Calcificació extraòssia en la malaltia renal

Per a més informació. contactetina.xiang@wecistanche.com

RESUM

Una conseqüència de la malaltia renal crònica i terminal és un major risc de deposició de calci en llocs diferents dels ossos. Els autors d'aquesta revisió descriuen la comprensió actual de la patogènesi, la presentació, el diagnòstic i el tractament d'aquest grup de trastorns.

PUNTS CLAU

La calcificació extraòssia és un terme ampli que engloba la calcificació vascular, la calcificació dels teixits tous i la calcifilaxi, totes elles observades en pacients amb fase terminal.malaltia de ronyó.

La patogènesi de la calcificació extraòssia és un procés actiu que implica una interacció complexa de nivells anormals d'electròlits, diferenciació cel·lular i desregulació de moltes vies bioquímiques.

La calcificació vascular es diagnostica predominantment de manera incidental, mentre que la calcificació dels teixits tous i la calcifilaxi es diagnostiquen a partir de la presentació radiogràfica i clínica, de vegades requerint una biòpsia.

La gestió es basa en evidències de baixa qualitat i inclou mantenir un equilibri neutre de calci, corregir la hiperfosfatèmia i controlar les comorbilitats. Les teràpies quirúrgiques i altres teràpies no mèdiques poden ajudar en certa manera a controlar la calcifilaxi i les manifestacions dels teixits tous.

LA MALALTIA RENOL NHRONICA, DEFINIT com una taxa de filtració glomerular estimada (eGFR) inferior a 60 ml/min/1,73 m² o dany estructural renal sostingut durant 3 mesos, està augmentant en prevalença a tot el món. S'estima que afecta entre el 2 i el 17 per cent de tots els adults, i els Estats Units es troben a l'extrem més alt d'aquest rang de prevalença.

A mesura que la malaltia renal crònica avança, condueix a taxes més altes de malaltia mineral òssia, un trastorn sistèmic que implica el següent:

●Anormalitats en els nivells sèrics de calci, fosfat, hormona paratiroïdal (PTH) i vitamina D.

● Trastorns del metabolisme ossi (osteodistròfia renal)

● Dipòsit de calci tant en teixits vasculars com tous.

Els pacients amb insuficiència renal en fase terminal tenen un alt risc de patir complicacions per trastorns del metabolisme ossi, que estan fortament associades a un augment de les taxes decardiovasculari mortalitat per totes les causes.

■ NOMS I PRESENTACIONS

La calcificació del teixit estrany pot afectar tant els teixits vasculars (artèries i vàlvules cardíaques) com els teixits tous. S'han utilitzat una varietat de termes per descriure-la, en funció de la ubicació i el tipus de teixit implicat (taula 1), però subclassificar-lo amb precisió i estudiar-ne la prevalença és un repte perquè la seva presentació és heterogènia.

REGULACIÓ DEL CALCI I DEL FOSFAT Els nivells sèrics de calci i fosfat es mantenen sota un estricte control per les hormones reguladores alliberades per diversos òrgans, amb complexos mecanismes de retroalimentació (Figura 1).

Curiosament, tant el calci com el fosfat estan regulats per la mateixa hormona, és a dir, PTH.75 Quan els nivells sèrics de calci són baixos i els nivells sèrics de fosfat són alts, les glàndules paratiroides alliberen més PTH, que actua en diversos òrgans per augmentar el calci i, en el conjunt, per baixar els nivells de fosfat.

Al ronyó, la PTH augmenta directament la reabsorció de calci al túbul distal i al bucle de Henle i augmenta l'excreció de fosfat en inhibir la seva reabsorció al túbul proximal. També al ronyó, la PTH regula la producció d'1 alfa-hidroxi-lasa. condueix a una major conversió de la vitamina D activa (1,25-dihidroxicolecalciferol) del seu precursor, 25-hidroxicolecalciferol. Al mateix temps, a l'intestí, la vitamina D activa augmenta l'absorció de calci i en menor grau de fosfat, i a l'os té accions directes tant sobre els osteoblasts com els osteòcits, afavorint la maduració, l'expressió d'hormones esquelètiques com el factor de creixement dels fibroblasts 23. (FGF-23) i mineralització adequada.

FGF-23 és una hormona esquelètica important que redueix els nivells de fosfat afavorint la seva pèrdua (és a dir, suprimint la seva reabsorció) al ronyó, suprimint la seva absorció a l'intestí i, en un bucle de retroalimentació negativa, reduint tant PTH com 1, 25-Producció de dihidroxicole-calciferol.3 El kloto, una proteïna que té múltiples efectes en molts teixits, facilita la unió de FGF-23 al receptor 1 de FGF al ronyó, donant lloc a menys receptors de fosfat als túbuls contorneats proximals, més fosfat excretat a l'orina i nivells més baixos de fosfat sèric. L'efecte net d'aquestes interaccions és l'equilibri homeostàtic en els nivells sèrics de calci i fosfat.

DESALIMENTS DE L'EIX CALCI-FOSFAT

Enmalaltia renal crònica, les nefrones es perden progressivament. Entre els efectes nocius hi ha un nivell més elevat de fosfat, que al seu torn regula la producció de FGF-23 pels osteòcits i osteoblasts i condueix a la malaltia mineral òssia (figura 1). La malaltia mineral òssia pot començar a principis del curs de la malaltia renal crònica, quan l'eGFR encara pot arribar a ser de 69 ml/min/l1,73 m. Mentrestant, la producció de klotho està regulada a la baixa, de manera que menys FGF.23 s'uneix al seu receptor al ronyó, es produeix menys 1 alfa-hidroxilasa i vitamina activa Dare, i es reabsorbeix més fosfat al túbul contornejat proximal.

A mesura que la malaltia renal crònica avança fins a la seva fase final, els nivells de FGF-23 segueixen augmentant, i l'elevació s'acompanya d'altres alteracions de l'eix calci-fosfat, com ara l'excés d'alliberament de PTH, la disminució d'1,25-dishy-hidroxi colecalciferol i augment de l'esclerostina (un inhibidor de la formació òssia). En conjunt, aquests trastorns donen lloc a les manifestacions clíniques que es descriuen a continuació.

Calcificació vascular

La calcificació vascular és un procés actiu que implica la desdiferenciació de les cèl·lules del múscul llis vascular. Comença amb el desenvolupament amorf de nanocristalls de fosfat de calci en conjunció amb altres proteïnes reguladores del calci a la paret de l'artèria.2 La deposició d'aquests nanocristalls pot començar a l'íntima de l'artèria prop dels llocs d'acumulació de colesterol, ja sigui progressant cap als mitjans o bé. començant pels mateixos mitjans de comunicació, el darrer dels quals és més específic de la malaltia renal.

En la malaltia renal terminal, la progressió de la calcificació vascular es produeix abans que en l'envelliment normal i és probable que sigui motivada per la hiperfosfatèmia, un balanç de calci positiu.inflamació, i la desregulació entre els factors reguladors pro-calcificació i anti-calcificació. Una discussió en profunditat sobre la patogènesi de la calcificació vascular està fora de l'abast d'aquest document i es pot trobar en altres llocs.

Calcificació dels teixits tous

La calcificació dels teixits tous és bastant freqüent en la malaltia renal crònica i en fase terminal, però només un petit nombre de pacients desenvolupen calcinosi tumoral, caracteritzada per una deposició massiva de fosfat de calci en llocs periarticulars predisposats a microtrauma.

La calcinosi tumoral està ben descrita a les famílies, amb una herència autosòmica recessiva derivada d'una sèrie de gens, inclosa la mutació amb pèrdua de funció de FGF23 i la mutació sense sentit d'alfa-Klotho, que contribueix a la hiperfosfatèmia. La hiperfosfatèmia és probablement un contribuent necessari a aquestes formes familiars de calcinosi tumoral, però també pot explicar la seva presència en la malaltia renal crònica i en fase terminal, derivada de la producció de teixit local o de la retenció exògena de fosfat.

PRESENTACIÓ I DIAGNÒSTIC La calcifilaxi és intensament dolorosa, a diferència d'altres presentacions (Figura 2).27 S'observa més freqüentment en teixits adiposos, però pot desenvolupar-se centralment i en zones apendiculars, incloses les regions genitals. Les lesions cutànies poden variar des d'una induració fins a una ulceració amb formació d'escars. El seu diagnòstic és predominantment clínic. Una biòpsia de la pell a la profunditat del teixit subcutani pot ajudar al diagnòstic, però comporta riscos procedimentals importants que inclouen intensificació del dolor, mala curació i infecció secundària.

Les calcificacions dels teixits tous, en canvi, solen ser indolores, tret que els símptomes radiculars es desenvolupin per efecte de massa. En canvi, normalment hi ha una disminució de l'amplitud de moviment de les articulacions afectades, 30 de les quals (en ordre decreixent de freqüència) el maluc, el colze, l'espatlla, el peu i el canell es veuen afectats amb més freqüència (Figura 3),3 Teixits tous les calcificacions solen diagnosticar-se formalment en funció de la ubicació de la deposició de calci, a més de descripcions morfològiques per descartarcàncermimetistes.

Calcificació vascular. Els factors de risc tradicionals que prediuen la calcificació ateroscleròtica no expliquen completament l'alta prevalença de calcificació vascular en pacients amb malaltia renal crònica i terminal. S'ha demostrat que factors de risc addicionals potencialment modificables relacionats amb la malaltia renal o el seu tractament acceleren la calcificació (taula 2)

TERÀPIA MÈDICA

La major part de la investigació s'ha centrat en teràpies dirigides a la calcificació vascular, ateses les seves implicacions clíniques per a les malalties cardiovasculars. facilitat en la malaltia renal terminal. Restricció dietètica de fosfats, aglutinants de fosfat.

Tenint en compte el paper central de l'elevat fosfat i FGF-23 en la patogènesi de la calcificació extraòssia, controlar els nivells sèrics de fosfat, primer mitjançant la restricció de fosfats en la dieta i després amb aglutinants intestinals de fosfat, és una opció de gestió lògica i de baix cost en la prevenció vascular. calcificació.

Els aglutinants intestinals de fosfat més utilitzats són a base de calci (per exemple, carbonat de calci, acetat de calci) i s'utilitzen àmpliament en pacients amb malaltia renal crònica i terminal per a moltes indicacions.

No obstant això, estudis anteriors van demostrar una relació entre la ingesta de calci més alta i les taxes més altes de calcificació vascular, i els estudis posteriors van cridar l'atenció sobre aquesta associació, donant lloc a recomanacions per utilitzar aglutinants de fosfat intestinal no basats en calci per restaurar els nivells normals de fosfat mentre es limitava la ingesta de calci a mantenir el calci sèric normal.

Diversos assaigs aleatoris durant els últims 20 anys han intentat resoldre el debat sobre aglutinants de fosfat basats en calci i no basats en calci i malalties cardiovasculars, molts d'ells utilitzant la calcificació vascular com a punt final substitutiu.

L'assaig IMPROVE-CKD36 (Impact of Phosphate Reduction on Vascular Endpoints in Chronic Kidney Disease) va provar l'ús del lantà en pacients amb malaltia renal crònica avançada (eGFR).< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

L'estudi Treat-to-Goal7 en pacients amb malaltia renal en fase terminal en hemodiàlisi va trobar menys calcificació de l'artèria coronària i aòrtica i una menor incidència d'hipercalcèmia en aquells aleatoritzats a sevelamer en comparació amb l'acetat de calci. Aquests resultats poden correlacionar-se amb una millora de les taxes de supervivència per totes les causes en pacients que s'han iniciat en hemodiàlisi, malgrat les taxes més baixes de normofosfatèmia quan s'utilitza sevelamer. diferències en les puntuacions de calcificació en els valors cardíacs.

L'assaig LANDMARK" (Estudi de resultats del carbonat de lantà en comparació amb el carbonat de calci sobre la mortalitat i la morbiditat cardiovascular en pacients amb malaltia renal crònica en hemodiàlisi), publicat el 2021, va analitzar pacients amb malaltia renal en fase terminal al Japó que tenien factors de risc per a malalties vasculars. calcificació que van ser aleatoris per rebre lantà o carbonat de calci. No va trobar cap diferència estadísticament significativa

en les taxes de mortalitat per totes les causes o d'esdeveniments cardiovasculars entre els dos grups, tot i que les taxes d'esdeveniments eren baixes. A més, en comparació amb els Estats Units, el Japó té una ingesta dietètica més baixa de calci, un major ús de fístules arteriovenoses per a l'accés a la diàlisi i diferents pràctiques de cribratge cardiovascular, que podrien limitar l'amplia aplicabilitat dels resultats. En resum, hi ha un conflicte de dades sobre si els aglutinants de fosfat intestinal no basats en calci són superiors als aglutinants basats en calci per prevenir la calcificació vascular i els esdeveniments cardiovasculars.

Agents antiresortius ossis

Els pirofosfats (bisfosfonats), la classe de fàrmacs més utilitzats per prevenir la reabsorció òssia, inhibeixen l'activitat dels osteoclasts, i alguns d'aquests fàrmacs també indueixen l'apoptosi. Els bifosfonats es mantenen a l'os o s'eliminen pel ronyó.

Existeixen dades sòlides per utilitzar aquesta classe de fàrmacs en trastorns ossis en pacients en les primeres etapes de la malaltia renal crònica (eGFR > 35 ml] min/1,73 m), però les dades són significativament limitades en aquells amb malaltia renal crònica en fase 4 o 5 o final. -estadi de la malaltia renal, i hi ha problemes de seguretat teòrics. Els bifosfonats es prescriuen amb menys freqüència en aquestes últimes poblacions, possiblement per preocupacions sobre la toxicitat, ja que aquests fàrmacs s'excreten pel ronyó. Hi ha informes d'empitjorament de la malaltia renal o lesió renal per a la majoria de fàrmacs de la classe dels bifosfonats, però assajos observacionals més grans han trobat que els bifosfonats orals són raonablement segurs en la malaltia renal crònica avançada, tot i que els usuaris de bifosfonats tenien un risc un 14% més gran de progressió de la malaltia renal crònica. .

L'àcid zoledrònic, una potent formulació intravenosa, s'ha d'evitar si el FGe és inferior a 30 ml/min/1,73 m², a causa de les associacions més fortes amb la lesió tubular directa,lesió renal agudaEl pamidronat és generalment la formulació intravenosa preferida per als pacients amb malaltia renal crònica avançada, generalment s'administra a una dosi més baixa o s'infusió durant un temps més llarg. Poques vegades es pot produir una glomeruloesclerosi segmentària focal col·lapse.

S'ha demostrat que els bifosfonats redueixen tant la calcificació vascular global com la mortalitat per totes les causes en determinats grups (per exemple, pacients amb osteoporosi o càncer), però no la taxa d'esdeveniments cardiovasculars.* Etidronate, un bisfosfonat de primera generació que ara s'ha interromput a causa de les altes taxes. de l'osteomalàcia, es va utilitzar per tractar les calcificacions dels teixits tous,f-9 Eti també va reduir la calcificació vascular en models de rates de malaltia renal crònica, mentre que els estudis humans van mostrar una reducció de la calcificació de l'artèria coronària en pacients amb malaltia renal crònica avançada i en fase terminal. malaltia renal.4-5i Els bisfosfonats més nous tenen dades limitades sobre els seus efectes sobre la calcificació vascular en la malaltia renal en fase terminal, amb un estudi d'alendronat que no mostra cap millora en la puntuació de calcificació de l'artèria coronària.

Denosumab, un inhibidor del lligand RANK (RANK significa activador del receptor del factor nuclear kappa B) que prevé la maduració dels osteoclasts, no s'ha estudiat en la calcificació dels teixits tous. Petits estudis pilot han analitzat els efectes del denosumab sobre la calcificació vascular en humans i han suggerit que pot alentir la calcificació de l'artèria coronària, però això s'ha posat en dubte en altres estudis. Es necessiten més estudis per determinar la importància clínica d'aquestes troballes. No tenim coneixement de cap estudi que hagi analitzat el denosumab en la calcificació dels teixits tous o la calcifilaxi.

La teriparatida és una formulació sintètica de PTH. L'única evidència d'utilitzar-lo per tractar la calcinosi tumoral prové dels informes de casos, i cap estudi important no ha analitzat el seu ús en la malaltia renal terminal per prevenir la calcificació vascular.

Calcimimètics

Els calcimimètics són fàrmacs que s'uneixen al·lostèricament al receptor sensible al calci de les cèl·lules paratiroïdals per suprimir l'alliberament de PTH per a un nivell determinat de calci sèric.

Cinacalcet, el fàrmac més comú d'aquesta classe, s'ha estudiat àmpliament en l'hiperparatiroïdisme secundari en 2 assaigs, els EVOLVEs (Avaluació de la teràpia amb clorur de Cinacalcet per reduir els esdeveniments cardiovasculars) i ADVANCE (Un estudi aleatori per avaluar els efectes de Cinacalcet més baix). -Dosi de vitamina D sobre calcificació vascular en subjectes amb malaltia renal crònica que reben hemodiàlisi). No va mostrar millora en la calcificació aòrtica ni reducció dels resultats cardiovasculars o mortalitat per totes les causes malgrat les millores en els nivells sèrics de PTH. En canvi, una metaanàlisi més recent de l'ús de cinacalcet en la malaltia renal terminal va trobar un benefici en termes de taxes més baixes de mortalitat per totes les causes i mortalitat cardiovascular. Altres calcimimètics només s'han estudiat en models animals i, per tant, el seu efecte clínic en humans no està determinat.

Tiosulfat de sodi

El tiosulfat de sodi és un medicament més anticantioxidantLes propietats que s'han utilitzat fora de l'etiqueta durant anys en els trastorns del calci inclouen. calcificació vascular i calcifilaxi. Recentment s'ha revisat sistemàticament en el tractament de la calcifilaxi, amb resultats contradictoris.

Més recentment, un assaig clínic aleatoritzat va mostrar una reducció de la calcificació de l'artèria ilíaca i la rigidesa arterial amb tiosulfat de sodi en comparació amb el placebo en la calcifilaxi. Esperem que els assajos prospectius i aleatoris en curs proporcionin claredat sobre el benefici del tiosulfat de sodi en la calcificació vascular i la calcifilaxi. En una petita sèrie de casos, el fàrmac ha mostrat una millora en la càrrega de símptomes en la calcificació dels teixits tous de l'espatlla i el maluc, amb una regressió parcial de la mida.

Vitamina K

La vitamina K és un cofactor essencial per a la carboxilació de nombroses proteïnes, incloses algunes que inhibeixen la calcificació vascular, com la proteïna Gla de la matriu.82 L'evidència que la manca de vitamina K pot estar implicada en la calcificació vascular inclou una alta prevalença de deficiència de vitamina K en aquesta població i millora dels marcadors substituts de la carboxilació amb suplements.

La warfarina, un antagonista de la vitamina K, accelera la calcificació arterial medial, especialment en la malaltia renal terminal.65 A més, s'ha identificat la warfarina com un factor de risc per a la calcifilaxi, i els baixos nivells de carboxilació de la proteïna Gla de la matriu s'associen amb calcifilaxi en la malaltia renal terminal. El mecanisme sospitós pel qual la warfarina pot contribuir a la calcifilaxi és mitjançant la inhibició de la carboxilació dependent de la vitamina K de la proteïna Gla de la matriu, una proteïna de la matriu extracel·lular que s'uneix a minerals que evita la deposició de calci a les artèries.

S'estan duent a terme diversos assaigs de fase 3 per determinar els beneficis de la suplementació de vitamina K en la calcificació vascular i la cifilaxi cal, tot i que un assaig recent en pacients amb malaltia renal crònica en etapa 4 no va mostrar millora en la rigidesa vascular amb suplements de vitamina K. No hi ha estudis actuals sobre calcinosi tumoral i suplements de vitamina K.

Noves teràpies, gestió no mèdica SNF472, un hexafosfat de mioinositol que inhibeix el creixement de la hidroxiapatita, s'ha mostrat prometedor en els primers assaigs clínics en la reducció del volum de calci de l'artèria coronària, mentre que els inhibidors de la fosfatasa alcalina inespecífics dels teixits es troben en etapes primerenques de desenvolupament.

La suplementació de magnesi i vitamina D en la malaltia renal crònica i terminal ha tingut diferents graus d'èxit en la prevenció de la calcificació vascular, tot i que es necessiten més estudis per confirmar la seva utilitat clínica. , i les teràpies d'oxigen hiperbàric tenen una promesa significativa com a teràpies adjunts a les teràpies mèdiques esmentades anteriorment.