÈNCIES

1.Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher,MG, Tiberi, M., et al. (2020). Els oligòmers abeta indueixen la senyalització fisiopatològica de GluR5 en ratolins model de la malaltia d'Alzheimer de manera selectiva pel sexe. Senyal. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2.Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM i Arevalo,MA (2015). Diferències de sexe en la reactivitat de la glia després d'una lesió cerebral cortical. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Formació de fenotips microglials mitjançant receptors d'estrògens: rellevància per a les respostes neuroinflamatòries específiques del sexe a lesions cerebrals i malalties. J. Pharmacol. Exp. Allà. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M. i Rissanen, E. (2018). Avaluació de l'activació microglial en pacients amb esclerosi múltiple mitjançant tomografia per emissió de positrons. Front Neurol9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD i ALZHEIMER'SDisease Neuroimaging Initiative. (2014). El sexe modifica el risc relacionat amb l'APOE de desenvolupar la malaltia d'Alzheimer. Ann. Neurol. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6.Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM i Deak, T. (2014). Efectes del cicle estral i les hormones ovàriques sobre l'expressió central de la interleucina-1 evocada per l'estrès en rates femelles. Neuroendocrinologia 100, 162–177. doi: 10.1159/000368606

7.Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z. i Mallard, C. (2019). Efectes dependents del sexe de la inflamació perinatal al cervell: implicació per als trastorns neuropsiquiàtrics. Int. J. Mol. Ciència. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.Ardekani, BA, Convit, A. i Bachman, AH (2016). L'anàlisi de les dades MIRIAD mostra diferències de sexe en la progressió de l'atròfia de l'hipocamp. J. AlzheimerDis. 50, 847–857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S. i Tierney, MC (2017). Diferències de sexe en la prevalença i la incidència del deteriorament cognitiu lleu: una metaanàlisi. EnvellimentRes. Rev. 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10.Barha, CK i Liu-Ambrose, T. (2018). L'exercici i l'envelliment del cervell: consideracions per a les diferències de sexe. Plast cerebral. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com