De la lesió renal al càncer de ronyó

per a més informació:ali.ma@wecistanche.com

Anna Julie Peired, et al

Els estudis epidemiològics documenten fortes associacions entre la lesió renal aguda o crònica i els tumors renals. No obstant això, no està clar si aquestes associacions estan relacionades per causa i en quina direcció. L'acumulació de dades de la investigació bàsica i clínica ara il·lumina aquesta qüestió i ens porta a proposar un nou concepte fisiopatològic amb implicacions immanents en el maneig de pacients amb malaltia renal i pacients amb tumors renals. Com a paradigma central, aquesta revisió proposa els mecanismes de lesió renal i reparació que estan actius durant la lesió renal aguda, però també durant les lesions persistents enmalaltia renal crònicacom a desencadenants de danys a l'ADN, promovent l'expansió de clons cel·lulars (pre) malignes. Com que els progenitors renals han estat identificats per diferents estudis com la cèl·lula d'origen de diversos tumors renals benignes i malignes, discutim com es relacionen els diferents tipus de tumors renals amb els progenitors renals en llocs específics de lesió i amb mutacions de la línia germinal o somàtica en diferents vies de senyalització. Expliquem com es coneixen els factors de riscronyócàncermés aviat representen factors de risc per a la lesió renal com a causa amunt de càncer. Finalment, proposem un nou paper per als nefròlegs en el càncer de ronyó (és a dir, la prevenció primària i secundària i el tractament de la lesió renal per reduir la incidència, la prevalença i la recurrència deronyócàncer).

PARAULES CLAU: lesió renal aguda; malaltia renal crònica; càncer de ronyó; factor de risc; cirurgia; supervivència

Cistanchepot tractarronyómalaltia

Feu clic a Cistanche en urdú per a malaltia renal

La cancerogènesi és un procés complex que implica mutacions germinals i/o somàtiques que condueixen a una expansió incontrolada de cèl·lules mutades. Sovint, això es produeix en una sèrie de passos en què nombroses combinacions de mutacions només superen gradualment el llindar del creixement cel·lular sense restriccions. cèl·lules mare de llarga vida residents en teixits2; i (ii) el seu potencial per promoure l'expansió d'aquestes cèl·lules mutades durant el procés de reparació dels teixits.3 Per exemple, aquests 2 mecanismes contribueixen al càncer colorectal relacionat amb la malaltia inflamatòria intestinal4 i al càncer de pulmó relacionat amb l'exposició a fums i partícules de pols tòxiques,5 gastritis atròfica– relacionat amb el càncer gàstric6 i el carcinoma hepatocel·lular relacionat amb la cirrosi.7 Nombrosos estudis epidemiològics informen de l'associació entrecrònica ronyómalaltia(ERC) ironyócàncer(Taula 18–15). Tot i que tots dos es produeixen preferentment a la segona meitat de la vida, encara no està clar si aquestes associacions estan relacionades per causalitat i com. Per exemple, la causalitat pot ser d'una manera perquè la teràpia tumoral, inclosa la cirurgia, i els agents antiangiogènics o l'objectiu mecanicista de la rapamicina (mTOR) i els inhibidors del punt de control immune implica un augment del risc delesió renal aguda(AKI) i CKD(crònica ronyómalaltia).16,17De la mateixa manera, si la lesió renal provocaronyócàncerno està gens clar, tot i que alguns estudis ho suggereixenronyócànceres desenvolupa després d'un AKI(lesió renal aguda)episodi o després d'anys d'ERC(crònica ronyómalaltia)en l'etapa d'insuficiència renal (taula 218-25). En aquesta revisió, parlem del paper de la lesió renal com a motorronyócàncer.A partir de l'evidència epidemiològica i genètica, parlem de l'evolució del suport experimental per a la lesió renal com a desencadenant de danys a l'ADN i proliferació clonal de cèl·lules renals mutades en diferents compartiments renals, determinant l'histotip del tumor. Discutim els coneixements recents sobre les cèl·lules putatives d'origen dels tumors renals benignes i malignes i expliquem com les alteracions mediades per lesions en l'activació de diferents vies de senyalització contribueixen als diferents histotips de tumors renals. Explorem encara més com els mecanismes intrínsecs de reparació renal que operen de manera transitòria amb AKI(lesió renal aguda)episodis i que operen de manera persistent en la ERC(crònica ronyómalaltia)promoure el creixement del tumor i la recurrència del tumor. Finalment, suggerim la prevenció de l'IRA(lesió renal aguda)i CKD(crònica ronyómalaltia)és la millor manera d'aturar el desenvolupament del carcinoma de cèl·lules renals (CCR) i evitar-ne les conseqüències. Aquest concepte de relació causal bidireccional entre la malaltia renal i els tumors renals demana un paper central del nefròleg en la prevenció i el tractament dels pacients ambronyócàncer.

Els factors de risc del càncer de ronyó són factors de risc de la malaltia renal

Els estudis epidemiològics identifiquen associacions, però sense confirmar la causalitat, aquestes associacions sovint desencadenen interpretacions enganyoses. Per exemple, a la recerca de les causes desconegudes deronyócàncer, els estudis epidemiològics van identificar diversos "factors de risc" per als quals no sempre és evident un vincle causatiu directe amb la cancerogènesi (taula 326-43). L'obesitat, la diabetis, la hipertensió, el tabaquisme, els fàrmacs nefrotòxics i els metalls pesants promouen la lesió renal, ja sigui AKI(lesió renal aguda)o ERC(crònica ronyómalaltia),i pot relacionar-se indirectament amb lesions relacionadesronyócàncer44–46 De fet, els fàrmacs nefrotòxics i els metalls pesants indueixen episodis d'IRA tòxica.(lesió renal aguda)associat amb neuroinflamació i estrès oxidatiu.45 L'obesitat, la diabetis i el tabaquisme són factors de risc ben establerts per a la hiperfiltració glomerular i la ERC relacionada amb la glomeruloesclerosi.(crònica ronyómalaltia), imposant la pèrdua de nefrones i canvis cel·lulars adaptatius considerables a les nefrones restants per adaptar-se a les necessitats metabòliques.46 Finalment, la hipertensió, més que una causa, és freqüentment una conseqüència de la malaltia renal i un indicador sensible de la ERC precoç.(crònica ronyómalaltia).44

Les lesions renals específiques del lloc causen subtipus únics de càncer de ronyó

L'evidència acumulada suggereix que els diferents subtipus de tumors renals s'originen a partir de cèl·lules situades al lloc de la lesió inicial. A més, la prevalença de diferentsronyócàncerEls histotips es correlacionen amb la prevalença de desencadenants específics de lesió renal.

Més freqüents: carcinoma de cèl·lules clares desencadenat per una sobrecàrrega metabòlica del túbul proximal de la nefrona romanent en ERC (segment S1/S2).Estudis prospectius suggereixen que la CKD(crònica ronyómalaltia)causes directamentronyócàncer, particularment de l'histotip RCC de cèl·lules clares (ccRCC) que representa el 70% -80% deronyócàncers. Un estudi de seguiment de 33.346 subjectes, amb edats inicials de 26 a 61 anys amb un seguiment mitjà de 28 anys, va mostrar que una ERC moderada(crònica ronyómalaltia)a la línia de base va augmentar el risc posterior deronyócàncer.19 Obesitat i diabetis, que promouen la ERC(crònica ronyómalaltia), també impulsa el desenvolupament de RCC. El vincle entre aquestes dues condicions està representat per la sobrecàrrega metabòlica de les cèl·lules del túbul proximal a les nefrones restants que experimenten una hiperfiltració d'una sola nefrona (i hiperreabsorció tubular) dràsticament augmentada.47 Això provoca danys corticals crònics i ERC.(crònica ronyómalaltia)en pacients amb obesitat i diabetis, amb possible desenvolupament posterior de ccRCC, que normalment s'origina a partir de cèl·lules del túbul cortical proximal (segment S1/S2)47 (Figura 125,44-46,48-57).

Encara freqüent: carcinoma papil·lar desencadenat per necrosi isquèmica dels túbuls proximals (segment S3).Les dades obtingudes d'estudis de cohorts italians i danesos indiquen que els pacients amb IRA anterior(lesió renal aguda)Els episodis mostren un augment del risc de desenvolupar RCC papil·lar (pRCC).25 Una anàlisi multicèntrica posterior va mostrar que els pacients que van ser sotmesos a resecció del tumor per pRCC i van experimentar una IRA postoperatòria.(lesió renal aguda)L'episodi va tenir un risc més gran de recurrència del tumor en comparació amb els que no van experimentar IRA postoperatòria(lesió renal aguda), cosa que suggereix que la lesió isquèmica afavoreix el creixement del tumor.25 Aquesta associació es va confirmar encara més en un model experimental d'IRA(lesió renal aguda), on els autors van observar que AKI postiquèmic(lesió renal aguda)promou el desenvolupament a llarg termini de tumors papil·lars en ratolins mitjançant l'activació de vies que promouen el creixement del tumor.25 Evidència directa del vincle causatiu entre l'IRA isquèmica(lesió renal aguda)ironyócàncerprovenen d'experiments que mostren l'aparició dels adenomes papil·lars entre 3 i 6 mesos després de la isquèmia, que en alguns casos es van transformar posteriorment en pRCC en una seqüència clàssica d'adenoma-carcinoma.25 Els adenomes i els carcinomes papil·lars es localitzen majoritàriament a la franja externa de la medul·la externa, on La necrosi isquèmica afecta les cèl·lules del segment S3 dels túbuls proximals25 (figura 1).

Figura 1|La lesió renal causa tumor benigne i càncer al lloc del dany.

Rar però específic: el liti és tòxic per als conductes col·lectors i provoca tumors derivats de les cèl·lules dels conductes col·lectors.La teràpia de liti s'associa amb la toxicitat dels conductes col·lectors, que condueix a la diabetis insípida nefrogènica en fins a un 40 per cent dels pacients.58 Els estudis indiquen que el liti provoca la pèrdua de l'aquaporina del canal d'aigua molecular-2. El liti també altera la via Notch, que està implicada en molts aspectes de la biologia del càncer59 i té un paper important en la regulació del manteniment dels estats madurs de les cèl·lules epitelials renals.60 L'exposició a llarg termini al liti provoca nefritis tubulointersticial i quists renals, originats en túbuls distals. i conductes col·lectors.58 Tot i que l'ús a llarg termini de liti no s'associa amb un augment del risc acumulat deronyócàncer,61 Els pacients tractats amb liti mostren un alt risc de desenvolupar oncocitomes/CCR cromòfobs (que sorgeixen d'una lesió progenitora comuna62 i són histològicament i morfològicament similars63) i carcinomes de conductes col·lectors49 (figura 1). Tots aquests tumors s'originen al conducte col·lector i s'informa com a rars.48,49,64 No obstant això, el Comitè d'Avaluació del Risc de Farmacovigilància de l'Agència Europea del Medicament ha acordat que l'evidència és suficient per concloure que l'ús a llarg termini del liti pot induir microquists. , oncocitomes i carcinomes renals de conductes col·lectors (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_recomanació{{13} }a_signal/2015/01/WC500181043.pdf). De manera consistent, els animals tractats amb liti van presentar una proliferació augmentada de cèl·lules principals, així com un augment del nombre de cèl·lules intercalades, possiblement com a resultat de la proliferació i diferenciació de cèl·lules progenitores o la conversió de cèl·lules principals en cèl·lules intercalades.50 Així, la teràpia amb liti relacionada amb Els oncocitomes i els carcinomes del conducte col·lector representen un altre exemple de cancerogènesi específica del lloc de lesió al ronyó.

Rar però específic: l'anèmia falciforme indueix una lesió isquèmica de la medul·la i un carcinoma medul·lar.L'anèmia de cèl·lules falciformes (SCA) és una malaltia monogènica de l'hemoglobina associada a episodis repetitius d'hipoperfusió d'òrgans, isquèmia tissular i necrosi.65 La nefropatia de cèl·lules falciformes és una complicació greu de l'SCA amb possible progressió a ERC.(crònica ronyómalaltia)i insuficiència renal.66,67 En un estudi transversal de nens amb SCA, pressió arterial elevada i ERC(crònica ronyómalaltia)es van identificar en el 16,7% i el 8,3% dels pacients, respectivament.67 La isquèmia durant els episodis de falciforme pot lesionar de manera irreversible l'arquitectura vascular de la medul·la renal52, seguida de vegades pel desenvolupament de carcinoma medul·lar,52,53 una forma agressiva deronyócàncerassociades gairebé exclusivament a l'SCA.51 De fet, les condicions extremes d'hipòxia i hipertonicitat de la medul·la renal, combinades amb la isquèmia regional induïda per la falciforme de glòbuls vermells, activen els mecanismes de reparació de l'ADN per impulsar les supressions i les translocacions en matrius no fermentables relacionades amb l'interruptor/la sacarosa. -regulador de la cromatina depenent de l'actina associat, subfamília b, membre 1 (SMARCB1), un gen supressor de tumors, que es localitza en una regió fràgil del cromosoma 2268 (figura 1).

Aquesta associació indica la causa de la lesió al càncer perquè el càncer no pot causar SCA, les mutacions de l'hemoglobina no poden causar directament càncer medul·lar i el càncer medul·lar relacionat amb SCA no es produeix sense lesió renal.52,53 Per tant, a diferència de les formes monogèniques deronyócàncerque impliquen directament mutacions en cèl·lules renals, relacionades amb SCAronyócàncerproporciona una pista forta sobre el paper de la lesió en el càncer de ronyó, ja que el gen causant està absent dins de les cèl·lules renals i només explica la lesió renal com un esdeveniment aigües amunt deronyócànceroogènesi. A més, el paper dels analgèsics i altres tercers factors potencials és poc probable en aquest context, perquè la ubicació medul·lar de la lesió i el subtipus de càncer argumenten en contra d'un desencadenant tòxic, però donen suport al paper causant de la lesió isquèmica mediada per SCA en aquesta ubicació. Així, el càncer de ronyó relacionat amb SCA proporciona una altra prova del concepte que la lesió renal pot ser el desencadenant deronyócàncer.

Cistancheés bo perronyócàncer

Els càncers de ronyó monogènics desenvolupen vies de senyalització essencials en la cancerogènesi renal i en la reparació del ronyó. Diverses formes monogèniques de càncer de ronyó mostren que els oncogens essencials i les vies implicades en la cancerogènesi renal també estan implicats en la resposta a la lesió i reparació renal.69

Síndrome de Von Hippel-Lindau.Les mutacions en el gen supressor del tumor von Hippel-Lindau (VHL) poden causar una síndrome de càncer autosòmica dominant amb quists viscerals al ronyó70 ironyócàncerdel tipus de cèl·lules clares (RCC) en el 24% al 45% dels pacients.71 Al contrari, el 90% dels pacients amb ccRCC esporàdics porten mutacions que condueixen a la inactivació del VHL.72 El VHL és un regulador clau de les proteïnes implicades en la detecció d'oxigen a través de la hipòxia. -via del factor inductible (HIF). Les mutacions del VHL situen les cèl·lules afectades en un estat de pseudohipòxia, promovent un estat angiogènic únic i una senyalització mitogènica contínua. pot exercir pressió de selecció per a les cèl·lules que porten les mutacions VHL i l'activació de HIF.73 A més, l'estrès metabòlic en les nefrones restants dels ronyons de la CKD es tradueix en pseudohipòxia a nivell cel·lular que desencadena permanentment l'activació de HIF, que impulsa una resposta mitogènica crònica per substituir l'epiteli tubular. cèl·lules que sucumben a l'estrès metabòlic.74 Aquestes observacions podrien proporcionar la justificació de l'associació entre ccRCC i CKD precedent.(crònica ronyómalaltia)i expliqueu per què el ccRCC deriva del túbul contornejat proximal, on es produeix principalment la sobrecàrrega metabòlica. A més, això podria explicar per què el CCRC, al estar relacionat amb la ERC de gran prevalença a la població, és el més freqüent.ronyócàncer. Finalment, la hipòxia és el principal desencadenant de l'IRA(lesió renal aguda), i la via HIF s'activa fortament després d'AKI(lesió renal aguda)episodis per impulsar la resposta mitogènica necessària per substituir les cèl·lules epitelials tubulars necròtiques.75

Malaltia poliquística renal autosòmica dominant.Les mutacions en la malaltia renal poliquística (PKD) 1 (que codifica la policistina-1) o la PKD2 (que codifica la policistina-2)76 causen un engrandiment progressiu de múltiples quists renals bilaterals, que condueixen a una insuficiència renal en el 50% dels poliquístics autosòmics dominants. pacients amb malaltia renal (ADPKD) als 60 anys.76 Els tumors renals quístics i sòlids comparteixen moltes similituds pel que fa a la hiperplàsia incontrolada de les cèl·lules epitelials renals77 a causa de moltes similituds biològiques entre l'ADPKD i el càncer. Les dades disponibles sobre la incidència de càncer en pacients amb PKRAD en diàlisi78 o després del trasplantament22,79 van mostrar un augment del risc de neoplàsies renals en comparació amb la població general, però no amb altres pacients amb tractament substitutiu renal sense PKRAD80. en agran estudi de cohorts realitzat a Taiwan, Yu et al. va informar d'una major susceptibilitat aronyócànceren pacients amb ADPKD abans de rebre teràpia de reemplaçament renal, en comparació amb pacients sense malaltia però amb un grau similar (o cap) d'insuficiència renal81, fins i tot després d'ajustar tots els factors potencialment confusos. Això dóna suport a la hipòtesi que els canvis quístics renals típics en pacients amb ADPKD, i en particular la hiperplàsia papil·lar de tipus cluster, poden representar lesions precanceroses que poden evolucionar en RCC, generalment de l'histotip papil·lar82,83. recobrint les cèl·lules epitelials84 de les vies implicades en la lesió renal85,86 així com en la patogènesi deronyócàncer(és a dir, activació aberrant de Notch i HIF-1a).87,88

Complex d'esclerosi tuberosa.El complex d'esclerosi tuberosa (TSC) és una malaltia autosòmica dominant89 a causa de mutacions inactivadores de la línia germinal dels gens TSC1 (codificant hamartina) o TSC2 (codificant tuberina), formant un complex que regula negativament el complex 1 mTOR, un regulador mestre de la proliferació i diferenciació cel·lular. 90 Les manifestacions inclouen angiomiolipomes multifocals, quists epitelials i RCC en fins a un 5% dels pacients, inclosos ccRCC,90 pRCC,90 cromòfobs RCC,91 i tumors neuroendocrins. la majoria dels angiomiolipomes esporàdics92 i els RCC relacionats amb TSC.93 Es van observar mutacions en TSC2 en el 60% dels pacients amb malaltia renal quística adquirida,94 cosa que suggereix un paper en el desenvolupament de quists/RCC esporàdics. Una forta associació entre l'edat, la mida de l'angiomiolipoma i la ERC(crònica ronyómalaltia)s'ha denunciat; els pacients amb pitjor estadi d'ERC tendeixen a ser més grans i tenir un angiomiolipoma més avançat.95 La ERC pot desenvolupar-se com a conseqüència de l'extirpació quirúrgica del parènquima renal a causa del creixement d'angiomiolipoma o quists, o hemorràgia aguda per angiomiolipomas i/o RCC96,97. El fet que la sobreactivació de mTOR sigui responsable de lesions renals en pacients amb TSC es demostra per l'eficàcia del tractament amb inhibidors de mTOR90,98. A més, els inhibidors de mTOR milloren la hipertròfia glomerular i la hiperfiltració en pacients amb ERC relacionada amb la diabetis, cosa que suggereix que aquesta via juga un paper important. paper crucial en la lesió i reparació renal.87,99

pRCC hereditari.Els càncers renals papil·lars hereditaris s'observen en diferents síndromes genètiques rares.72,100 En particular, el pRCC hereditari de tipus 1 s'associa a guanys freqüents del cromosoma 7 que impliquen mutacions activadores de MET.72 Així mateix, mutacions somàtiques o germinals o altres alteracions genètiques que impliquen el gen MET. s'observen en el 81,3 per cent dels pRCC de tipus 1.101 El gen MET codifica un receptor de tirosina cinasa que s'uneix al factor de creixement dels hepatòcits que protegeix contra la mort de cèl·lules tubulars102 i està implicat en l'IRA.(lesió renal aguda).

La lesió renal impulsa la cancerogènesi a partir de cèl·lules progenitores de llarga vida que proliferen durant la reparació del ronyó

Un creixent conjunt d'evidències suggereix que els progenitors renals putatius representen un enllaç crucial entre molts tipus deronyócàncer,103–105 AKI(lesió renal aguda),25 i CKD(crònica ronyómalaltia).106–109 Els progenitors renals són precursors immadurs de cèl·lules epitelials localitzades al glomèrul i a tots els segments de la nefrona i al conducte col·lector.108–115 En contrast amb el fenotip altament proliferatiu dels progenitors residents en teixits en òrgans d'alt recanvi, com ara com la pell o l'intestí, els progenitors renals són majoritàriament quiescents i mostren una capacitat proliferativa espontània limitada per substituir les pèrdues fisiològiques de podòcits i cèl·lules epitelials tubulars.108,109,111. La visió tradicional de la reparació renal suggereix que la majoria de cèl·lules epitelials tubulars són capaces de proliferar, experimentant una desdiferenciació. No obstant això, dades més recents proposen que una població preexistent de progenitors renals putatius pateix proliferació clonal per substituir cèl·lules epitelials diferenciades perdudes per despreniment (p. ex., podòcits) o necrosi (p. ex., cèl·lules epitelials tubulars).109,111,118,119.

El 2011, Lindgren et al. va demostrar una similitud significativa als nivells transcripcionals i de proteïnes entre els progenitors renals i els pRCC, així com els adenomes papil·lars.112 Un estudi posterior va demostrar que la molècula d'adhesió de cèl·lules vasculars-1, un subconjunt positiu de progenitors renals està dotada d'una alta resistència a la mort. , capacitat proliferativa i capacitat de diferenciació multipotent.108 El 2017, Cho et al. i Goncalves et al. van suggerir l'origen dels angiomiolipomas a partir de cèl·lules epitelials renals multipotents localitzades dins del túbul en expansió clonal en resposta a la supressió del gen TSC.103,104 Ambdós estudis van proposar que aquestes cèl·lules podrien ser progenitores renals103,104 que estan dotades de capacitat de diferenciació multillinatge113 i que en determinades condicions generen la múltiples llinatges que coexisteixen en angiomiolipomes esporàdics i angiomiolipomes associats amb TSC103,104 (figura 225,103-105,112). El 2018, Young et al. van utilitzar la tecnologia de seqüenciació d'ARN unicel·lular per identificar la cèl·lula d'origen de ccRCC i pRCC.105 Van identificar el túbul proximal del clúster 1, format per un subtipus específic de molècules d'adhesió de cèl·lules vasculars disperses-1-cèl·lules positives en el túbul proximal envolut. que coincideix amb el transcriptoma canònic del càncer de pRCC i ccRCC.105 Una reanàlisi recent de Young et al. La base de dades de seqüenciació d'ARN unicel·lular va mostrar que el túbul proximal 1 compartia similituds amb les cèl·lules progenitores renals humanes25 (figura 2). Finalment, utilitzant un enfocament de traçament de llinatge basat en el reporter de Confetti25, Paired et al. Va demostrar directament que pRCC es deriva de l'expansió clonal dels progenitors renals mitjançant una seqüència d'adenoma-carcinoma en resposta a l'IRA(lesió renal aguda).25 Els progenitors renals representen una població dotada d'una alta capacitat proliferativa i resistència a la mort i formen clons que generen segments de túbuls sencers després de l'IRA.(lesió renal aguda).111 La sobreactivació de la via Notch1, que està implicada de manera crucial en la resposta a l'AKI afavorint la proliferació de progenitors renals,120 també pot reproduir adenomes papil·lars i la formació de pRCC en models d'animals transgènics25 (figura 2). En els conductes col·lectors, els progenitors renals es van proposar com a cèl·lula d'origen de l'oncocitoma i el carcinoma RCC derivats del conducte col·lector.50,62 Per què els progenitors renals poden originar múltiples tumors renals? i Com es relaciona això amb el procés de reparació del ronyó?

Diversos estudis han establert un vincle directe entre les cèl·lules mare residents i la patogènesi del càncer en molts òrgans del cos.1–3 Exemples fonamentals són els de la pell, o de l'intestí, on l'acumulació de danys a l'ADN i mutacions en el resident. Les cèl·lules mare inicien el procés oncogènic.1–3 La clau del procés és que les cèl·lules mare residents són cèl·lules de llarga vida que són altament resistents a la mort i que pateixen múltiples cicles de divisió cel·lular durant la vida per fer front al canvi d'òrgans o la resposta a lesions. .2 Això afavoreix l'acumulació de danys a l'ADN sense eliminació cel·lular, afavorint la cancerogènesi.1 L'evidència emergent suggereix que també es produeixen fenòmens similars al ronyó. De manera semblant a les cèl·lules mare residents d'altres òrgans, els progenitors renals són cèl·lules de llarga vida100,111 amb alta resistència a la mort108,111,121 que experimenten un lent recanvi durant la vida del ronyó109,111 i s'amplifiquen clonalment, experimentant nombroses divisions en resposta a lesions.122. mutacions somàtiques123 en el subconjunt de progenitors renals que coincideixen amb el fenotip del túbul proximal 1 trobat per Young et al.105 van revelar un enriquiment de cromatina inactiva, regions reguladores i transcrites, que va augmentar gradualment amb els anys, donant lloc a un major risc de transformació tumoral.123. La lesió isquèmica, l'exposició a agents nefrotòxics, com ara els quimioterapèutics, s'associa amb trencaments d'una cadena, trencaments de doble cadena, adductes d'ADN químics lligats de manera covalent, lesions induïdes per oxidació i enllaços creuats DNA o DNA-proteïna.124 Activació de Les vies relacionades amb lesions dels teixits que impulsen la proliferació ràpida poden proporcionar un segon cop als progenitors, afavorint l'acumulació de més DNA da mag i carcinogènesi més ràpida.125

Cistancheés bo perronyócàncer

El desenvolupament del càncer de ronyó després d'una lesió s'indueix mitjançant l'activació de vies específiques

Cada tipus de lesió, que es produeix en llocs diferents, activa preferentment una via diferent implicada en la lesió i reparació dels teixits. De manera consistent, molts estudis recents suggereixen que els mecanismes que condueixen a la transformació dels progenitors renals en una cèl·lula iniciadora de tumors també estan relacionats amb l'activació de vies de senyalització,25 com HIF, Notch, mTOR i Hippo (figura 2). L'evidència d'aquesta interconnexió prové no només de síndromes monogèniques, sinó també de factors de risc compartits, així com de models animals.

Via VHL-HIF.La resposta d'hipòxia a través de la via HIF té un paper important en la lesió renal i la reparació en pacients afectats per AKI.(lesió renal aguda)i CKD75 i ccRCC.126 De la mateixa manera, en pacients hipertensos, la hipòxia i la via HIF, resultant de la constricció dels vasos sanguinis a causa del sistema renina-angiotensina, prostaglandines i endotelina,127,128 és un possible mecanisme que condueix aronyócànceri CKD(crònica ronyómalaltia). En models animals, l'expressió transgènica contínua de HIF-2a a les cèl·lules tubulars condueix a fibrosi renal i insuficiència, al costat de múltiples quists renals.129 Els ratolins transgènics amb supressió de VHL específica de l'epiteli renal no van poder desenvolupar ccRCC, cosa que suggereix que el segon- es necessitaven mutacions amb pèrdua de funció.130 Els models que combinaven la supressió de VHL amb la pèrdua de PTEN, KIF3a, TRP53 o BAP1, o amb l'activació de la part intracel·lular de Notch1, van provocar la formació de lesions quístiques simples i atípiques, nius de cèl·lules displàstiques. amb citoplasma clar, o fins i tot tumors petits, que imiten lesions precursores de ccRCC130 (figura 2). En última instància, la supressió de VHL juntament amb TRP53 i RB1 va provocar la formació de lesions molt semblants al ccRCC humà.130 Curiosament, totes les vies activades per Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 i Notch1 estan implicades en el procés de reparació del ronyó. de la lesió, subratllant la interconnexió entre la malaltia renal ironyócànceri suggereix que el segon cop pot provenir sovint d'una lesió renal.25 Com a evidència addicional, els ratolins adults amb inactivació renal específica de KIF3a van desenvolupar quists ràpidament, d'una manera similar a la del ratolí de doble eliminació VHL KIF3a,131 només quan van ser sotmesos a un AKI episodi.132

via mTOR.En la diabetis mellitus, la via de la proteïna cinasa B/mTOR, juntament amb la hiperglucèmia i la hiperinsulinèmia van provocar l'activació de les vies moleculars, contribueix al desenvolupament del CCR i la malaltia renal diabètica.133,134. Els gens de la via mTOR (incloent-hi PTEN, MTOR i PIK3CA) es van informar freqüentment a RCC.135 A més, les mutacions en TSC1/TSC2 donen lloc a l'activació de la senyalització mTOR a través de l'homòleg de Ras enriquit en el cervell (RHEB) – bucle regulador Notch RHEB,90,103,104. que condueix al desenvolupament d'angiomiolipoma (figura 2).

Via de l'osca.La senyalització aberrant de Notch pot causar diverses patologies, inclòs el càncer, en una varietat d'òrgans, mitjançant la preservació de l'autorenovació i l'amplificació de les cèl·lules mare del càncer.136 L'activació de la via Notch té un paper important en la lesió i reparació renal120, però també pot induir. transformació maligna dels progenitors renals i desenvolupament d'adenomes papil·lars i RCC en humans i ratolins25 (figura 2). Els experiments realitzats en ratolins transgènics que sobreexpressen el domini intracel·lular Notch1 a les cèl·lules tubulars van mostrar el desenvolupament de CKD(crònica ronyómalaltia)així com pRCC i acceleració de la cancerogènesi induïda per AKI(lesió renal aguda)episodis, confirmant encara més l'estret vincle entre AKI(lesió renal aguda), ERC(crònica ronyómalaltia), i pRCC.25 Notch té un paper important en el control de la polaritat i l'orientació del fus mitòtic en diversos tipus de cèl·lules.25,137–139 De fet, l'activació aberrant de Notch va alterar la senyalització de la polaritat cel·lular, donant lloc a un nombre notable de mitosis anormals en progenitors renals. , mitjançant la desregulació de les vies implicades en els punts de control del cicle cel·lular i/o el control del fus mitòtic.25

Via dels hipopòtams.S'observa una via d'hipopòtam desregulada (proteïna 1/coactivador transcripcional associada al sí amb motiu d'unió a PDZ [YAP/TAZ] objectiu aigües avall) en diverses formes de malaltia renal quística,140,141 en resposta a AKI.(lesió renal aguda),142 i en diversos càncers esporàdics, el que suggereix que aquesta via també pot ser un vincle entre la proliferació cel·lular en la formació de quists i RCC.143,144 Reducció de l'homòleg de Salvador-1 (SAV1), un component de la via de l'hipopòtam, a causa del nombre de còpies. La pèrdua està implicada en la patogènesi del ccRCC d'alt grau mitjançant la regulació de la proliferació de cèl·lules RCC a través de la senyalització Hippo-YAP1.145 A més, la pèrdua del cromosoma 22, que conté els gens supressors de tumors NF2 (que codifiquen un regulador de la via Hippo, SAV1)72. i SMARCB1 (que codifica una proteïna del complex modificador de cromatina/sacarosa no fermentable), s'associa amb pRCC esporàdic.146 Finalment, l'anàlisi de l'Atles del genoma del càncer de pRCC va revelar un gran nombre de mutacions tant en tumors tipus 1 com en tipus 2 que implicaven el Via de senyalització de l'hipopòtam (2,8 per cent i 10,0 per cent, respectivament).72 La supressió dirigida de SAV1 a les cèl·lules epitelials tubulars provoca la translocació nuclear de YAP1, indicativa de la via de l'hipopòtam inactiva.147 A més, SAV{{26} }knockout (SAV1^fl/fl) els ratolins van demostrar anomalies morfològiques en els túbuls renals, com ara grans nuclis irregulars, una cel·lularitat augmentada, un epiteli multicapa i la formació de quists renals.147

Via del factor de creixement c-Met-hepatòcits.La sobrecàrrega de ferro s'ha associat amb la carcinogènesi en humans.41 En els ratolins, l'administració repetida de ferro provoca l'alliberament intracel·lular d'espècies reactives d'oxigen (és a dir, una reacció de Fenton) en els túbuls proximals renals, que finalment condueix a una alta incidència de RCC.148 Els animals. presentaven alteracions genòmiques extenses, i 2 dels loci alterats més comunament corresponien a una amplificació de MET i una supressió de CDKN2a/2b.148 Curiosament, les mides del tumor estaven associades proporcionalment amb l'expressió i/o l'amplificació de Met, tal com es va confirmar per l'anàlisi de clustering.148.

Remodelació de la cromatina.Les aberracions de les proteïnes de remodelació de la cromatina s'associen amb malalties humanes, inclòs el càncer.149.150 Les vies de remodelació de la cromatina s'activen després del dany de l'ADN, la resposta a lesions i la resposta als carcinògens, inclòs el tabaquisme.124 En ccRCC, les vies implicades són els gens del braç 3p del cromosoma polybromo 1. (PBRM1), proteïna 2 que conté domini SET (SETD2) i proteïna associada a BRCA-1 (BAP1) o a SMARCB1. 151,152 La pèrdua de CDKN2A a causa de la mutació, la supressió o la hipermetilació del promotor i la mutació de TP53 també es van informar amb freqüència al ccRCC.72,152.

Cistancheés bo perronyócàncer

Una crida per a un nou paper dels nefròlegs en l'atenció al càncer de ronyó

Les lesions que impliquen danys a l'ADN són un factor conegut de la transformació maligna de les cèl·lules en proliferació.3 Aquest concepte deriva de la leucèmia relacionada amb la irradiació i es tradueix en tumors sòlids derivats de cèl·lules mare/progenitores residents en teixits de llarga vida.2 L'evidència creixent ara demostra el mateix. per a les formes no mendelianes deronyócàncer.153 Relacionada amb la malaltia de cèl·lules falciformesronyócàncerés un exemple paradigmàtic de com la lesió renal isquèmica repetitiva pot causar càncer de ronyó a la zona lesionada del ronyó.52–54 Els estudis epidemiològics i experimentals ara demostren el mateix per a una gamma més àmplia de càncers de ronyó i suggereixen una putativa malaltia premaligna, gairebé aproximadament. el moment en què es debaten les noves estratègies per al cribratge del càncer de ronyó.154 Però, per què observem una prevalença relativament baixa de RCC malgrat l'alta prevalença d'ERC?(crònica ronyómalaltia)/AKI(lesió renal aguda)pacients? En primer lloc, les formes benignes/precoces de tumors renals no es detecten amb freqüència, ja que apareixen en pacients grans i triguen temps a desenvolupar-se en formes malignes. Com a exemple significatiu, els estudis d'autòpsia suggereixen que els adenomes papil·lars són freqüents, amb una prevalença que oscil·la entre el 5% i el 10% abans dels 40 anys i augmenta fins a gairebé el 40% per sobre dels 70 anys.155 A més, la transició de Els tumors benignes a malignes representen un procés de múltiples èxits que requereix més factors ambientals o genètics a més de la ERC.(crònica ronyómalaltia)/AKI(lesió renal aguda)per desenvolupar-se plenament.25 Finalment, AKI i CKD(crònica ronyómalaltia)els pacients tenen una esperança de vida més curta,156, sobretot quan s'associen amb obesitat i diabetis. Tractament de la ERC(crònica ronyómalaltia)amb bloquejadors del sistema renina-angiotensina no només retarden l'ERC(crònica ronyómalaltia)progressió però també redueix la incidència de RCC,157 proporcionant la prova del concepte que el tractament de la lesió renal pot ser un enfocament eficient per prevenir el desenvolupament de tumors renals.

Actualment, la implicació dels nefròlegs en la gestió dels pacients ambronyócàncersovint es limita al tractament de la ERC(crònica ronyómalaltia)després de la cirurgia i, quan sigui necessari, teràpia de substitució renal. No obstant això, el concepte de lesióronyócàncerimplica noves oportunitats per prevenir els nefròlegsronyócànceri millorar els resultats dels pacients ambronyócàncer

Juntament amb els metges d'atenció primària, els nefròlegs poden augmentar la conscienciació sobre les malalties renals a la comunitat, millorar el control de la pressió arterial, promoure l'educació en un estil de vida saludable i facilitar l'evitació o l'ús correcte dels medicaments nefrotòxics (prevenció primària).

• Els nefròlegs poden participar en la identificació d'aquells pacients en risc que es beneficiaran més de l'orientacióronyócàncerprogrames de cribratge.

• Els nefròlegs poden contribuir a limitar la lesió renal i, un cop es produeixi, proporcionar un tractament senzill (p. ex., identificant el fàrmac causant i aturant l'exposició en lesions tòxiques agudes o detectant i tractant la lesió renal subaguda i crònica tan aviat com sigui possible). Això pot requerir primer una major conscienciació en els responsables de la presa de decisions, per garantir la derivació dels pacients als nefròlegs tan aviat com en l'etapa d'anomalies urinàries i no només una vegada amb ERC.(crònica ronyómalaltia)s'ha arribat a l'etapa 3 o 4, que és massa tard per limitar l'impacte de la lesió renal en la cancerogènesi.

• Els nefròlegs poden tenir un paper central en la prevenció secundària de la lesió renal per limitar el creixement del tumor proporcionant una ERC optimitzada.(crònica ronyómalaltia)cura, reduint la CKD(crònica ronyómalaltia)factors de risc, limitant l'estrès metabòlic a les nefrones restants i, eventualment, considerant el cribratge del tumor amb exàmens ecogràfics periòdics en pacients amb major risc.

• Els nefròlegs podrien treballar colze a colze amb uròlegs i oncòlegs per reduir l'impacte del tractament quirúrgic i mèdic sobre la lesió renal, reduint així el risc de recurrència del tumor.

'De la lesió renal aronyócàncer", com pot definir un concepte nouronyócàncercom un nou resultat a llarg termini de l'AKI(lesió renal aguda)i CKD(crònica ronyómalaltia), augmentar l'atenció en la prevenció de la lesió renal en pacients ambronyócàncer, i crear un nou paper per als nefròlegs en la gestió dels pacients ambronyócàncer.

Cistancheés bo perronyólesió

DIVULGACIÓ

Tots els autors van declarar que no hi havia interessos en competència.

AGRAÏMENTS

Aquest projecte ha rebut finançament del Consell Europeu de Recerca en el marc del programa de recerca i innovació Horizon 2020 de la Unió Europea (acord de subvenció 648274) i de l'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro i la Fondazione CR Firenze sota el projecte IG 2018—ID.21821—a PR. . H-JA va comptar amb el suport de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (AN372/23-1, 24-1 i 27-1). AJP ha rebut la beca Fondazione Umberto Veronesi.

De: 'De la lesió renal al càncer de ronyó' perAnna Julie Peired, et al

---Kidney International (2021) 100, 55–66