Avaluació del paper i l'impacte de les interaccions i la reutilització de fàrmacs en els trastorns neurodegeneratius Part 3

4.1.1. Gens associats al metabolisme dels lípids

El gen ABCA7 (transportador de casset d'unió ATP A7) situat al cromosoma 19p13.3 està molt expressat a la neurona CA1 de l'hipocamp i a les cèl·lules microglials i codifica per ABCA7 per al transport de lipoproteïnes a la cèl·lula.

La microglia són cèl·lules nervioses importants responsables de mantenir les funcions normals del sistema nerviós i d'afectar la cognició i la memòria humanes. Un nombre creixent d'investigacions demostra que la funció de la microglia té un impacte positiu en la salut i el benestar de les persones.

En primer lloc, la microglia pot millorar la memòria. La memòria es divideix en memòria a curt termini i memòria a llarg termini, i la microglia està implicada principalment en el procés cognitiu de la memòria a llarg termini. Quan els humans realitzen memòria a llarg termini, la microglia allibera neurotransmissors a les neurones per promoure la interconnexió entre les neurones, accelerant així el procés de memòria. Per tant, per a aquells que volen millorar la seva memòria, és molt important mantenir la salut de la microglia al cervell.

A més, la microglia pot frenar el dany cognitiu relacionat amb l'envelliment. A mesura que envellim, les capacitats cognitives humanes també disminueixen gradualment, cosa que sovint està relacionada amb la mort, l'atròfia i la inactivació de les cèl·lules cerebrals. Tanmateix, la investigació demostra que la microglia pot promoure la regeneració i la protecció de les neurones i reduir l'aparició de deteriorament cognitiu. Això també il·lustra la importància de mantenir la funció normal de la microglia per prevenir malalties com la malaltia d'Alzheimer.

En general, la microglia està estretament relacionada amb la cognició i la memòria humanes. El seu estat de salut no només té un impacte positiu en la qualitat de vida de les persones, el desenvolupament professional i altres aspectes, sinó que també pot reduir el dany cognitiu relacionat amb l'envelliment i millorar la salut de les persones grans. qualitat de vida. Per tant, hauríem de prestar més atenció a la salut de la microglia i adoptar un estil de vida, hàbits dietètics i mètodes d'exercici adequats per afavorir la seva funció normal. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria, perquè Cistanche deserticola també pot regular l'equilibri dels neurotransmissors, com l'augment dels nivells d'acetilcolina i factors de creixement. Aquestes substàncies són molt importants per a la memòria i l'aprenentatge. A més, Cistanche deserticola també pot millorar el flux sanguini i promoure el lliurament d'oxigen, cosa que pot garantir que el cervell rebi suficients nutrients i energia, millorant així la vitalitat i la resistència del cervell.

Feu clic a Coneix suplements per millorar la memòria

A GWAS es va trobar que l'al·lel G rs3764650 SNP era el factor de risc per a la MA, ja que s'associa amb l'atròfia de l'hipocamp i cortical i els dèficits cognitius en pacients (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Gen associat amb la resposta immune i la inflamació

La neuroinflamació és una de les característiques essencials de l'AD que és la resposta del sistema immunitari. CR1 es troba al cromosoma 1q32, que s'expressa àmpliament a les cèl·lules sanguínies. CR1 codifica proteïnes reguladores complementàries.

Un estudi va trobar rs6656401, una variant de SNP que està fortament associada amb LOAD (Lambert et al., 2009). EPHA1 es troba al cromosoma 7q34 i és membre de la família de la tirosinquinasa. Aquest gen està implicat en la funció immune, la inflamació crònica, la plasticitat sinàptica i els processos de la membrana cel·lular. El SNP, rs11767557 es va associar amb un risc reduït de LOAD (Hollingworth et al., 2011).

El gen TREM2 (receptor activador expressat a la cèl·lula mieloide 2) es troba al cromosoma 6q21.1, molt expressat a la superfície cel·lular de la microglia i a tot el sistema nerviós central, i codifica per a una membrana de tipus 1 d'un sol pas (Giri et al., 2016).

Replogle et al. S'ha informat que la variant G rs6910730 s'associa amb un deteriorament cognitiu. Una variant rara de TREM2 T rs75932628 es va associar fortament amb l'ADpathology (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Gens associats amb endocitosi i funció sinàptica

CD2AP es troba al cromosoma 6p12, expressat al cervell i als pacients amb AD, i codifica per a la proteïna associada al CD2-, que és una molècula de bastida i regula el citoesquelet d'actina. Està implicat funcionalment en l'endocitosi mediada per receptors, l'apoptosi, l'adhesió cel·lular i el tràfic intracel·lular. Se sospita que SNP rs9296559 i rs9349407 a CD2AP estan en perill de LOAD.

SNP rs9349407 s'associa amb una placa neuritica (Shulman et al., 2013). El gen CD2AP està fortament associat amb el risc de CARGA i té un paper important en l'endocitosi mediada pel receptor, que es creu que es veu interrompuda durant les primeres etapes de l'AD (Dunstan et al., 2016). 11q14, expressat a tots els teixits i de manera destacada a les neurones.

PICLAM està implicat en l'endocitosi mediada per clatrina i també sembla estar implicat en el tràfic de VAMP (Harold et al., 2009). SNP rs3851179 s'associa amb l'engrossiment de l'escorça entorrinal i la degeneració de l'hipocamp i rs3851179 i APOE ε4 estan fortament associats amb l'atròfia cerebral i el declivi cognitiu (Biffi et al., 2010).

4.2. malaltia de Parkinson

La PD és la segona EI complexa, progressiva i irreversible més freqüent després de l'Alzheimer, que afecta gairebé el 2-3% de la població total de més de 65 anys. El segell neuropatològic inclou la pèrdua neuronal dopaminèrgica a la substància negra i els agregats de -sinucleïna (Poewe et al., 2017). Entre 1990 i 2016, els casos de Parkinson gairebé han augmentat en 2,4 vegades (Col·laboradors i GBDPsD, 2018).

Primer es va considerar que el PD era un trastorn no genètic i només d'origen "esporàdic", però en les últimes dècades, es va trobar que estava fortament associat amb el fons genètic. Juntament amb els factors ambientals, els factors hereditaris són igualment responsables del risc de EP. Els múltiples gens i gens associats a la PD són els següents: els locus PARK1 i PARK4 estan mapejats al cromosoma 4q21 i associats amb SNCA, un gen que codifica per a -sinucleïna.

Tres mutacions rares: A53T, A30P i E46K es produeixen a SNCA, de la qual es va trobar A53T amb més freqüència. La duplicació i la triplicació de PARK4 es consideren tòxiques. La duplicació de gens s'assembla a la PD idiopàtica, mentre que el triplicat és responsable de l'aparició precoç i de l'avanç ràpid de la malaltia (Lesage i Brice, 2009).

Les mutacions (duplicació/triplicació) són patològicament responsables del declivi cognitiu, la disfunció autònoma i la pèrdua neuronal a les regions negres i hipocampals (Farrer, 2006). condueix a una forma autosòmica recessiva de PD. Parkin és una ubiquitina e3 lligasa que funciona juntament amb PINK1 en la regulació de la mitofàgia.

Un estudi va informar que les mutacions heterozigòtiques compostes a PARK2 amb mutació puntual de G403C i mutació de supressió de l'exó 6 podrien contribuir al desenvolupament d'EOPD (Fang et al., 2019). Els loci s'associen amb la patologia del cos de Lewy i tau i també amb la pèrdua neuronal. a la regió nigral.

PARK5: el geneon loci PARK5 UCHL1 (Ubiquitin carboxil-terminal esterase L1) es troba al cromosoma 4p14 i codifica per a la ubiquitintiolesterasa. La proteïna UCHL1 està àmpliament present a les neurones de tot el cervell. Aquesta proteïna s'associa amb el sistema ubiquitina-proteasoma, que ajuda a eliminar proteïnes anormals i mal plegades.

Una mutació errònia en aquest gen es produeix en substituir l'aminoàcid leucina per metionina a la posició 93 (I93M), que provoca una interrupció del funcionament normal del sistema ubiquitina-proteasoma. Aquesta mutació està associada amb la EP autosòmica dominant (Selvaraj i Piramanayagam, 2019).PARK6: el locus PARK6 es troba al cromosoma 1p 36 associat amb el gen PINK1 (cinasa 1 induïda per PTEN), una proteïna quinasa serina/treonina mitocondrial, i s'associa amb una proteïna quinasa autosòmica. inici recessiu precoç de la MP.

La funció de PINK1 és identificar els mitocondris danyats per evitar la seva acumulació dins de la cèl·lula. Es troba que la mutació PINK1 p.I3689 està implicada en la PD que afecta l'activitat de la cinasa i l'activació de PARKIN (Ando et al., 2017).PARK7: els loci PARK7 associats amb el gen DJ-1 situat al cromosoma 1p36.23, també és responsable de PD autosòmica recessiva.

Se sap que està implicat en la protecció del cervell de l'estrès oxidatiu. Takahashi-niki K et al. va trobar 4 mutants associats a DJ-1 dels quals dos eren mutacions homozigotes (L166P, M26I{0) i dues mutacions heterozigotes (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Després de la mutació, es perd la funcionalitat normal com els seus efectes antioxidants i neuroprotectors de la proteïna.

PARK8: el locus PARK8 s'identifica al cromosoma 12q12, associat amb LRRK2 (quinasa repetida 2 rica en leucina). Ajuda en el transport vesicular, la interacció proteïna-proteïna i també en l'autofàgia (Selvaraj i Piramanayagam, 2019). Hi ha diverses mutacions implicades en LRRK2 que es poden considerar responsables de la fosforilació de -sinucleïna i tau, un factor clau associat a l'agregació i acumulació de proteïnes desplegades de moltes ND (Zimprich et al., 2004). gen de l'ATPasa 13A2).

S'ha conegut que diverses mutacions de sentit errat causen patogenicitat de la PD, però encara es desconeix el mecanisme exacte (Klein i Westenberger, 2012). La mutació en ATP13A2 no només s'associa amb la PD, sinó també en altres ND com la síndrome de Kufor-Rabef i les lipofuscinosis ceroides neuronals. De la mateixa manera, PARK10 identificat al cromosoma 1p32 encara està associat a un gen. A més de tots aquests gens causants de PD, GWAS identifica diversos loci PARK per causar patogenicitat en pacients amb PD.

En una metaanàlisi recent, més de 800 GWAS han trobat múltiples loci associats amb PD com CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 i SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a). Altres ND que impliquen múltiples mutacions gèniques en la seva patologia són:

4.3. Esclerosi múltiple

L'EM és un trastorn crònic, inflamatori i autoimmune que afecta el SNC. Th1 i Th17 són els principals factors patogenètics, ja que produeixen citocines proinflamatòries i quimiocines com IL-6, IL-9, IL-12, IL-17, IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF- , TNF- i INF- (Jadidi-Niaragh i Mirshafiey, 2011).

El gen funcional IL-6 es troba al cromosoma 7p21; és responsable de l'activació de la microglia i els astròcits, la inducció de molècules d'adhesió cerebrovascular i el transport de limfòcits B i T a través de la BBB al SNC. S'ha trobat un SNP en rs1800975 com a factor de risc per a l'EM. S'ha trobat que un altre factor proinflamatori important IL-7gen es troba al cromosoma 5p13.2, que codifica per a la proteïna CD127.

Té un paper crucial en la modulació dels limfòcits T. També es va observar que una variació causal en el gen SNP rs6897932 a l'exó 6 afectava l'EM. De la mateixa manera, les variants IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 i rs11567686 poden estar implicades en la contribució de la susceptibilitat genètica a l'EM (Benesova et al., 2018). A més, HLA (antigen humanleucòcit) DRB1*1501 és un dels principals gens que es creu que està implicat en l'EM (Alcina et al., 2012).

4.4. Esclerosi lateral amiotròfica

L'ELA és un ND fatal i progressiu. Hi ha una gran quantitat de gens associats a l'ELA: el gen SOD1 es troba al cromosoma 21q22.1 i està documentat que té més de 150 mutacions que es veuen esteses per tota la proteïna traduïda.

Aquests agregats proteics aberrants, quan s'acumulen, poden provocar la mort de les neurones motores que condueixen al desenvolupament del fenotip de l'ELA. De tots els gens, una mutació genètica només en SOD1 representa fins a un 20% de l'ELA de tipus familiar.

El segon gen important associat a l'ELA és el TARDBP situat al cromosoma 1 i codifica per a la proteïna TDP-43 que té un paper important en la regulació de l'splicing i el transport de l'ARN. En neurones desregulades/patològiques, es troba que el TDP-43 està ubiquitinat en agregats que formen citoplasma (Jeon et al., 2019).

En un estudi, es va trobar que un únic canvi de parell de bases a la posició 1028 (A1028G) a TDP -43 estava afectat per l'ELA no familiar (Yokoseki et al., 2008). Altres gens mutats implicats en la progressió de l'ELA són ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 i TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. malaltia de Huntington

La HD és un trastorn mortal d'un sol gen que implica una mutació en la repetició CAGtriplicate al punt inicial de l'exó del gen HTT del cromosoma 6. Gairebé 10-35 repeticions anormals s'han relacionat amb la HD (Ghosh i Tabrizi, 2018).

Aquest gen quan es tradueix forma una proteïna citotòxica (en aquest cas Huntingtina) amb llargs tractes de poliglutamina. En definitiva, es pot concloure que totes les malalties neurogeneratives, d'una o altra manera, estan associades a múltiples gens i són d'origen multifactorial. La mutació gènica en una malaltia pot ser el factor de risc per a l'altra malaltia.

Com a resultat, cal fer encara més investigació en el camp de la genètica per entendre millor el paper patològic dels gens relacionats amb la ND. Els gens esmentats anteriorment es resumeixen breument a la taula 1.

5. Polifarmacologia

Cada molècula de fàrmac disponible al mercat farmacèutic és un compost químic format per nombroses bastides heterocícliques substituïdes per diferents grups funcionals.

Els grups funcionals juntament amb l'estereoquímica determinen l'afinitat objectiu de la molècula del fàrmac. La interacció específica del fàrmac-objectiu produeix un efecte terapèutic, mentre que, al mateix temps, la interacció no desitjada del fàrmac-objectiu pot provocar alguns efectes secundaris greus.

La polifarmacologia és un terme ampli que fa referència a un únic fàrmac que actua sobre múltiples dianes o a una combinació de fàrmacs que poden modular múltiples dianes simultàniament per resoldre els símptomes patògens d'una malaltia determinada (Reddy i Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). El programa de descobriment de fàrmacs dels anys anteriors es va centrar principalment en "una estratègia d'un medicament-un objectiu".

Tanmateix, el fracàs de qualsevol fàrmac dirigit monofuncional per mostrar beneficis terapèutics considerables en afeccions neurodegeneratives complexes com l'Alzheimer i el Parkinson està donant lloc a un canvi gradual cap al descobriment de fàrmacs polifarmacològics.

A més, la naturalesa multifactorial de la ND i la curiositat per descobrir possibles dianes per als fàrmacs terapèutics actuals (reutilització de fàrmacs) serveix com a factor motivador addicional per avançar cap a un enfocament polifarmacològic per al tractament de la ND.

5.1. Un enfocament polifarmacològic d'un fàrmac-múltiple diana

Els fàrmacs classificats en aquest grup també s'anomenen lligands dirigits multi-objectiu (MTDL) o simplement lligands/fàrmacs multi-objectiu (Albertini et al., 2020). Els MTDL en comparació amb els fàrmacs dirigits monofuncionals ja existents poden dirigir-se a múltiples vies de senyalització al mateix temps i, com a resultat, els MTDL mostren una major eficàcia terapèutica acreditada pels seus mecanismes sinèrgics o additius.

També es redueixen les possibilitats de resistència als medicaments per altres mecanismes de compensació biològica i per mutacions gèniques (Van der Schyf, 2011). Els MTDL són un terme a l'estranger i es poden classificar a més en 1) Co-lligands i 2) Lligands híbrids.

A la figura 3 es mostra una comparació tècnica entre ambdues classes de lligands. A la secció següent es comenten algunes MTDL que encara no estan aprovades però que poden mostrar beneficis terapèutics en diverses condicions de ND.

For more information:1950477648nn@gmail.com