Flavonoides: regals naturals per promoure la salut i la longevitat

Siusplau contactaoscar.xiao@wecistanche.comper a més informació

Resum:L'envelliment dels mamífers va acompanyat de l'atròfia progressiva de teixits i òrgans i l'acumulació de danys aleatoris a l'ADN macromolecular, proteïnes i lípids. Els flavonoides tenen excel·lents efectes antioxidants, antiinflamatoris i neuroprotectors. Estudis recents han demostrat que els flavonoides poden retardar l'envelliment i allargar una vida saludable eliminant les cèl·lules senescents, inhibint els fenotips de secreció relacionats amb la senescència (SASP) i mantenint l'homeòstasi metabòlica. No obstant això, només uns quants estudis sistemàtics han descrit els flavonoides en el tractament clínic per a l'anti-envelliment, cosa que s'ha d'explorar més. Aquesta revisió en primer lloc destaca l'associació entre l'envelliment i el dany macromolecular. A continuació, parlem dels avenços en el paper de les molècules de flavonoides per allargar la salut i la vida útil dels organismes. Aquest estudi pot proporcionar informació crucial per al disseny de fàrmacs i aplicacions de desenvolupament i clíniques basades en flavonoides.

Paraules clau:flavonoides; dany macromolecular; nivell de salut; envelliment

1. Introducció

Es creu que l'envelliment és un dels factors de risc de les malalties cròniques responsables de la major morbiditat, mortalitat i consum d'atenció sanitària a tot el món [1,2]. Aquestes malalties cròniques inclouen l'aterosclerosi, les malalties cardiovasculars, l'ictus, la majoria dels càncers, la diabetis, la insuficiència renal, les malalties pulmonars cròniques, l'osteoporosi, l'artritis, la ceguesa, la demència i les malalties neurodegeneratives. L'envelliment també farà que les persones siguin propenses a la síndrome geriàtrica i a una disminució de la immunitat i la recuperació física. Aquestes malalties cròniques solen aparèixer en persones grans. En entendre com l'envelliment permet la patologia, sorgiran noves terapèutiques per a múltiples malalties cròniques, oferint l'oportunitat d'ampliar el període de salut humana dirigint-se directament a l'envelliment [3]. Per tant, trobar fàrmacs contra l'envelliment que compleixin la seguretat i l'eficàcia de l'ús a llarg termini ha estat sempre una estratègia important per a la intervenció en el camp de l'envelliment.

Els flavonoides són una família diversa de compostos fenòlics naturals que es troben habitualment en fruites, verdures, te, vi i herbes medicinals xineses[4]. Els flavonoides tenen un esquelet bàsic de carboni C6-C{3-C{6 15 format per dos anells aromàtics i un anell pirànic. Els compostos flavonoides es divideixen en sis subclasses segons la seva estructura de carboni i el seu nivell de carboni. oxidació, que són flavones, flavonols, flavanones, isoflavones, flavanols i antocians (Figura 1)[5]. A més de la coneguda activitat antioxidant, els flavonoides també posseeixen activitats antiinflamatòries, vasodilatadores, anticoagulants, cardioprotectores, antidiabètiques, de protecció química, neuroprotectores i antiobesitat [5]. Estudis recents han demostrat que els flavonoides també tenen activitats anti-envelliment adequades. S'ha observat que la combinació de quercetina i dasatinib elimina cèl·lules senescents in vitro, millora la funció física i augmenta la vida útil dels ratolins invivo[6]. Més interessant, en assaigs clínics de fase I en pacients amb malaltia renal diabètica [7] i idiopàtics. malaltia pulmonar [8], s'ha demostrat que l'administració de dasatinib amb quercetina redueix eficaçment l'expressió dels marcadors d'envelliment pl6 i SA- -gal. També s'ha trobat que més flavonoides, com la fisetina i la luteolina, eliminen les cèl·lules senescents i tenen efectes anti-envelliment [9,10]. No obstant això, el mecanisme anti-envelliment dels flavonoides encara no s'entén completament, i calen més investigacions per proporcionar una base per a les seves aplicacions clíniques en humans.

Aquí, resumim els últims avenços de la investigació sobre flavonoides amb beneficis anti-envelliment. Es presta especial atenció al seu efecte en retardar l'acumulació de danys no reparats a la cèl·lula reduint el dany causat per les macromolècules o millorant la reparabilitat de la cèl·lula.flavonoidesTambé es parla del paper dels flavonoides en aspectes preclínics i clínics. Això té el potencial de proporcionar la informació necessària per al disseny i desenvolupament de fàrmacs basats en aquests compostos i l'ús clínic d'agents antienvelliment.

Feu clic aquí per saber-ne més

2. La senescència cel·lular és impulsada per danys no reparats

Tot i que la comprensió actual de l'envelliment encara es troba en les primeres etapes del descobriment genètic, les proves existents mostren que l'envelliment humà està impulsat per l'equilibri dels processos de dany i reparació i es veu afectat per l'exposició ambiental i la genètica (figura 2). Una de les característiques de l'envelliment és la seva associació amb danys macromoleculars. Quan l'organisme no pot substituir les cèl·lules a voluntat o diluir el dany, el dany intracel·lular s'acumula, perjudicant la cèl·lula hoste i altres cèl·lules, perjudicant la seva funció i, finalment, provocant malalties relacionades amb l'edat i l'envelliment. Els nou distintius de l'envelliment s'han resumit [2] i són àmpliament reconeguts pels científics investigadors de l'envelliment. Inestabilitat genòmica El desgast dels telòmers, les alteracions epigenètiques i la pèrdua de proteòstasi són les principals causes de dany. Els tipus més comuns de dany macromolecular són el dany lipídic i proteic de l'ADN.

2.1.Dany i reparació de l'ADN

S'ha pensat que el dany a l'ADN és un fort candidat com a causa principal de l'envelliment [11]. El dany a l'ADN inclou modificacions oxidatives, trencaments de cadena simple i doble (DSB) i mutacions, tant in vitro com in vivo [12,13]. Molts estudis han indicat que l'acumulació de danys a l'ADN està associada amb l'envelliment[14,15].usos de l'hesperidinaTambé s'estableix un sistema complet de reparació de l'ADN per reparar els danys de l'ADN a les cèl·lules. Les vies de reparació de l'ADN més destacades a les cèl·lules de mamífers són la reparació d'excisió de bases (BER), la reparació de desajustaments (MR), la reparació d'excisió de nucleòtids (NER) i la reparació de trencament de doble cadena (DSBR). S'ha observat que la capacitat de reparar el dany de l'ADN disminueix. amb l'envelliment[16]. Així, els danys a l'ADN no reparats s'acumulen encara més durant l'envelliment. El dany a l'ADN no reparat pot causar inestabilitat del genoma i induir una cascada de senyals que condueix a la senescència cel·lular o la mort i fenotips d'envelliment cel·lular relacionats [17,18]. S'han descrit més de 50 trastorns de reparació de l'ADN amb diferents graus de superposició de fenotips amb l'envelliment, com ara la neurodegeneració, el càncer i les malalties cardiovasculars [19].

Figura 2. Esquema de les principals influències i mecanismes pels quals el dany macromolecular indueix l'envelliment. Els danys insults (estrès genotòxic, estrès oxidatiu, etc.) en factors genètics o ambientals danyen les macromolècules (incloent principalment l'ADN, les proteïnes i els lípids) durant el procés d'envelliment, provocant l'acumulació de danys intracel·lulars. Al mateix temps, la reparació de la cèl·lula disminueix amb l'envelliment, la qual cosa provoca l'acumulació de danys no reparats a la cèl·lula. Els danys acumulats no reparats poden provocar mutacions o aberracions cromosòmiques, donant lloc a la inestabilitat del genoma. Els telòmers molt escurçats activen la resposta de reparació i dany de l'ADN (DDR) i provoquen la senescència cel·lular. El dany acumulat no reparat afecta l'autofàgia i l'ER-UPR i provoca la pèrdua de l'estequiometria del complex proteic. La disfunció mitocondrial és impulsada per NAD més la privació causada per la reparació de l'ADN nuclear, els defectes de l'autofàgia mitocondrial induïts per danys a l'ADN i els canvis en l'expressió de l'ADNmt polimerasa que afecten la replicació de l'ADNmt.cistanche de l'imperi perdutEls danys acumulats no reparats destrueixen la via de detecció de nutrients, afectant la reparació i la transducció del senyal. El dany acumulat no reparat indueix la senescència cel·lular i condueix a l'esgotament del conjunt de cèl·lules mare mitjançant l'apoptosi induïda per DDR, la senescència, la diferenciació prematura i els canvis en el nínxol de les cèl·lules mare. La senescència cel·lular afecta la comunicació cèl·lula a cèl·lula mitjançant citocines inflamatòries i senyals de creixement inhibidors.

cistanche pot anti-envelliment

2.2.Dany proteic

Diversos factors interns i externs danyen constantment les proteïnes intracel·lulars. El deteriorament de les proteïnes, al seu torn, pot afectar una infinitat de vies intracel·lulars donada la seva abundància. El control de qualitat de proteïnes (PQC) és fonamental per mantenir un proteoma en funcionament. La qualitat de la proteïna està garantida pel mecanisme de traducció i l'activitat de les proteïnes auxiliars (incloses les chaperones moleculars), mentre que la degradació està controlada per les funcions d'autofàgia i proteasoma. L'acumulació de danys proteics en el procés d'envelliment es deu principalment a (i) la disminució de la fidelitat de la traducció [20,21], (ii) la regulació a la baixa de les chaperones proteiques [22,23] i (iii) la disminució de l'activitat del proteasoma [24] i altres Factors en la síntesi de proteïnes i el control de qualitat. Les proteïnes danyades contribueixen a l'estrès proteostàtic, l'acumulació de proteïnes malplegades/agregades i la toxicitat proteica, que agreugen encara més la senescència de les cèl·lules.

2.3. Dany lipídic

El dany lipídic es deu principalment a la lipofuscina, una proteïna no degradable i un producte d'oxidació de lípids, que s'acumula a les cèl·lules senescents [25]. La lipofuscina és un lipopigment autofluorescent format per lípids, metalls i proteïnes mal plegades, que és especialment abundant en cèl·lules nervioses, cèl·lules musculars cardíaques i pell [26]. La lipofuscina està emergint com un altre indicador de cèl·lules senescents en cultiu i invivo [27]. ,28]. Els resultats d'investigacions recents indiquen que la lipofuscina pot canviar activament el metabolisme cel·lular, la mort cel·lular i l'apoptosi a diferents nivells mitjançant la inhibició dels proteasomes, debilitant l'autofàgia i la degradació lisosomal, i actuant com un conjunt d'ions metàl·lics per provocar la generació de ROS [29]. La naturalesa dels dipòsits distribuïts per tot el teixit pot donar suport al mecanisme de difusió de lipofuscina i sembra de nous agregats de lipofuscina [30]. Cal tenir en compte que l'acumulació de danys continua fins i tot quan s'atura la divisió cel·lular i pot continuar durant mesos o fins i tot anys.

2.4. Conseqüències moleculars, cel·lulars i sistèmiques de l'acumulació de danys no reparats

Quan el dany s'acumula, impulsarà les decisions sobre el destí cel·lular i els esdeveniments relacionats amb l'envelliment. El dany no reparat està estretament relacionat amb conseqüències moleculars com l'estabilitat del genoma, telòmers disfuncionals, alteracions epigenètiques, homeòstasi de proteïnes i disfunció mitocondrial intracel·lular durant l'envelliment. L'acumulació d'evidències suggereix que el dany a l'ADN és un factor important dels canvis epigenètics associats a l'edat [31,32]. El dany a l'ADN pot causar estrès en l'homeòstasi de proteïnes augmentant l'aturada transcripcional (pressió transcripcional) o el soroll de transcripció mediat per mutacions o epimutacions. Això pot afectar el muntatge, l'estequiometria, el plegament correcte i la funció de proteïnes i complexos de proteïnes, donant lloc a l'estrès i l'agregació de proteïnes en estat estacionari. La disfunció motora relacionada amb l'edat i la patologia mitocondrial danyada es van trobar en ratolins amb deficiència de parkin de la ubiquitina ligasa E3, cosa que indica que la depuració mitocondrial deteriorada causada per la deficiència de parkin pot ser la base de la patologia de la malaltia de Parkinson [33].fracció de flavonoides purificada micronitzada 1000 mg utilitzaLa reparació del dany de DINA en si pot tensar el mecanisme d'homeòstasi de proteïnes [34]. Els aliments vegetarians que contenen lipofuscina redueixen el rendiment esportiu de les mosques de la fruita joves i s'accelera l'acumulació de proteïnes modificades per AGE i proteïnes de carbonilació als teixits somàtics i l'hemolinfa, reduint significativament la salut de les mosques de la fruita [35].

El dany a nivell cel·lular condueix a la senescència cel·lular i esgota les piscines de cèl·lules mare (figura 2). Compostos com la bleomicina, la doxorubicina o el cisplatí sovint causen danys irreparables a l'ADN i provoquen la senescència cel·lular [36]. L'error de traducció va augmentar significativament en les mosques envellides, mentre que l'augment de la fidelitat de la síntesi de proteïnes va allargar la vida útil entre espècies [21] La lipofuscina s'ha informat com un segell distintiu de les cèl·lules senescents [37]. L'acumulació de danys als teixits també pot afectar el microambient del nínxol de les cèl·lules mare o la circulació sistèmica de factors que afecten l'envelliment de les cèl·lules mare i els òrgans. Hi ha hagut informes de l'acumulació de danys a l'ADN relacionats amb l'edat en cèl·lules mare intestinals de Drosophila d'edat avançada [38] i criptes intestinals de ratolins [39]. Així, el dany a les cèl·lules accelera la senescència de les cèl·lules i les cèl·lules mare.

L'acumulació de danys també afecta el microambient immune i la detecció de nutrients en l'envelliment. A C.elegans, el dany a l'ADN pot desencadenar una resposta immune innata, millorant la proteòstasi i la resistència a l'estrès sistèmic [40]. La proteïna chaperona HSP70 actua com a pont entre la ubiquitina E3 lligasa PDLIM2 i el proteasoma per inhibir la senyalització NF-kB inflamatòria de la proïna [41]. Els sistemes de dany i reparació regulen les vies de detecció de nutrients, incloses ILS, sirtuïnes i vies mTOR regulades per proteïna cinasa activada per AMP (AMPK) [42,43]. L'ATM del sensor de danys a l'ADN pot activar la via AMPK en resposta als canvis d'energia. El mateix mTOR es fosforila de manera transitòria després d'un dany a l'ADN de manera dependent de l'ATR (sensor de danys) [4]. El complex d'ubiquitina lligasa GID regula l'activitat AMPK i la vida útil de l'organisme [45].

En resum, l'acumulació de danys és una de les principals causes de la senescència cel·lular, el desequilibri sistèmic entre cèl·lules i els principals distintius de la senescència.

3. Els compostos flavonoides serveixen com a agents anti-envelliment

Durant les dues últimes dècades, els flavonoides han cridat l'atenció com a molècules dietètiques naturals prometedores per prevenir l'envelliment i les malalties relacionades amb l'envelliment. Segons les seves diferents maneres d'interferir amb l'envelliment, els flavonoides antienvelliment es divideixen en flavonoides senolítics, flavonoides senomòrfics i activitat antisenescència (taula 1).

3.1.Flavonoides Senolítics

Les cèl·lules senescents i els fenotips de secreció relacionats amb la senescència (SASP) secretats per elles són factors essencials que condueixen a l'envelliment de teixits i òrgans [6]. Per tant, els enfocaments terapèutics per matar específicament les cèl·lules senescents poden allargar la salut i la vida útil. Els compostos "senolítics" poden matar les cèl·lules senescents [75].oteflavonoideLa quercetina és eficaç contra les cèl·lules endotelials humanes senescents en combinació amb dasatinib, que és més eficaç per eliminar els MEF senescents[46], reduint l'expressió dels factors SASP[47]. ratolins vells[6] i milloren les malalties relacionades amb l'edat com les malalties cardiovasculars i la degeneració de l'articulació temporomandibular [76]. A més, en un assaig clínic obert, en tres setmanes, la quercetina oral i el dasatinib van millorar la 6-min de distància a peu, la velocitat de caminada i la capacitat d'aixecar-se des d'una cadira i van escurçar la bateria de la funció corporal cinc dies després del última dosi [5,77].

En un panell de 10 polifenols examinats, la fisetina era potentment senolítica en fibroblasts murins i humans senescents cultivats, mentre que la luteolina tenia un efecte feble en netejar cèl·lules senescents. La fisetina va augmentar la vida mitjana i màxima dels ratolins envellits [9]. En particular, el tractament amb fisetina va reduir significativament la mortalitat, la senescència cel·lular i els marcadors inflamatoris i va augmentar els anticossos antivirals quan el coronavirus relacionat amb el ratolí SARS-CoV -2- va ser exposat a patògens antics de ratolí [78]. Com que la fisetina té un bon efecte contra els factors inflamatoris, s'ha utilitzat en la investigació clínica per alleujar la disfunció de la COVID-19 i l'excés de resposta inflamatòria en la gent gran (NCT0453729). Burton et al. va demostrar que la luteolina va reduir significativament la proporció de microglia tenyida per IL-1 i IL{-6 en ratolins adults tractats amb LPS [10]. 3.2.Flavonoides senomòrfics

Els senomòrfics es refereixen a compostos i suplements dietètics que poden frenar els fenotips associats a la senescència suprimint explícitament el SASP o el secret proinflamatori. Els resultats d'investigacions recents també mostren que els flavonoides apigenina, kaempferol i 4,4'dimetoxicalcone també tenen aquests efectes "xenomòrfics" (taula 1). L'apigenina pertany a la subclasse de flavones de flavonoides i el cotxe retarda el procés d'envelliment activant la via Nrf2 [79]. L'apigenina inhibeix parcialment SASP inhibint la senyalització IL-1a en línies cel·lulars de fibroblasts humans mitjançant IRAK1 i IRAK4, p38-MAPK i NF-kB[49]. El kaempferol és un flavonol i va inhibir significativament l'expressió IL{-6, IL-8 i IL-1b, però no va afectar considerablement la senescència en si en les cèl·lules BJ senescents induïdes per la bleomicina. Un estudi de mecanismes cel·lulars va demostrar que el kaempferol a les cèl·lules BJ senescents podria estar mediat, almenys en part, interferint amb la senyalització IRAK1/IkBa/NF-kB p65 [50,80].

3.3. Una altra activitat antisenescència dels flavonoides

A més, s'ha demostrat que un nombre creixent de flavonoides retarden el procés d'envelliment. Com es mostra a la taula 1, aquests compostos inclouen diversos subconjunts de flavonoides. El flavonoide 4,4'-dimetoxicalcone (DMC) es deriva d'Angelica keiskei Koizumi, una planta amb efectes de longevitat i promoció de la salut en la medicina tradicional xinesa. DMC allarga la vida útil de llevats, cucs i mosques i desaccelera la senescència dels cultius de cèl·lules humanes mitjançant factors de transcripció GATA per induir l'autofàgia [51].

La naringenina i la nobiletina es troben àmpliament en els fruits de les plantes Citrus L. de la família de les Rutàcies. Tots dos tenen efectes antioxidants i poden reduir ROS a les cèl·lules senescents. A més, la naringenina té un impacte significatiu en la reducció dels marcadors cardiovasculars del dany causat per l'envelliment [52]. L'experiment d'anàlisi de la vida útil a Drosophila va demostrar que el tractament amb 400 um/L de naringenina podria allargar la vida útil fins a un 22,62 per cent [53] No obstant això, el paper de la nobiletina és principalment en la regulació del metabolisme energètic anormal. La nobiletina s'adreça als receptors orfes relacionats amb el receptor d'àcid retinoide (ROR) per remodelar l'expressió gènica circadiana i metabòlica, millorant el ritme circadià i prevenint la síndrome metabòlica [66]. A més, s'ha informat que les nobiletina-ROR optimitzen la respiració mitocondrial del múscul esquelètic i afavoreixen un envelliment saludable en ratolins amb dieta alta en greixos [67].

La genisteïna és una isoflavona derivada de productes de soja. La genisteïna indueix l'autofàgia per reduir la senescència cel·lular a les cèl·lules musculars llises vasculars [55]. La genisteïna va reduir els augments relacionats amb l'edat en l'activitat de NF-kB i l'expressió gènica proinflamatòria depenent de NF-KB in vivo en rates; per tant, es pot utilitzar com a compost antiinflamatori [56]. També s'han informat efectes antisenescència per a l'epicatequina. L'epicatequina indueix la inversió de la senescència de les cèl·lules endotelials i millora la funció vascular a les rates [63]. S'ha observat que la suplementació amb epicatequina millora la taxa de supervivència de ratolins grans i fenotips relacionats amb l'edat com la degeneració del múscul esquelètic [64] i la disfunció cerebral [65].

La miricetina i la dihidromiricetina es produeixen en diverses plantes, especialment en algunes fruites i verdures de consum habitual (maduixes, raïm). Han estat aprovats com a complements alimentaris a Europa i als Estats Units. Els experiments de supervivència mostren que ambdós compostos prolonguen la vida útil [58,60]. Curiosament, s'ha informat que la miricetina i la dihidromiricetina tenen efectes anti-AD [81].

La rutina, un compost de glicòsids flavonoides naturals, ha revelat un extens efecte anti-envelliment. La rutina pot induir l'autofàgia per allargar la vida útil de la Drosophila tractada amb HDF [68] i també pot millorar eficaçment la disfunció metabòlica associada a l'envelliment mitjançant la regulació de la via de senyalització IIS [69]. A més, l'administració de rutina redueix l'expressió de ROS i citocines proinflamatòries (TNF- i IL-1) a les cèl·lules neuronals, que poden prevenir el desenvolupament de la MA i protegir el cervell envellit o frenar el procés neurodegeneratiu[70].

L'hesperidina és un glucòsid de flavanona derivat dels cítrics que s'ha trobat que posseeix diverses propietats farmacològiques, com ara antioxidants, reductors de colesterol i antiinflamatòries. L'aplicació tòpica de l'hesperidina pot millorar les anomalies funcionals de l'epidermis envellida, inclosa la funció de barrera de permeabilitat epidèrmica anormal, la diferenciació epidèrmica, la producció de lípids i l'acidificació de l'estrat corni [82]. L'hesperidina va regular Nrf2 i va reduir ROS, allargant significativament la vida útil replicativa del llevat [71]. El tractament amb hesperidina també va protegir eficaçment els cors de rates envellides regulant el nivell de proteïnes de Nrf2 i augmentant l'activitat dels antioxidants enzimàtics [72]. A més, alguns altres flavonoides cítrics com la naringina, l'hesperetina i la neohesperidina també han mantingut l'eliminació de ROS i les possibles activitats anti-envelliment al llevat [83].

Les teaflavines es deriven de la conversió de catequines per polifenol oxidasa endògena i peroxidasa durant la producció de te negre [84]. Els estudis han demostrat que la teaflavina pot retardar la proliferació excessiva de cèl·lules mare intestinals, prevenir la disbiosi intestinal i inhibir l'activació de la via de senyalització Imd, allargant així la vida útil de la Drosophila. Al mateix temps, la teaflavina és eficaç per prevenir la colitis induïda per DSS en ratolins [73]. A més, la teaflavina pot protegir contra la senescència cel·lular induïda per l'estrès oxidatiu activant Nrf2 en un model d'osteoartritis de ratolí [85]. A més, el tractament de ratolins de mitjana edat amb theaflavina 3-gallat va reduir la senescència a les cèl·lules mare neuronals hipotalàmiques alhora que millorava la patologia relacionada amb la senescència [74].

En resum, els flavonoides amb efectes anti-envelliment són diversos tant en els seus tipus com en els seus modes d'acció. Les molècules de la mateixa subclasse també tenen objectius anti-envelliment, la qual cosa demostra que es necessita una investigació més detallada per revelar els seus respectius mecanismes reguladors.

4. Beneficis dels flavonoides per atenuar els danys de l'envelliment

A causa de l'important impacte del dany en l'envelliment cel·lular i sistèmic, l'eliminació o reparació del dany ajudarà a restablir l'estat d'equilibri de reparació del dany i, per tant, alentir la taxa d'envelliment. Molts descobriments suggereixen que els flavonoides tenen un paper essencial en la reducció del dany i la reconstrucció de l'homeòstasi dels teixits, tal com es mostra a la figura 3.

Els flavonoides poden reduir el dany cel·lular causat per una varietat d'insults de danys. La quercetina protegeix els glòbuls vermells de l'estrès oxidatiu i la genotoxicitat in vitro [86]. La quercetina també pot protegir les cèl·lules de l'estrès de les proteïnes plegades malament al reticle endoplasmàtic [87] La ​​genisteïna pot revertir significativament el plegament incorrecte de la proteïna N-CoR induïda per PML-RAR mitjançant la inhibició de la unió de N-CoR i PML- depenent de la fosforilació selectiva. RAR [88]. El kaempferol [89] i l'apigenina [90] poden alterar la proteïna associada al lloc d'entrada dels ribosomes interns (IRES) per limitar la infecció viral i inhibir les activitats de traducció virals impulsades per IRES. D'aquesta manera, els flavonoides poden reduir el dany cel·lular de la font. Molts flavonoides poden actuar sobre el dany de l'ADN de diverses maneres. Els flavonoides luteolina, naringenina i rutina atenuen eficaçment el dany a l'ADN induït per UVB in vitro [91] i in vivo [92]. S'ha informat que la quercetina inverteix eficaçment l'estrès oxidatiu mediat per 1,2-dimetilhidrazina i el dany a l'ADN dirigint-se a la via de senyalització NRF2/Keapl a les rates [93]. Recentment, es va informar que les nanocàpsules que contenen dihidromiricetina tenien un factor de protecció solar del 50 per cent (SPF-DNA) contra els danys a l'ADN causats per UVB.

radiació i protecció del 99,9 per cent contra la inducció de danys a l'ADN [94]. També es va trobar que l'epicatequina protegeix contra el dany a l'ADN induït per la N-nitrosodibutilamina (NDBA) i la N-nitrosopiperidina (NPIP) a les cèl·lules d'hepatocarcinoma humà [95]. L'epicatequina miricetina activa la reparació de trencament de doble cadena d'ADN d'unió extrem no homòleg a les cèl·lules intestinals petites humanes [96]. Per tant, els flavonoides poden reduir el dany a l'ADN i millorar la capacitat de reparació de l'ADN de les cèl·lules, reduint així l'acumulació de danys no reparats.

Es creu que el dany oxidatiu té un paper clau en els processos patològics relacionats amb l'envelliment i les malalties relacionades amb l'edat, i els seus mecanismes bioquímics subjacents s'han dilucidat en detall [2,97]. La capacitat antioxidant és una activitat important dels flavonoides. A les cèl·lules APRE-19, la dispersió sòlida de l'apigenina regula a l'alça l'expressió dels enzims antioxidants i regula l'autofàgia a través de la via Nrf2, inhibint aixídany oxidatiu de la retina [98]. En un model d'envelliment natural de rata, la fisetina redueix significativament els pro-oxidants i augmenta el nivell d'antioxidants per combatre l'estrès oxidatiu induït per l'envelliment [99]. La dihidromiricetina pot reduir el dany oxidatiu de les cèl·lules endotelials de la vena umbilical humana induïda pel nitroprussiat de sodi activant la via de senyalització PI3K/Akt/FoxO3a [100]. La nobiletina atenua la ROS induïda pel palmitat i la disfunció mitocondrial en cèl·lules 12 de fetge de ratolí alfa cultivades[101]. A més, s'ha observat que la naringenina [102], la luteolina [103], la genisteïna [104], el kaempferol [10.5] i la quercetina [106] inhibeixen el dany oxidatiu de diverses maneres. Per tant, els flavonoides poden eliminar el dany oxidatiu a les cèl·lules senescents i ajudar les cèl·lules a superar l'envelliment i les malalties relacionades amb l'envelliment.

Els flavonoides també participen en el procés de reducció i eliminació del dany proteic. L'epicatequina regula positivament el Factor 1A d'allargament de la traducció eucariota (eEF1A) a través del receptor de laminina de 67 kDa [107]. El tractament amb fisetina dels preadipòcits va reduir la fosforilació de la proteïna ribosòmica S6 kinase1 de 70 kDa (S6K1). La nobiletina va bloquejar significativament l'activació de la senyalització Akt/mTOR i va inhibir significativament la fosforilació de S6K1 i el factor d'iniciació de la traducció eucariota 4E-binding protein 1 (4EBP1) [108]. S6K retardat amb fosfòria s'adreça a elF4B i a la proteïna ribosòmica S6 (RPS6). Al mateix temps, 4EBP s'uneix al factor d'iniciació eucariota 4E (eIF4E) a la interfície d'interacció eIF4E-eIF4G per evitar que formi el complex d'iniciació de la traducció [109], afectant així la fidelitat de la traducció.

La quercetina pot silenciar específicament el nivell d'expressió de HSP70. Estudis anteriors han demostrat que els inhibidors de HSP90 tenen activitat senolítica [10]. La luteolina pot alleujar els canvis i símptomes patològics de la psoriasi revertint els efectes de l'expressió d'IFN-y i HSP90 i la secreció exosomal, regulant la proporció de cèl·lules immunitàries i inhibint la psoriasi. La miricetina interfereix amb la unió del receptor HSP90 i TGF Ⅱ, evitant així l'activació dels fibroblasts. Això indica que els flavonoides també poden regular l'activitat de les molècules de chaperones. L'activitat del proteasoma i l'autofàgia són parts importants del control de qualitat de les proteïnes i una manera significativa d'eliminar les proteïnes danyades. S'informa que la miricetina elimina l'agregació de proteïnes neurodegeneratives mitjançant la regulació del mecanisme de degradació del proteasoma [111]. La quercetina i la rutina són reguladors positius del factor de transcripció Nrf2, que millora l'expressió de subunitats catalíticas del proteasoma a les neurones[112]. La fisetina promou la supervivència de les cèl·lules nervioses millorant l'activitat del proteasoma quan es retiren els factors tròfics [113]. Els informes relacionats indiquen que tots els flavonoides enumerats a la taula 2 estan implicats en la regulació dels nivells d'autofàgia[114-121]. En resum, els flavonoides poden millorar el control de la qualitat de les proteïnes de diverses maneres, reduint així el dany proteic.

L'eliminació de la lipofuscina a les cèl·lules provoca una reducció del dany lipídic, que sovint s'acompanya d'una patologia millorada relacionada amb l'envelliment. Els estudis anti-envelliment sobre flavonoides han demostrat que també poden minimitzar la lipofuscina a les cèl·lules. Diversos estudis han demostrat que el kaempferol, la miricetina, la naringina i la quercetina poden reduir significativament l'acumulació de lipofuscina a C. elegans, un marcador de l'envelliment [58,122,123]. Tanmateix, la rutina i la fisetina, que també perllonguen la vida útil dels nematodes, no poden retardar l'acumulació de lipofuscina a les cèl·lules [122,123]. La quercetina també pot inhibir el desenvolupament de l'autofluorescència relacionada amb la lipofuscina a les cèl·lules senescents[124]. A més, l'acumulació de lipofuscina està estretament relacionada amb la funció mitocondrial i el metabolisme dels lípids [30]. Els flavonoides regulen la funció mitocondrial; per exemple, la luteolina augmenta la respiració mitocondrial a les neurones primàries [125]. Els flavonoides poden reduir la lipofuscina a les cèl·lules i afectar els processos relacionats amb la producció de lipofuscina.

Col·lectivament, els flavonoides redueixen eficaçment el dany de les macromolècules d'ADN, proteïnes i lípids reduint els insults del dany. Al mateix temps, poden millorar la capacitat de reparar o eliminar els danys, reduint així significativament la taxa de danys no reparats acumulats a les cèl·lules. A causa del paper important del dany no reparat en la inducció de la senescència cel·lular, les cèl·lules o els teixits poden beneficiar-se dels efectes antidany dels flavonoides.

5. Aplicacions clíniques dels flavonoides en l'envelliment

Com s'ha esmentat anteriorment, els resultats preclínics han demostrat que els flavonoides tenen efectes beneficiosos per atenuar la senescència cel·lular. Aquests efectes beneficiosos dels flavonoides podrien aplicar-se als humans i actualment s'estan provant en assaigs clínics (taula 2). La quercetina senolítica més dasatinib i la fisetina s'han utilitzat en el tractament clínic de l'osteoporosi, la malaltia renal diabètica, la malaltia d'Alzheimer i altres malalties relacionades amb l'envelliment. Val la pena assenyalar que la fisetina s'ha inclòs en diversos estudis clínics per millorar la salut de la població gran amb COVID-19. A més, dos estudis clínics sobre l'eficàcia de la fisetina per reduir els marcadors de fragilitat i inflamació, resistència a la insulina, i la reabsorció òssia en la gent gran també s'està contractant. Poques vegades es duen a terme altres investigacions clíniques relacionades amb flavonoides i envelliment, i només la genisteïna ha realitzat assaigs clínics sobre la malaltia d'Alzheimer i la síndrome metabòlica. La rutina i la vitamina C també s'han inclòs en estudis clínics per a la diabetis mellitus tipus 2.

En resum, tot i que la senoteràpia que consisteix en flavonoides s'ha inclòs en la investigació clínica sobre estats d'envelliment i malalties relacionades amb l'envelliment, encara no hi ha resultats experimentals definits. La seguretat i els possibles efectes secundaris de l'ús a llarg termini dels flavonoides com a fàrmacs contra l'envelliment també s'han de considerar en futures investigacions clíniques.

6. Observacions finals

Els flavonoides es poden utilitzar com a fàrmacs senolítics per eliminar cèl·lules senescents dels teixits, millorar els fenotips fisiològics relacionats amb l'envelliment i actuar com a "xenomòrfics" per inhibir la inflamació i la senescència immune causada pels SASP. En els últims anys, molts flavonoides també han sorgit com a agents anti-envelliment. Per exemple, la nobiletina pot tenir un efecte anti-envelliment en inhibir la proteïna ROR de regular el cicle del ritme circadià. Al mateix temps, molts estudis han demostrat que els flavonoides poden eliminar el dany de les macromolècules a les cèl·lules, millorar la capacitat de reparació de l'ADN i millorar el nivell de control de qualitat de les proteïnes, reduint així la senescència cel·lular i millorant l'envelliment sistèmic. A causa del paper central del dany macromolecular en l'envelliment, la teràpia amb flavonoides serà una estratègia anti-envelliment eficaç. A més, els flavonoides quercetina i fisetina s'han inclòs en una varietat d'estudis clínics sobre estats relacionats amb l'envelliment. Aquests estudis preclínics i clínics sobre flavonoides per retardar l'envelliment proporcionen una base de dades important per aplicar flavonoides en el tractament de l'envelliment i les malalties relacionades amb l'envelliment.

Tot i que molts estudis han revelat els efectes beneficiosos contra l'envelliment dels flavonoides, s'ha de prestar atenció al fet que els flavonoides que s'utilitzen actualment tenen una toxicitat poc clara i els efectes secundaris de l'ús continuat a llarg termini, una baixa solubilitat, un metabolisme ràpid i una mala absorció de la dieta. flavonoides al tracte gastrointestinal, que dificulten el seu potencial farmacològic. Afortunadament, l'ús de formulacions de flavonoides basades en nanopartícules pot millorar significativament la farmacologia dels flavonoides[126]. Tenim motius per creure que amb més descobriments de recerca, els flavonoides de productes naturals enriquiran inevitablement la nostra biblioteca d'eines anti-envelliment amb més força i oferiran opcions alternatives per al desenvolupament i aplicació de fàrmacs clínics anti-envelliment.

Aquest article està extret de Int. J. Mol. Ciència. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms