Furman-2021-Augmentant el to frontal de dopamina E.pdf Part 1

Agraïments:

Aquest treball va comptar amb el finançament de l'Institut Nacional de Salut Mental (R01 112775 a MH & AK) i l'Oficina d'Investigació Naval (MURI N00014-16-1-2832 toDB). Els autors agraeixen als subjectes de recerca la generosa participació dels quals va permetre completar aquest estudi.

La salut mental es refereix a la salut mental d'una persona, que és molt important per a la nostra salut física i qualitat de vida. La memòria és l'enregistrament i l'emmagatzematge de les persones d'esdeveniments, coneixements i experiències passats. Molts estudis científics han confirmat la forta relació entre la salut mental i la memòria.

En primer lloc, la salut mental és un dels factors importants per mantenir la memòria. Quan la nostra salut mental millora, el nostre cervell és més fort i més flexible. Com que el nostre cervell és un òrgan molt complex i misteriós, requereix grans quantitats d'energia i productes químics per funcionar. Per tant, quan la nostra salut física i mental és dolenta, el nostre cervell també es veu afectat negativament, la qual cosa al seu torn afecta la nostra memòria.

En segon lloc, una actitud positiva pot afavorir el desenvolupament de la memòria. Quan som segurs, optimistes i pensem positivament, el nostre cervell és més actiu i nítid. Al contrari, quan tenim una actitud negativa o pensaments negatius, el nostre cervell es veurà afectat negativament, la qual cosa al seu torn afecta la nostra memòria.

Al mateix temps, la salut mental també està relacionada amb la recuperació de la memòria i la prevenció. Quan experimentem algunes dificultats i contratemps a la vida, la nostra salut mental es pot veure afectada. No obstant això, encara podeu restaurar la vostra salut mental de diverses maneres, com trobar ajuda amb recursos, participar activament en activitats socials, fer exercici adequat, etc. Aquestes activitats poden promoure el desenvolupament del cervell i millorar els nivells de memòria.

Finalment, cal destacar que mantenir una bona salut mental requereix persistència i manteniment a llarg termini. Hem de mantenir la nostra salut física i mental mitjançant el son, la dieta, l'exercici, etc. Només a partir de la salut física i mental podem desenvolupar millor la nostra memòria?

En definitiva, salut mental i memòria van de la mà. Mantenir una actitud positiva i desenvolupar un cos i una ment sans són maneres i mitjans importants per millorar la memòria. Hem de parar atenció a la nostra pròpia salut mental i dissenyar i planificar el nostre estil de vida per assolir els objectius de vida saludables. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels múltiples ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

Els continguts de la memòria de treball s'han de mantenir davant les distraccions però actualitzats quan escaigui. Per gestionar aquestes exigències en competència d'estabilitat i flexibilitat, les representacions mantingudes a la memòria de treball es complementen amb diferents mecanismes de gating que transmeten de manera selectiva informació dins i fora dels magatzems de memòria. Per tant, les operacions d'aquests sistemes de gating dependents de la dopamina al mesencefalo i l'estriat, i les seves operacions complementàries de manteniment de la memòria dependents de la dopamina a l'escorça, poden ser, per tant, dissociables.

Si és cert, els augments selectius del to de dopamina cortical haurien de millorar preferentment el manteniment sobre els mecanismes de gating. Per provar aquesta hipòtesi, es va administrar tolcapona, un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa que augmenta preferentment el to de la corticaldopamina, de manera aleatòria, doble cec, controlada amb placebo, dins del subjecte a 49 subjectes que van completar una tasca de memòria de treball jeràrquica que va variar el manteniment i les demandes de gating.

Tolcapone va millorar el rendiment en condicions amb requisits de manteniment més alts i demandes de gating reduïdes, que es reflecteixen en una reducció de la pendent dels temps de resposta a tota la distribució.

Les dades de ressonància magnètica en estat de repòs van demostrar que el grau en què el tolcapona millorava el rendiment en subjectes individuals es correlacionava amb una connectivitat augmentada entre una regió important per als mapes de resposta a l'estímul de primer ordre (escorça premotora dorsal esquerra) i les àrees corticals implicades en la memòria de treball visual, inclòs el solc intraparietal i gir fusiforme. En conjunt, aquests resultats proporcionen proves que augmentar el to de dopamina cortical millora preferentment el manteniment de la memòria de treball.

Introducció:

La capacitat d'actualitzar selectivament els continguts mantinguts de la memòria de treball és fonamental per a la funció de la memòria de treball (D'Esposito i Postle, 2015). Els memorandums han de ser susceptibles de canviar a mesura que evolucionen les aportacions sensorials i els objectius, però també han de ser resistents a la distracció; per tant, decidir quan actualitzar aquests memorandums, i quan simplement mantenir-los, és essencial.

Per fer que el manteniment respongui més a aquestes entrades i objectius, la modelització computacional anterior ha defensat la presència de mecanismes de control d'entrada i sortida (Frank, Loughry i O'Reilly, 2001; Frank i O'Reilly, 2006). Quan una porta d'entrada està oberta, el contingut de la memòria de treball es pot actualitzar; quan es tanca una porta d'entrada, aquests continguts es mantenen i les actualitzacions es suprimeixen.

De la mateixa manera, l'obertura d'una porta de sortida selecciona elements (o elements) mantinguts a la memòria de treball per ser emesos per influir en el comportament. El procés de manteniment és en si mateix actiu, i aquest procés complementarà l'entrada i sortida dels memorandums.

Durant l'última dècada, s'han acumulat proves neuronals de l'existència de portes d'entrada i sortida (Badre i Frank, 2012; Chatham, Frank i Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012; Frank i Badre, 2012). Les troballes actuals suggereixen que el gating està controlat per l'estriat a través de les seves connexions amb l'escorça frontal. En particular, l'activitat a l'estriat augmenta quan la informació es porta a les àrees de memòria de treball dins de l'escorça prefrontal dorsolateral (PFC), i l'estimulació magnètica transcranial del PFC altera aquesta entrada de nous elements a la memòria de treball (D'Ardenne et al., 2012).

De la mateixa manera, els augments de les demandes de selecció des de la memòria de treball, tal com s'instancia per l'obtenció de sortida, es correlacionen amb augments de l'activitat dins del caudat, així com un augment de la connectivitat del caudat amb l'escorça prefrontal (Chathamet al., 2014). Aquestes troballes complementen els resultats que indiquen que el manteniment és principalment un procés acortical (D'Esposito i Postle, 2015).

El treball tant en macacs (M. Wang, Vijayraghavan i Goldman-Rakic, 2004) com en humans (Lorenc, Lee, Chen i D'Esposito, 2015), per exemple, ha demostrat que les intervencions causals en regions laterals específiques de PFC poden degradar el rendiment. del manteniment de la memòria de treball, i un treball més recent ha demostrat el paper de la PFC lateral en el manteniment de representacions a les regions corticals posteriors que codifiquen estímuls rellevants (Rose et al., 2016).

Aquests diferents substrats neuronals comparteixen un enllaç amb el neuromodulador dopamina. Els models incomputacionals que inclouen mecanismes de gating, un senyal que representa les accions de la dopamina és responsable d'obrir i tancar les portes (Frank et al., 2001). A més, l'activitat fàsica inhumana dins del mesencefalo dopaminèrgic, on presumiblement s'origina el senyal dopaminèrgic estriatal, es correlaciona amb l'entrada d'entrada (D'Ardenne et al., 2012).

Pel que fa al manteniment de la memòria de treball, l'evidència neuronal del paper de la senyalització cortical de la dopamina prové d'experiments en primats no humans en què els agonistes i antagonistes de la dopamina es van infondre directament al PFC lateral (Cai i Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams i Arnsten, 2007). M. Wang et al., 2004 Y. Wang i Goldman-Rakic, 2004).

Depenent de la dosi d'aquestes infusions, el rendiment de la memòria de treball podria millorar o disminuir, donant suport a l'ara clàssica influència en forma d'U invertida de la dopamina en el comportament, de manera que el comportament s'optimitza per al to de dopamina intermedi (Cools i D'Esposito, 2011).

A partir de les troballes anteriors, el lloc específic dels efectes dopaminèrgics hauria de determinar la naturalesa de la seva influència en la funció de la memòria de treball. En particular, els canvis en el to de la corticaldopamina haurien d'influir en el manteniment, però no haurien d'afectar de manera diferent l'entrada i la sortida.

Segons el que sabem, aquesta hipòtesi no ha estat provada. Per abordar aquesta idea directament, aquí aprofitem la neuroanatomia i la farmacologia úniques de l'enzim tecatecol-O-metiltransferasa (COMT).

El metabolisme de la dopamina es regula de manera diferencial a l'escorça frontal i l'estriat: mentre que la terminació de l'efecte de la dopamina a la sinapsi estriatal està mediada predominantment per la recaptació a través del transportador de dopamina, l'acció de la dopamina sinàptica a l'escorça frontal s'acaba principalment mitjançant la degradació per part de l'enzim COMT (Chen et al. , 2004; Gogos et al., 1998).

L'inhibidor de COMT tolcapona, que penetra el cervell, podria augmentar preferentment el to de dopamina cortical (Tunbridge, Bannerman, Sharp i Harrison, 2004) i, per tant, millorar el manteniment de la memòria de treball, potencialment augmentant la connectivitat de les regions frontals amb les regions corticals posteriors importants per representar estímuls mantinguts (Mueller). , Krock, Shepard i Moore, 2020;Noudoost i Moore, 2011).

Un estudi previ de tolcapona en humans ha mostrat millores modestes de la memòria de treball (Apud et al., 2007); tanmateix, la tasca de memòria de treball emprada en aquest estudi, l'N-back, confon els processos de codificació, manteniment i recuperació en proves úniques i, per tant, no pot diferenciar fàcilment la porta d'entrada, la porta de sortida i les demandes de manteniment.

Aquí proposem que els efectes del tolcapone s'han d'expressar principalment en el manteniment, no en el gating. Per provar la nostra hipòtesi, aprofitem un paradigma que s'ha utilitzat anteriorment per avaluar el manteniment i el gating de la memòria de treball jeràrquica (Chatham et al., 2014) mitjançant manipulacions independents del treball. càrrega de memòria (principalment que exigeix ​​processos de manteniment) i context de la tasca (que afecta principalment el gating).

En la tasca, els subjectes han de mantenir un o dos estímuls (una lletra, un símbol o tots dos) al llarg d'una prova, basant-se en una indicació de context (un número) que es pot proporcionar abans o després dels altres elements.

Hipòtesiem que la tolcapona hauria de conduir a les millors millores de comportament quan la demanda de manteniment de la memòria és més gran. A més, argumentem que aquest efecte hauria de ser més destacat quan les demandes de sortida són baixes, reduint així la variabilitat del temps de resposta induïda per la selecció contingent del context de la memòria de treball.

Per tant, predim específicament que trobarem una millora del comportament quan les demandes de manteniment són altes però les demandes de control són baixes. De la mateixa manera, l'administració de tolcapona hauria de tenir efectes limitats sobre el rendiment en funció de les demandes de control quan les demandes de manteniment es mantenen constants.

Mètodes: es van reclutar 60 subjectes sans sense antecedents de contraindicacions mèdiques, psiquiàtriques o neurològiques i finalment van ser elegibles per participar en l'estudi. Tots els subjectes van donar el consentiment informat per escrit per part de la Declaració d'Hèlsinki i el Comitè per a la Protecció de Subjectes Humans de la Universitat de Califòrnia, San Francisco, i la Universitat de Califòrnia, Berkeley; van ser compensats per la seva participació.

Els subjectes primer es van sotmetre a una història i un examen físic, així com a anàlisis de sang per a la funció hepàtica i detecció d'orina per detectar drogues d'abús, per assegurar-se que no hi havia contraindicacions mèdiques per a la tolcaponesa o la ressonància magnètica (MRI). Tots els subjectes eren dretans i tenien una visió normal o corregida a la normal. Abans de les sessions de prova, els subjectes van ser entrenats sobre la tasca per familiaritzar-los amb els procediments de la tasca. Aleshores, els subjectes es van sotmetre a dues sessions de comportament separades, cadascuna de les quals constava de 180 proves de tasques, així com una ressonància magnètica funcional en estat de repòs (fMRI) que formava part d'un estudi més gran.

Per a aquestes sessions, els subjectes van ser aleatoritzats de manera doble cec, equilibrada i controlada amb placebo per rebre una dosi única de 200 mg de tolcapona o un placebo igualat en la seva primera visita i el tractament alternatiu en la seva segona visita. La dosi de tolcapona es va basar en els nostres resultats publicats anteriorment que una sola dosi de 200 mg té efectes conductuals mesurables (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell i Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein i Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser i Hsu, 2015).

En total, 11 subjectes van ser exclosos abans de l'anàlisi final de dades de comportament: quatre perquè només van participar en un dia de proves de comportament, quatre perquè no van completar tots els procediments d'estudi durant cada dia de prova i tres perquè la precisió de la seva tasca no va superar l'oportunitat. Els 49 subjectes restants van contribuir a totes les dades de comportament. Les edats oscil·laven entre 18-33anys (mitjana 21,6 3,1 (sd)); 26 de 49 eren dones. Es van eliminar quatre subjectes addicionals del conjunt de dades d'estat de repòs a causa d'un moviment excessiu (traducció superior a 3 mm), deixant 45 subjectes per a anàlisis d'imatge.

Tasca. Els detalls de la tasca s'han publicat en altres llocs (Chatham i Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Breument, cada prova de la tasca constava de tres estímuls visuals separats: un número (1, 2 o 3), una lletra (A o B) i un símbol (un floc de neu o un sol) que es podien presentar de manera seqüencial en qualsevol ordre (figura 1).

Cadascun dels dos primers estímuls per a aquest assaig es va presentar durant {{0}}, 5 segons, separats per un interval entre estímuls (ITI) d'1, 5 a 5, 0 segons (extret d'una distribució uniforme). Després d'una segona ITI, l'estímul final va romandre a la pantalla fins que el subjecte havia escollit una de les dues opcions de resposta acompanyades (vegeu més avall). Els subjectes havien de mantenir tant el context, tal com indicava el nombre, i almenys un dels estímuls de lletres i símbols al llarg de la prova.

Concretament, els números servien com a "context" que transmetien informació sobre quin dels altres dos estímuls era rellevant per a un assaig determinat: per al número 1, els subjectes havien de recordar selectivament el símbol (context "selectiu"); per al número 2, els subjectes havien de recordar selectivament la lletra ("context "selectiu"); i per al número 3, els subjectes havien de recordar tant el símbol com la lletra ("context "global").

Els assaigs en què tant la lletra com el símbol s'admeten a la memòria de treball es van considerar com a assaigs d'alta càrrega, mentre que aquells assajos en què només es va mantenir un dels dos es van considerar com a assaigs de baixa càrrega (figura 1).

Acompanyant el tercer estímul visual (ja sigui número, lletra o símbol) hi havia dues opcions que consistien tant en una lletra com en un símbol; els subjectes havien de prémer un botó esquerre o dret per identificar l'elecció amb el memoràndum/a corresponent. Per als assaigs globals, es va informar als subjectes que les dues opcions d'elecció podrien compartir una de les memòries, exigint als subjectes que recordessin els dos ítems per prendre la decisió correcta.

Les demandes de gating es van manipular variant l'ordre en què es presentaven els tres estímuls. Els assaigs en què es va presentar el nombre van situar primer les demandes primàries sobre l'entrada: els subjectes havien de seleccionar l'estímul/estímul visual adequats per introduir i mantenir durant el retard, però les demandes de sortida de la porta es van reduir, ja que tots els memorandums mantinguts eren rellevants pel seu comportament.

En canvi, els assaigs en què es va presentar el nombre darrer no només van plantejar exigències sobre el control d'entrada, sinó que també van fer exigències significativament més grans en el control de sortida: els subjectes van actualitzar i mantenir tots els estímuls presentats visualment a la memòria de treball, perquè la identitat dels estímuls rellevants per al comportament encara no era. especificat, però llavors necessitaven seleccionar per a la sortida només l'opció adequada del contingut de la memòria de treball.

Per a aquests assaigs en què es va presentar el darrer nombre, tingueu en compte que les demandes de control de sortida eren més altes per als contextos "selectius", en comparació amb el context "global", perquè la memòria de treball contenia elements que no eren rellevants pel que fa al comportament. Finalment, els assaigs en què el context (és a dir, el nombre) es presentava com el segon dels tres estímuls visuals es van incloure a la tasca conductual per completar-se, per assegurar-se que els subjectes havien d'atendre tots els estímuls per igual.

Tanmateix, com que aquests assaigs confonen més fortament les demandes d'entrada, sortida i manteniment, no es van analitzar més. En resum, es van analitzar quatre condicions de tasca: context primer, selectiva (CF-S); context primer, global (CF-G); context darrer, selectiu (CL-S); i context darrer, global (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com