Trasplantament de microbiota fecal en la reducció de l'acumulació de toxines urèmiques en la malaltia renal: comprensió actual i perspectives futures

Resum: Durant les últimes dècades, el microbioma intestinal va sorgir com un actor claumalaltia de ronyó. Les toxines urèmiques relacionades amb la disbiosi juntament amb els mediadors proinflamatoris són els principals factors en unadeteriorament de la funció renal. La toxicitat dels compostos urèmics ha estat ben documentada en una gran quantitat de mecanismes fisiopatològics enmalaltia de ronyó, com la lesió cardiovascular (CVI), la disfunció metabòlica i la inflamació. L'acumulació de dades sobre l'efecte perjudicial dels soluts urèmics en la malaltia renal va donar suport al desenvolupament de moltes estratègies per restaurar l'eubiosi. El trasplantament de microbiota fecal (FMT) es va estendre com a tractament encoratjador per a diferents trastorns associats a la disbiosi. En aquest escenari, estudis florits indiquen que el trasplantament fecal podria representar un tractament nou per reduir l'acumulació de toxines urèmiques. Aquí, presentem l'estat de l'art sobre l'aplicació de FMT a la malaltia renal per restaurar l'eubiosi i revertir la retenció de toxines urèmiques.

Paraules clau: trasplantament de microbiota fecal; PBUT;malaltia renal crònica; lesió renal aguda; trasplantament de ronyó; toxines urèmiques; FMT oral

Contribució clau: les toxines urèmiques figuren com els principals contribuents al desenvolupament de complicacions urèmiques durant agudes o cròniques.insuficiència renal, i perjudiquen diverses funcions fisiològiques. A partir d'aquesta evidència, l'ocupació de FMT permalaltia de ronyópodria representar una estratègia prometedora per a la reducció de PBUT.

FES CLIC AQUÍ PER SABER ELS SUPLEMENTS DE CISTANCHE PER A LA MALALTIA RENOL

1. El microbioma intestinal en salut i malaltia renal

L'ecosistema microbià intestinal sa està format per bilions de microorganismes que tenen una funció fonamental en el manteniment de l'homeòstasi en influir en l'estat metabòlic, oxidatiu i cognitiu i en la defensa immune contra les infeccions per patògens. Cada individu mostra un perfil microbià únic en els primers anys de vida depenent de la seva data de naixement gestació, tipus de part, mètodes d'alimentació amb llet, sexe i gènere. A l'edat adulta, aquesta microbiota nativa sana es manté relativament estable, malgrat diversos factors, com l'índex de massa corporal (IMC), l'exercici, els hàbits dietètics, les teràpies farmacològiques (per exemple, els antibiòtics) i l'envelliment que poden alterar la seva composició [1]. Segons estudis a gran escala, una major diversitat microbiana i riquesa en phyla, gèneres i famílies s'associen a un estat intestinal més saludable i avantatjós [2,3]. Més específicament, l'abundància d'alguns enterotips com Bifidobacterium Bififidum, Lactobacillus acidophilus o Streptococcus thermophilus s'ha descrit àmpliament com a beneficiós per a una resposta immune eficaç [4,5]. A més, s'han trobat bacteris pertanyents a les famílies Clostridiaceae, Bififidobacteriaceae i Bacteroidaceae en comunitats microbianes de centenaris, cosa que suggereix que aquest fenomen podria reduir la disfunció del sistema immunitari relacionada amb l'edat [6].

En aquest escenari, la disbiosi representa una alteració tant estructural com funcional del microbioma que està estretament associada a una malaltia específica. És important destacar que l'anàlisi metagenòmica comparada mostra les diferències en els perfils del microbioma intestinal entre condicions patològiques i no patològiques. Per exemple, les malalties cròniques (és a dir, l'artritis reumatoide, la malaltia inflamatòria intestinal (IBD), la diabetis, etc.) es caracteritzen per una menor diversitat i riquesa microbiana, nivells més alts de bacteris nocius i una relació Firmicutes/Bacteroidetes anormal [7–9] . D'altra banda, aquests estudis també suggereixen que es produeixen diferències en el perfil del microbioma entre malalties.

Durant l'última dècada, la diafonia mútua entre el microbioma intestinal i la malaltia humana va atraure una consideració creixent en nombroses malalties intestinals i extraintestinals, com ara malalties inflamatòries cròniques, disfunció metabòlica, trastorns neurològics i malalties cardiovasculars [10]. En el context de la malaltia renal, encara cal aclarir si la disbiosi intestinal representa una causa o una conseqüència, ja que es va reconèixer un cicle nociu entre la urèmia i el microbioma intestinal [11]. Una gran quantitat de dades va establir que l'alteració en la disposició del microbioma representa una conseqüència delesió renali impulsa fortament la seva exacerbació a causa de l'acumulació de múltiples toxines derivades de bacteris [11,12].

En general, la comunitat intestinal urémica està típicament marcada per una alta proporció d'Actinobacteria, Bacteroides i Firmicutes, que rarament es descriu en condicions sanes [13]. Segons molts estudis metagenòmics, els pacients amb CKD mostren alteracions en l'expressió de l'ARNr 16S associada a la família Enterobacteriaceae (per exemple, els gèneres Enterobacter, Klebsiella i Escherichia), cosa que indica que els Proteobacteris Gram-negatius representen un constituent fonamental de la flflora urèmica [13, 14]. L'abundància d'ureasa, que és uricasa acompanyada de bacteris positius triptofanasa-tirosina fenol-liasa (per exemple, Actinomycetia, Methylococcaceae, Micrococcineae, Pseudomonadales, Alteromonadales, Micrococcales, Halomonadaceae i Pseudomonadaceae), es va reconèixer com la marca distintiva de l'ureasa. la seva activitat proteolítica en la producció de toxines urèmiques [15,16]. A més, s'ha associat un creixement elevat de Bacteroidaceae i Clostridiaceae amb la inflamació sistèmica [17]. D'altra banda, la forta reducció de la proporció relativa tant del fílum Lactobacilli com dels Actinobacteria juntament amb la menor proliferació de les famílies Prevotellaceae i Bacteroidacee reflecteixen una disminució de la producció d'àcids grassos de cadena curta (SCFA) [17, 18]. Cal destacar que també s'ha demostrat que les diferències en els perfils del microbioma intestinal es produeixen no només entre les etapes d'ERC, sinó també entremalalties renalscaracteritzat per diferents patrons fenotips. Per exemple, es va demostrar que els pacients amb hemodiàlisi (HD) presenten una desproporció en Gammaproteobacteria i Firmicutes en comparació amb els pacients en prediàlisi [13,19]. A més, la nefropatia per IgA (IgAN) sembla caracteritzar-se per la gran quantitat de molts grups microbians, inclosos Streptococcus i Paraprevotella [20,21]. Curiosament, diversos estudis van indicar que l'enriquiment d'Escherichia-Shigella augmentadany renal associat a la diabetis[22]. D'altra banda, el creixement excessiu d'Anaerosporobacter i Blautia es va associar amb disfuncions metabòliques en la nefropatia diabètica (DN) [23,24]. Curiosament, l'evidència recent ha indicat que també es produeix la disbiosi intestinallesió renal aguda(AKI) [25]. Per exemple, Andrianova et al. Un estudi in vivo va demostrar que es van produir alteracions en la composició del microbioma després d'una lesió per isquèmia/reperfusió renal (IRI) i diversos bacteris, inclosos Rothia i Staphylococcus, es van relacionar amb l'alt grau de lesió [26]. D'acord amb aquesta investigació, Yang i els seus companys de treball van demostrar que la microflora relacionada amb AKI va contribuir a l'exacerbació del dany renal, la inflamació i la permeabilitat intestinal quan es van trasplantar en animals lliures de gèrmens [27]. Finalment, les dades més recents van destacar la implicació de la disbiosi i les toxines urèmiques després del trasplantament d'òrgans sòlids, incloenttrasplantament de ronyó. En detall, l'anàlisi 16S de pacients trasplantats renals va detectar una profunda interrupció de la diversitat microbiana associada a l'enriquiment de toxines urèmiques que produeixen Proteobacteris i Enterobacteriaceae [28,29]. A partir d'aquesta evidència, les estratègies destinades a restaurar els eubiòtics i els nivells de metabòlits relacionats amb el microbioma podrien representar una teràpia prometedora per amalaltia de ronyó. Tanmateix, una alteració en la composició del microbioma no és necessàriament negativa; La composició del microbioma es pot modificar i adaptar-se a intervencions com la dieta mediterrània, suplements (probiòtics, prebiòtics i àcids grassos Ω-3) o exercicis que influeixen en l'estat inflamatori, que poden desaccelerar la progressió de la CKD [30–32].

El coneixement creixent de l'efecte perjudicial de la disbiosi enmalaltia de ronyóha donat suport al desenvolupament de diverses estratègies dirigides per restaurar el nivell de toxines urèmiques. En primer lloc, les intervencions terapèutiques basades en suplements biòtics van tenir com a objectiu prevenir la generació de PBUT reequilibrant l'equilibri de la flora gastrointestinal. No obstant això, un gran nombre d'elements combinats, com ara el període d'administració, la quantitat bacteriana i la selecció de soques impedeixen la interpretació del resultat i l'estandardització del mètode. En aquest escenari, la manipulació de la microbiota per FMT podria representar un tractament nou per reduir la toxicitat urémica en pacients amb ERC. Per tant, aquesta extensa revisió posa de manifest el coneixement actual del paper del trasplantament fecal en el context demalaltia de ronyó, proporcionant una visió nova de l'estratègia basada en FMT per corregir els nivells de toxines urèmiques.

2. L'eix intestí-ronyó

Quan la taxa de filtració glomerular disminueix, una quantitat considerable de catabòlits tòxics nitrogenats (és a dir, urea i urats) s'acumulen a la sang dels pacients amb ERC [33]. En aquest context, l'eliminació d'aquestes toxines és recolzada per l'intestí, donant lloc a la seva retenció a la llum intestinal. Com a resultat, el medi urèmic afavoreix una disbiosi sostinguda caracteritzada pel desequilibri de bacteris proteolítics en detriment de les comunitats sacarolítices. En conseqüència, la forta activitat de la ureasa juntament amb la fermentació proteolítica intensiva millora la conversió d'urea i aminoàcids (per exemple, tirosina, triptòfan) en compostos tòxics, anomenats toxines urèmiques [11]. Diversos estudis van demostrar que la retenció d'aquests compostos afecta fortament la integritat de la mucosa intestinal provocant un intestí permeable i una inflamació local. D'acord amb aquesta evidència, es va observar un deteriorament marcat de les unions epitelials incloent CLDN, OCLN i Zonula occludens - 1 dins de la barrera intestinal de diversos models animals de CKD [34–36]. A més, la translocació d'un gran nombre de toxines a la circulació juntament amb l'activació de la branca de la resposta immune provoca hiperinflamació sistèmica i exerceix dany multiorgànic [37] (Figura 1).

Figura 1. L'efecte perjudicial de l'acumulació de toxina urèmica derivada de la microbiota relacionada amb la malaltia renal.

2.1. Toxines urèmiques en la ERC

Les toxines urèmiques figuren com els principals contribuents al desenvolupament de complicacions urèmiques durant la insuficiència renal aguda o crònica i perjudiquen diverses funcions fisiològiques. Segons el seu pes molecular i les seves característiques, se solen classificar en petits soluts (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with funció renal normal, l'eliminació renal representa entre el 30 i el 80 per cent de l'eliminació total, mentre que durant la lesió renal, l'eliminació d'aquests compostos es pot alterar significativament. La categoria final de toxines urèmiques (PBUT) inclou molècules de pes molecular relativament baix que presenten característiques iòniques o hidrofòbiques específiques a través de les quals s'uneixen fortament a l'albúmina a la sang [39,40]. En pacients amb funció renal normal, solen ser eliminats pels transportadors d'anions orgànics (OAT) als túbuls proximals [41]. Tot i que l'hemodiàlisi convencional és la tècnica principal utilitzada per a la reducció de toxines urèmiques, s'ha demostrat que és més eficaç per eliminar petits compostos solubles en aigua, mentre que l'eliminació de compostos de pes mitjà i PBUT és molt limitada (taxa de reducció).<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

Taula 1. Resum de les toxines urèmiques produïdes per microbis, classe, precursor, propietat i efecte tòxic relacionat.

La toxicitat dels PBUT ha estat ben documentada en una gran quantitat de mecanismes fisiopatològics en la malaltia renal, com ara lesions cardiovasculars (CVI), disfunció metabòlica i inflamació [64,65].

En els últims anys, els estudis creixents han corroborat el paper dels PBUT en la disfunció cardiovascular i la rarefacció capil·lar. Per exemple, experiments in vivo i in vitro van establir que els indols i els fenols exerceixen un paper en la fuga vascular promovent l'apoptosi i afectant la integritat de les unions adherents a les cèl·lules endotelials [66, 67]. A més, evidències més recents van indicar que l'augment de l'estrès oxidatiu representa les conseqüències més rellevants del dany endotelial en pacients que presenten el nivell més alt de toxines urèmiques [68]. A nivell cardíac, es va determinar que les toxines relacionades amb l'intestí desencadenaven l'origen d'espècies reactives d'oxigen (ROS) mitjançant la regulació de l'activitat de les NADPH oxidases (NOX) [69]. Aquesta troballa es va associar estretament amb el dany de la unió de la bretxa a les cèl·lules del múscul cardíac que va provocar una disfunció dels cardiomiòcits [70]. Segons diversos estudis in vitro, els PBUT modulen la senescència de les cèl·lules endotelials regulant l'expressió de klotho que condueix a la hipertròfia vascular mitjançant la transició endotelial/mesenquimal [71,72].

L'efecte de diverses toxines urèmiques sobre la disfunció vascular també pot ser degut a la seva capacitat per modular l'expressió aigües avall de molts miRNAs intracel·lulars a les cèl·lules endotelials [73,74]. En conjunt, aquesta evidència posa de manifest que les toxines urèmiques poden representar el jugador que falta entre el dany endotelial i l'IVC relacionat amb la urèmia. D'altra banda, els PBUT van induir conseqüències perjudicials sobre la inflamació sistèmica. Per exemple, Ito et col·legues van avaluar que la sobreexpressió d'E-selectina va ser mediada per PCS a través de vies JNK/NF-kB, la qual cosa va donar lloc a la millora del rodatge de leucòcits sobre les cèl·lules endotelials i l'extravasació d'òrgans [75]. Més recentment, diversos grups han trobat un vincle causa-efecte entre els soluts urèmics i l'expressió de certes citocines proinflamatòries [76]. A nivell renal, es va demostrar que l'acumulació de PBUT augmenta els nivells de ROS a les cèl·lules epitelials tubulars renals (TEC) i les cèl·lules mesangials mitjançant la regulació de l'activitat NOX [77–80]. A més, es va demostrar que l'alteració de diverses vies cel·lulars, com ara AhRs, NF-kB i p53, en resposta al nivell elevat de PBUT, es va associar amb la fibrosi intersticial i l'activació del sistema renina-angiotensina (RAS) [49,81, 82]. A més, la baixada de klotho representa el segell distintiu de l'AKI i la CKD i està fortament correlacionada amb la senescència de les cèl·lules renals [83]. Les dades creixents suggereixen que els PBUT estan implicats en la hipermetilació de klotho afectant l'expressió de diverses metiltransferases, probablement mitjançant un mecanisme mediat per NF-kB [84].

Finalment, moltes dades experimentals van trobar una forta relació entre la disbiosi urèmica i la resistència a la insulina (IR) relacionada amb la CKD [85]. De fet, la IR és reconeguda com una condició clínica important que afecta les complicacions metabòliques, la sarcopènia i les lesions cardiovasculars en la població de CKD. A més, les alteracions en la senyalització d'insulina en la CKD es converteixen en lipodistròfia renal, que es caracteritza per una disfunció dels adipòcits [85]. Val la pena assenyalar que els adipòcits estimulats amb sang de subjectes amb CKD van fixar un fenotip IR caracteritzat per una disminució de la captació de glucosa [86]. A més, Stocker-Pinto et al. va demostrar que es va produir un desequilibri de ROS quan els adipòcits eren estimulats amb soluts urèmics [87]. Per dilucidar aquest mecanisme, Koppe et al. va demostrar que IR juntament amb la redistribució del greix corporal es va detectar quan es van tractar ratolins sans amb PCS [59]. En conjunt, aquestes dades indiquen que els PBUT semblen ser la clau que falta per agreujar les complicacions metabòliques de la urèmia. Curiosament, alguns dels mediadors urèmics relacionats amb la disminució de la funció renal semblen directament associats amb el declivi cognitiu. Per exemple, es va trobar que l'acumulació elevada de diversos soluts solubles en aigua petits, inclosos l'àcid úric, els compostos de guanidino i la dimetilarginina asimètrica (ADMA), estava implicada en la neurotoxicitat [88–90]. A més, molts estudis van indicar que nivells més alts d'IS i PCS van augmentar la neuroinflamació, donant lloc a un deteriorament cognitiu dels pacients amb ERC [91,92]. A més, l'indol i el cresol poden causar un deteriorament de la BBB mitjançant l'activació de AhR, donant lloc a inflamació i estrès oxidatiu [92]. L'homocisteïna (Hcy), que es produeix mitjançant la transmetilació metabòlica intestinal de la metionina a la cisteïna, s'ha relacionat amb danys neuronals en moltes malalties neurològiques. Se sap que els pacients amb ERC que presenten concentracions elevades d'Hcy plasmàtica pateixen un deteriorament cognitiu i motor [93]. El mecanisme proposat implica la sobreestimulació dels receptors N-metil-D-aspartat (NMDAR) [94]. La neuroinflamació representa un altre factor perjudicial en el deteriorament cognitiu associat a l'ERC, ja que els mediadors proinflamatoris (IL-1, IL{-6, TNF i TGF-) i les cèl·lules immunitàries agreugen el deteriorament cognitiu en pacients amb ERC [95] . La interrupció de la BBB durant la inflamació permet la interacció de citocines amb el factor neurotròfic (BDNF) al sistema nerviós central (SNC). Recentment, es va trobar que la via de la quinurenina estava fortament implicada en el context dels trastorns cerebrals. Diversos metabòlits neuroactius es poden catabolitzar a partir del triptòfan, com ara la quinurenina, 3-hidroxiquinurenina (3HKYN), l'àcid picolínic i l'àcid quinolínic (QUIN) [96]. La condició d'inflamació pot impulsar la regulació de la via de la quinurenina, que redueix la capacitat de síntesi de la serotonina a partir del triptòfan. Els nivells elevats de 3-HKYN prooxidant al SNC condueixen a un augment de l'apoptosi neuronal, a causa de la seva implicació en la formació d'espècies reactives d'oxigen (ROS), mitjançant la generació de superòxid i H2O2 [97,98]. QUIN és produït per la microglia i penetrat pels macròfags [99]. La síntesi excessiva de QUIN condueix a la formació de ROS mitjançant l'excitació del receptor NMDA [100,101]. Això augmenta la peroxidació lipídica, els nivells d'òxid nítric, la descomposició de proteïnes i la desestabilització del citoesquelet [101].

2.2. Toxines urémiques en AKI

En comparació amb la CKD, l'interès per les toxines urémiques en AKI estava en la seva infància l'any 2009, i es va debatre amb freqüència sobre l'existència de diafonia intestí-ronyó en AKI. Avui, està ben establert a través d'una varietat d'estudis experimentals en animals i assaigs clínics que el dany renal agut dóna forma negativa a la composició de la microbiota [25]. És important destacar que la relació AKI- microbiota és bidireccional: d'una banda, l'AKI pot provocar disbiosi; d'altra banda, el desplaçament microbià influeix en la gravetat de la lesió renal. Per corroborar aquesta teoria, Jang et al. va demostrar per primera vegada que després de la inducció de l'IRI, els rosegadors lliures de gèrmens presentaven el pitjor dany de creatinina i histològic en comparació amb els controls [102]. A continuació, en el context de l'IRI renal, la hipòxia mateixa pot alterar la relació entre les poblacions aeròbiques i anaeròbies [103]. Més recentment, Andrianova et al. demostrat per un estudi in vivo que es van produir alteracions en la composició del microbioma després de l'IRI [26]. La connexió entre les toxines urèmiques i l'aparició d'AKI s'ha vist reforçada per diversos estudis [94]. Els indols i els cresols són toxines conegudes, i el seu nivell circulant s'ha relacionat amb l'ICV i les taxes de supervivència pobres en la malaltia renal en fase terminal [104,105]. Curiosament, la concentració creixent de PBUT en AKI està correlacionada amb la gravetat, segons els criteris RIFLE [106]. En rosegadors AKI, l'esgotament de la producció d'IS i PCS va alleujar el dany renal [107]. Com ja s'ha comentat, la composició de la microbiota intestinal és d'una importància cabdal, no només per a les toxines urèmiques, ja que també pot influir en les respostes immunitàries. A més, els rosegadors AKI sense gèrmens van mostrar una activació més alta de les cèl·lules NK i les cèl·lules CD-8 plus en comparació amb els controls no estèrils. Més concretament, la "immunitat estèril" va mostrar la sobreproliferació de la població Th17. El limfòcit Th17 afecta la disfunció renal alliberant interleucina-17, que desencadena una forta resposta inflamatòria a l'entorn renal [108]. A més, la barrera intestinal també es podria lesionar durant l'AKI a mesura que augmenten les concentracions de toxines urèmiques. A més, els nivells d'endotoxines circulants estimulen un efecte sistèmic i inflamatori. Davant d'aquest escenari, Dong et al va realitzar un dels estudis d'intervenció més recents amb l'objectiu de modular l'IRA mitjançant toxines urèmiques/modulació del microbioma. [109]. Els autors van demostrar que el tractament amb antibiòtics va ser capaç de millorar la gravetat del dany renal agut.

En conclusió, tot i que les toxines urèmiques podrien representar els factors essencials de l'IRA, només hi ha una quantitat limitada de dades disponibles, ja que la majoria de les troballes es deriven de models animals experimentals, que tenen greus limitacions. A més, malgrat els avenços de les tecnologies de diàlisi, el mal pronòstic dels pacients amb AKI podria estar relacionat amb compostos relacionats amb la microflora, que exerceixen una disfunció multiorgànica, especialment en els ronyons, on la seva acumulació augmenta la lesió tubular i vascular preexistent que resulta en la retard de la recuperació renal. Les toxines urémiques són els actors centrals en la ruptura de diversos òrgans i afecten negativament la recuperació renal després d'una lesió aguda. Per tant, la investigació sobre el cartutx de teràpia de reemplaçament renal òptim que sigui capaç d'eliminar toxines específiques o teràpies farmacològiques amb l'efecte dels metabòlits de bacteris requereix una exploració addicional.

2.3. Toxines urèmiques en el trasplantament de ronyó

El trasplantament de ronyó representa un dels tractaments més efectius per als pacients amb malaltia renal terminal, ja que millora significativament la taxa de supervivència i millora la qualitat de vida. A més, es va demostrar que la implementació de teràpies immunosupressores redueix els episodis de rebuig agut i augmenta la supervivència dels òrgans. D'altra banda, comporta un augment de les complicacions relacionades amb la reducció de la immunocompetència dels pacients trasplantats, com les infeccions, amb el consegüent requeriment de teràpia antimicrobiana.Trasplantaments de ronyósovint s'associen a complicacions infeccioses, que augmenten la taxa de mortalitat dels receptors. Durant els anys anteriors, s'ha demostrat que el trasplantament de ronyó indueix pertorbacions en la flflora gastrointestinal que podrien actuar com a actors clau en les infeccions associades al trasplantament [110]. A més, la disbiosi intestinal pot influir en el sistema immunitari del receptor i l'evidència recent ha posat de manifest una relació entre les alteracions de les comunitats gastrointestinals i els mals resultats en els receptors de trasplantament renal [111]. Encara que queda per aclarir si aquesta condició de disbiosi intestinal està estrictament relacionada ambtrasplantament de ronyóo és un element comú per a tots els pacients amb malaltia renal en fase terminal, s'ha informat que diferències substancials caracteritzen el patró microbià dels receptors en comparació amb els subjectes sans [29,111]. En particular, s'ha demostrat que les poblacions microbianes intestinals dels receptors de trasplantament de ronyó es caracteritzen per la prevalença de Firmicutes, mentre que es va detectar un augment de Proteobacteris en els quinze dies posteriors al trasplantament [29]. La disbiosi intestinal representa un factor de risc per al funcionament òptim de l'empelt renal i pot afectar negativament el resultat del trasplantament renal mitjançant alteracions tant del sistema immunitari de l'hoste com de la producció de citocines inflamatòries [111]. De fet, la disbiosi intestinal es pot associar amb un deteriorament de la integritat de la barrera gastrointestinal, que pot provocar un desplaçament bacterià a la circulació sistèmica que desencadena la resposta proinflamatòria. Aquestes condicions poden provocar la inflamació de l'empelt i, al final, el rebuig de l'empelt a través del limfòcit autoreactiu i aloreactiu [111,112]. El metabolisme microbià és essencial per produir soluts de retenció urèmica, com els PBUT. La toxicitat dels PBUT ha estat ben documentada en una gran quantitat de mecanismes fisiopatològics en la malaltia renal [113–115]. Tanmateix, l'impacte del trasplantament renal sobre aquestes toxines no s'ha explorat completament fins ara. Liabeuf et al. va informar que la quantitat d'IS és notablement més baixa en receptors trasplantats després de 12 mesos que en subjectes amb CKD no trasplantats amb taxes de filtració glomerular estimades de manera similar [116]. A més, el trasplantament de ronyó va reduir fortament els nivells sanguinis en una gran quantitat de PBUT, inclosos els fenols, i en menor mesura, els indols [117]. Diversos altres compostos urèmics com HA, PHS, IAA i quinurenines també s'han descrit com a reduïts significativament la primera setmana després del trasplantament [118], tot i que la seva reducció sembla no estar correlacionada amb la millora de les funcions neurocognitives. En conjunt, aquests resultats van demostrar que el trasplantament de ronyó pot afectar els nivells de toxines urèmiques, ja que la seva acumulació va disminuir en gran mesura després de l'empelt renal. Així, es podria especular que el propi trasplantament pot influir en la diversitat del microbioma, l'intestí permeable i, en conseqüència, l'adsorció d'aquestes toxines [117]. Aquesta condició podria dependre de la immunosupressió i la teràpia antimicrobiana profilàctica amb la consegüent reducció i/o alteració de la producció de PBUT.

Els metabòlits derivats de la microbiota poden tenir un impacte negatiu en els resultats de la supervivència i la funció de l'empelt, ja que nivells elevats de PCS i IS poden provocar la producció de molècules profibròtiques i citocines inflamatòries a partir de cèl·lules tubulars renals, donant lloc a un augment de la fibrosi tubulointersticial, lesió cel·lular. i nefrotoxicitat [58,119]. Korytowska et al. el 2021 va demostrar que l'IS salival es pot utilitzar com a marcador diagnòstic no invasiu per reconèixer la pèrdua/deteriorament de la funció de l'empelt (DoGF) més d'un any després del trasplantament de ronyó [120]. L'estudi es va dur a terme en 92 receptors de trasplantament de ronyó i, tot i que presenta algunes limitacions al model proposat, aquest estudi va avaluar el paper de l'IS com a predictor potencial de DoGF i com a marcador útil per prevenir el fracàs de l'empelt i, per tant, estendre el la supervivència i el funcionament del ronyó trasplantat [120]. No obstant això, en el cas d'algunes toxines urèmiques, s'han reportat resultats diferents i contrastats respecte als descrits anteriorment. Per exemple, els nivells de factor de creixement 23 de fibroblasts de toxina urèmica de molècula mitjana (FGF23) es mantenen alts fins i tot després del trasplantament de ronyó [121]; alternativament, els nivells plasmàtics de la petita molècula asimètrica dimetilarginina (ADMA) augmenten immediatament després del trasplantament de ronyó, i els seus nivells es redueixen al llarg de les setmanes sense que això es reflecteixi en una millora de la funció de l'empelt renal [122]. La comprensió dels mecanismes biològics subjacents a aquestes troballes encara és parcial, en part a causa del nombre limitat d'estudis realitzats fins ara sobre aquest tema. Així, és evident que aquests resultats posen de manifest la necessitat d'investigar més com les toxines urèmiques poden afectar el trasplantament renal i viceversa, amb l'objectiu d'implementar intervencions terapèutiques específiques per millorar el resultat dels trasplantaments renals.

Servei de suport:

Correu electrònic:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: més 86 15292862950

Botiga:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop