Per evitar induir una lesió renal aguda: exposició de l'antigen de Thomsen-Friedenreich als túbuls renals d'un pacient amb infecció per capnocytophaga

Takahiro Uchida, Takashi Oda, Dan Inoue, Shuhei Komatsu, Tadasu Kojima, Tomohiro Tomiyasu, Noriko Yoshikawa i Muneharu Yamada

Resum:Infeccions renalsamb bacteris productors de neuraminidasa pot provocarlesió renal aguda(AKI). A continuació informem d'una dona de 74-anys que va desenvolupar AKI durant el cursCapnocytophagainfecció, un bacteri productor de neuraminidasa. Una biòpsia renal va mostrar una lesió tubulointersticial acompanyada d'una unió específica de la lectina de cacauet conjugada amb fluorescència a les cèl·lules epitelials tubulars, cosa que suggereix l'exposició de l'antigen Thomsen-Friedenreich (antigen T) als túbuls. Tot i que sovint s'observa AKI en pacients infectatsCapnocytophaga, se sap poc sobre la seva etiologia i patologia associada. Aquest cas suggereix que la lesió tubulointersticial causada per la producció de neuraminidasa i l'exposició resultant a l'antigen T és un mecanisme deCapnocytophagaAKI induïda per infecció.

Paraules clau:Lesió renal aguda, Capnocytophaga, antigen de Thomsen-Friedenreich, microangiopatia trombòtica,funció renal

Per a més informació poseu-vos en contacte amb:joanna.jia@wecistanche.com

cistanche acteòsides tracten la malaltia renal Infecció per Capnocytophaga, feu clic aquí per obtenir la mostra

Introducció

Capnocytophagasp. és un bacteri Gram-negatiu en forma de vareta que es troba a la flora oral normal de gossos i gats i sovint s'aïlla de pacients que desenvolupen infeccions després de ser mossegats o ratllats per aquests animals (1). Les infeccions causades per aquest bacteri sovint es presenten com una sèpsia que amenaça la vida amb hipotensió (xoc sèptic) i/o coagulació intravascular disseminada sèptica (CID), i la taxa de mortalitat d'aquests pacients és alta (2).

Lesió renal aguda(AKI) també es veu sovint en el transcurs deCapnocytophagainfecció i de vegades requereix teràpia de substitució renal. La hipotensió i la DIC es consideren causes destacades deCapnocytophagaAKI induïda per infecció (2), però l'aparició de microangiopatia trombòtica (TMA) o necrosi tubular aguda s'ha descrit en alguns informes (3, 4). Tanmateix, es coneix poc sobre els mecanismes o la patologia associadaCapnocytophagaAKI induïda per infecció.

Hi ha diverses causes de TMA, incloses les infeccions bacterianes. Escherichia coli productor de toxina Shiga és la causa més coneguda de TMA amb diarrea. Els pacients infectats sovint desenvolupen AKI, i aquests pacients reben el diagnòstic de síndrome urèmica hemolítica. En canvi, les infeccions amb bacteris productors de neuraminidasa també poden causar TMA (i altres formes de lesió renal) sense diarrea, en la qual es considera que l'exposició a l'antigen Thomsen-Friedenreich (antigen T) té un paper important (5).

A continuació informem d'un pacient amb AKI causada per ainfecció renalambCapnocytophaga, que és un bacteri productor de neuraminidasa. Aquest pacient va presentar xoc sèptic i DIC; tanmateix, una biòpsia renal va mostrar una lesió tubulointersticial amb la unió específica de la lectina de cacauet conjugada amb isotiocianat de fluoresceïna (FITC) a l'epiteli tubular, cosa que suggereix que l'exposició a l'antigen T va estar implicada en el curs de l'IRA.

Informe del cas

Una dona de {{0}}anys que estava sent tractada per diabetis mellitus va presentar febre, nàusees i diarrea i va ser traslladada al nostre hospital. La seva funció renal inicial era normal, és a dir, no es va observar proteinúria, i el seu nivell de creatinina sèrica era de 0,54 mg/dL. A l'ingrés, la seva pressió arterial era de 76/40 mmHg i la seva temperatura corporal era de 34,5 graus. El seu gos l'havia mossegat al dit tres dies abans de l'ingrés.

Els resultats de les seves proves de laboratori es resumeixen a la taula. Una anàlisi de sang va mostrar una reacció hemolítica. Hi va haver trombocitopènia prominent (recompte de plaquetes: 1,3 × 104 /μL) acompanyada d'anomalies del sistema de coagulació de la sang, cosa que suggereix DIC. També tenia una IRA severa (creatinina sèrica: 3,34 mg/dL; nitrogen ureic sanguini: 45,5 mg/dL) i lesió hepàtica. Es va observar un augment substancial de la proteïna C reactiva i de la procalcitonina, mentre que els nivells d'immunoglobulines (Igs) i complements eren normals. El seu títol d'anticossos antinuclears només va augmentar lleugerament. No es va poder fer una anàlisi d'orina perquè era anúrica. Un cultiu de femta només va detectar flora normal.

L'evolució clínica de la pacient es mostra a la figura 1. Li van diagnosticar xoc sèptic i CID i immediatament va començar un tractament antibiòtic amb meropenem i clindamicina, així com l'administració de vasopressors, trombomodulina alfa i transfusió de plaquetes. No obstant això, va desenvolupar púrpura fulminans a la cara i els dits i va mostrar una progressió més gran de l'IRA. Així, es va realitzar una teràpia de substitució renal (inicialment hemodiafiltració contínua seguida d'hemodiàlisi intermitent) a partir del dia 2 d'hospitalització. Uns quants dies després,Capnocytophagasp. es va aïllar del seu hemocultiu i els antibiòtics es van canviar per ampicil·lina/sulbactam.

El seu estat general va millorar posteriorment i la teràpia de reemplaçament renal es va acabar 12 dies després de l'inici; no obstant això, la seva disfunció renal (creatinina sèrica, 1,1 mg/dL; taxa de filtració glomerular estimada, 37,9 ml/min/1,73 m 2 ) i una proteinúria massiva (2-3 grams per dia) van continuar. Tot i que no es van detectar esquistòcits en un frotis de sang, es van observar repetidament reaccions hemolítices en un examen de sang de rutina. Una anàlisi d'orina només va mostrar una hematúria isomòrfica menor (1-4 glòbuls vermells/camp d'alta potència), però la sang oculta urinària va ser positiva, cosa que suggereix la possibilitat d'un resultat fals positiu.

L'anàlisi de microscòpia lleugera de seccions d'una biòpsia renal realitzada percutàniament uns 2 mesos després de l'aparició de la malaltia va mostrar 15 glomèruls sense signes de nefropatia diabètica. Quatre glomèruls eren globalment escleròtics, i un dels glomèruls restants era escleròtic segmentàriament. A més, es va observar la lesió tubulointersticial substancial (Fig. 2A) i es va observar la deposició d'hemosiderina en algunes cèl·lules epitelials tubulars (Fig. 2B). Els glomèruls no escleròtics no mostraven canvis proliferatius ni engrossiment de les parets capil·lars glomerulars (Fig. 2C). No es van observar capil·laritis ni trombos als capil·lars peritubulars (Fig. 2D). La immunotinció no va demostrar cap deposició d'Ig ni de complement als glomèruls, i la microscòpia electrònica no va mostrar cap dipòsit dens d'electrons ni signes de TMA, com ara inflor endotelial glomerular, eixamplament de l'espai subendotelial o contorns dobles de la membrana basal glomerular (Fig. 2E). En canvi, es va observar una deposició focal d'IgM a les cèl·lules epitelials tubulars (Fig. 3A). A més, es va trobar que la lectina de cacauet conjugada amb FITC s'uneix específicament a les cèl·lules epitelials tubulars (Fig. 3B, C), mentre que no hi havia cap unió específica de la lectina de cacauet conjugada amb FITC a les cèl·lules epitelials tubulars del teixit renal de control normal (Fig. 3D).

Ateses les troballes anteriors, es va fer un diagnòstic patològic de lesió tubular aguda amb exposició a l'antigen T. Posteriorment, el pacient va ser tractat de manera conservadora amb un bloquejador del receptor d'angiotensina II. Dos anys després de la biòpsia renal, el seu nivell de creatinina sèrica era d'1,32 mg/dL (taxa de filtració glomerular estimada, 30,4 ml/min/1,73 m2) i la seva taxa d'excreció de proteïnes era de 0,5 g/dia, amb no hi ha anomalies de sediment en un examen d'orina.

Discussió

Els pacients amb infecció per Capnocytophaga sovint desenvolupen AKI, però el mecanisme i la patologia associats no s'han investigat bé. Hi ha hagut un cas anterior d'AKI causat perCapnocytophagabacterièmia en la qual es va observar me-ansiòlisi, així com necrosi tubular (4). El cas present es va complicar amb xoc sèptic i DIC, tots dos podrien haver afectat la patologia renal; tanmateix, que sabem, aquest és el primer cas d'un pacient que presenta una lesió tubulointersticial acompanyada d'exposició a l'antigen T al teixit renal.

Els pacients infectats amb bacteris productors de neuraminidasa poden desenvolupar TMA. Es considera en aquest entorn que l'antigen T, que està amagat en condicions normals per l'àcid neuramínic, està exposat per l'activitat de la neuraminidasa. Els anticossos IgM preformats de l'hoste infectat s'uneixen a l'antigen T exposat a la superfície dels glòbuls vermells, plaquetes i cèl·lules endotelials, iniciant així una cascada d'esdeveniments que condueixen a TMA (5). La infecció per Streptococcus pneumoniae és una causa coneguda d'aquest tipus de TMA, que sovint s'associa amb sèpsia/bacterèmia (6). Tanmateix, hi ha diversos patògens que tenen activitat neuraminidasa i, curiosament,Capnocytophagasp. és un d'aquests tipus de bacteris (7, 8).

S. pyogenes és un altre bacteri productor de neuraminidasa que pot causar TMA mitjançant mecanismes similars (9). De fet, recentment hem trobat un cas interessant d'un pacient amb infecció per S. pyogenes, en què la concurrència de TMA amb tinció positiva de lectina de cacauet conjugada amb FITC tubular i glomerulonefritis aguda post-estreptocòcica amb tinció glomerular positiva del receptor plasmingènic nefritològic associat a la nefritis, un Es va observar la proteïna estreptocòcica i l'activitat de la plasmina relacionada (10) (manuscrit en preparació). Així, la TMA induïda per l'exposició a l'antigen T es pot produir juntament amb altres formes de lesió renal.

S'ha demostrat que la lectina de cacauet té una gran afinitat per l'antigen T, de manera que l'exposició dels antígens T es pot avaluar utilitzant la lectina de cacauet marcada com a sonda. Utilitzant lectina de cacauet marcada amb biotina i estreptavidina conjugada amb FITC com a sondes, Shimizu et al. van demostrar l'exposició de l'antigen T als glomèruls i els túbuls d'un pacient amb síndrome urèmica hemolítica associada a S. pyogenes (9). En canvi, utilitzant la lectina de cacauet marcada amb FITC com a sonda, Alon et al. va demostrar la presència d'exposició a l'antigen T només a l'epiteli tubular d'un pacient amb síndrome urèmica hemolítica associada a S. pneumoniae, similar a les troballes del pacient actual (11). El nostre pacient no va mostrar troballes patològiques típiques de TMA; tanmateix, es va observar un augment del nivell de lactat deshidrogenasa, juntament amb reaccions hemolítices repetides en un examen de sang, i un possible resultat fals positiu de sang oculta urinària, tots els quals eren suggeridors de TMA. A més, també es va observar la deposició d'hemosiderina a les cèl·lules epitelials tubulars, que és un possible signe d'hemòlisi. No es van detectar esquistòcits en el frotis de sang del pacient, però això pot ser degut a la baixa sensibilitat d'aquesta prova. Per tant, és possible que les lesions de TMA estiguessin realment presents però no es detectessin mitjançant la biòpsia percutània d'agulla. També és possible que el moment en què es va realitzar la biòpsia renal afectés la histologia renal, ja que la biòpsia del present pacient no es va realitzar en el curs clínic precoç.

Un altre tema important és el de les opcions de tractament. Tot i que inicialment vam diagnosticar al pacient xoc sèptic i DIC, no es va poder descartar completament la possibilitat de púrpura trombocitopènica trombòtica. Tanmateix, com que la TMA secundària induïda per la infecció era més probable, no vam realitzar plasmafèresi. En canvi, vam considerar necessària la transfusió de plaquetes perquè el pacient presentava una trombocitopènia severa (1,3 × 104 /μL) a l'ingrés, mentre que vam haver de realitzar procediments invasius, com la inserció de catèter venós central. Quan es tracten pacients ambInfecció per capnocianòfag, pot ser més favorable triar productes sanguinis rentats per a la transfusió, ja que la transfusió de productes sanguinis que contenen plasma pot ser perjudicial a causa de la presència d'anticossos IgM del donant contra l'antigen T. En el futur es requeriran més estudis d'aquests casos per investigar tractaments més segurs i efectius.

Diverses limitacions associades al present estudi justifiquen esment. No vam obtenir dades clau de laboratori en la fase aguda de la malaltia, com ara una desintegrina i metaloproteinasa amb activitat de trombospondina tipus 1 motiu 13 (ADAMTS13), nivell d'IgG associada a plaquetes, nivell d'haptoglobina i resultats de la prova de Coombs. També cal destacar que no hem pogut establir un diagnòstic definitiu de TMA per la manca d'aquestes dades. Tanmateix, vam mesurar aquests factors uns tres anys després de l'aparició de la malaltia i no hi va haver cap disminució de l'activitat d'ADAMTS13 i el nivell d'IgG associada a plaquetes es trobava dins del rang de referència. Tot i que la prova de Coombs va ser positiva, el pacient no estava anèmic en aquell moment. La prova de Coombs sovint és positiva en pacients amb TMA induïda per infecció per S. pneumoniae (9). Per tant, vam considerar que la prova de Coombs podria haver esdevingut positiva en associació amb la infecció per capnocitofags, i la prova de Coombs del pacient ha estat contínuament positiva des d'aleshores. Se sap que l'hemòlisi es produeix en associació amb DIC, i hi ha la possibilitat que la nostra pacient tingués TMA amb DIC, i el seu dany renal podria haver estat simplement causat per ATN induït per sèpsia.

En conclusió, ens vam trobar amb un pacient que va desenvolupar AKI durant el cursCapnocytophagainfecció, en la qual una biòpsia renal va mostrar una lesió tubulointersticial acompanyada d'exposició a l'antigen T. Aquest cas suggereix que la lesió tubulointersticial causada per la producció de neuraminidasa i l'exposició resultant a l'antigen T és un mecanisme deCapnocytophagaAKI induïda per infecció.

Els autors afirmen que no tenen conflicte d'interessos (COI).

Reconeixement

Agraïm a la Sra. Sachiko Iwama la seva assistència tècnica experta amb les anàlisis histològiques.

Referències

1. Tani N, Nakamura K, Sumida K, Suzuki M, Imaoka K, Shimono N. An Immunocompetent Case ofCapnocytophagacanimorsus Infecció complicada per microangiopatia trombòtica secundària i coagulació intravascular disseminada. Intern Med 58: 3479- 3482, 2019.

2. Mulder AH, Gerlag PG, Verhoef LH, van den Wall Bake AW. Síndrome hemolítica urèmica despréscapnocitòfagcanimorsus (DF-2) septicèmia. Clin Nephrol 55: 167-170, 2001.

3. Finn M, Dale B, Isles C. Compte amb el gos! Una síndrome semblant a la púrpura trombocitopènica trombòtica associada a la septicèmia de Capnocytophaga canimorsus. Nephrol Dial Transplant 11: 1839-1840, 1996.

4. Tobe TJ, Franssen CF, Zijlstra JG, de Jong PE, Stegeman CA. Una síndrome hemolítica urèmica a causa deCapnocytophagabacterièmia canimorsus després d'una mossegada de gos. Am J Kidney Dis 33: e5, 1999.

5. von Vigier RO, Seibel K, Bianchetti MG. Prova de Coombs positiva en la síndrome urèmica hemolítica associada al pneumococ. Una revisió de la literatura. Nephron 82: 183-184, 1999.

6. Veesenmeyer AF, Edmonson MB. Tendències de les estades hospitalàries als Estats Units per a la síndrome urèmica hemolítica associada a la pneumònia per estreptococ. Pediatr Infect Dis J 32: 731-735, 2013.

7. Moncla BJ, Braham P, Hillier SL. Activitat de sialidasa (neuraminidasa) entre bacteris anaeròbics i capnòfils gramnegatius. J Clin Microbiol 28: 422-425, 1990.

8. Mally M, Shin H, Paroz C, Landmann R, Cornelis GR.Capnocytophagacanimorsus: un patogen humà que s'alimenta a la superfície de les cèl·lules epitelials i dels fagòcits. PLoS Pathog 4: e1000164, 2008.

9. Shimizu M, Yokoyama T, Sakashita N, et al. L'exposició a l'antigen de Thomsen-Friedenreich com a causa de la síndrome hemolítica urèmica associada a Streptococcus pyogenes. Clin Nephrol 78: 328-331, 2012.

10. Uchida T, Oda T. Deposició glomerular del receptor de plasmina associat a la nefritis (NAPlr) i activitat relacionada amb la plasmina: biomarcadors diagnòstics clau de la glomerunefritis relacionada amb la infecció bacteriana. Int J Mol Sci 21: 2595, 2020.

11. Alon U, Adler SP, Chan JC. Síndrome hemolítico-urémic associada a pneumònia per estreptococ. Informe d'un cas i revisió de la literatura. Am J Dis Child 138: 496-499, 1984.