Avaluació del paper i l'impacte de les interaccions i la reutilització dels fàrmacs en els trastorns neurodegeneratius Part 4

5.1.1. MTDL a AD

El règim de fàrmacs actual aprovat per la FDA per a la MA consisteix en inhibidors de l'acetilcolinesterasa o antagonistes de NMDA. Tot i que l'AD ha estat molt coneguda durant moltes dècades, el cicle de descoberta de fàrmacs continua sent arriscat i, per tant, la teràpia actual només és limitada i efectiva fins a cert punt.

Els fàrmacs d'AD s'utilitzen àmpliament per tractar la malaltia d'Alzheimer i els seus ingredients principals són els inhibidors de la colinesterasa. Segons la investigació, els fàrmacs d'AD poden millorar significativament la memòria i les capacitats cognitives dels pacients. Això és especialment important per a aquells que pateixen problemes de memòria.

El mecanisme d'acció dels fàrmacs per a la MA és inhibir l'activitat de la colinesterasa, augmentant així l'alliberament de dopamina i norepinefrina, afavorint així l'activació de les neurones i la regeneració de les cèl·lules cerebrals. Aquests efectes ajuden a millorar la funció cognitiva i la memòria, permetent als pacients processar millor la informació i recordar esdeveniments passats.

A més, els fàrmacs d'AD també poden frenar la mort i la degeneració de les neurones al cervell, evitar l'agreujament de la malaltia i, alhora, combatre la generació d'estrès oxidatiu al cervell i protegir la funció i l'estructura de les cèl·lules cerebrals. .

En resum, els fàrmacs d'AD són un dels fàrmacs més efectius per tractar la malaltia d'Alzheimer, i poden millorar eficaçment la memòria i les capacitats cognitives dels pacients i frenar el procés de neurodegeneració. Tot i que alguns estudis han demostrat que els fàrmacs amb AD tenen alguns efectes secundaris, en general, els seus efectes positius són més importants que els seus efectes negatius. Per tant, es recomana que les persones amb deteriorament de la memòria cooperin activament amb el tractament dels metges i utilitzin els fàrmacs de l'AD de manera racional per restaurar la memòria de manera eficaç. Es pot veure que hem de millorar la memòria, i Cistanche deserticola pot millorar significativament la memòria perquè Cistanche deserticola és un material medicinal tradicional xinès que té molts efectes únics, un dels quals és millorar la memòria. L'eficàcia de Cistanche deserticola prové dels múltiples ingredients actius que conté, com l'àcid tànic, polisacàrids, glicòsids flavonoides, etc. Aquests ingredients poden promoure la salut del cervell a través de diverses vies.

Feu clic a Coneix 10 maneres de millorar la memòria

Els MTDL formats a partir de fàrmacs ja establerts i aprovats són la següent estratègia adoptada per moltes empreses de recerca per buscar un tractament eficaç.

5.1.1.1. Cofàrmac ibuprofè-àcid lipoic.

Els AINE i el seu ús crònic s'han associat durant molt de temps per utilitzar-los en la MA pel seu potencial antiinflamatori i la seva capacitat de creuar BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

De la mateixa manera, l'àcid alfa-lipoic que està disponible al mercat com a suplement diari és un súper antioxidant amb la capacitat de permear BBB (Packer et al., 1995). El grup alquildiamina quan s'utilitza com a enllaç pot unir amb èxit els dos compostos mitjançant el formació d'un grup amida metabòlicament escindible.

El codi d'aquest tipus (àcid ibuprofèn-alfa lipoic) va mostrar un millor perfil antioxidant in vitro juntament amb propietats d'agregació anti-amiloide in vivo millorades que els compostos progenitors sols. A més, el compost hauria de tenir una major permeació de BBB a causa de l'emmascarament dels grups d'àcid carboxílic polar (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Cofàrmacs i híbrids a base de tacrina. La tacrina va ser el primer fàrmac anticolinesterasa aprovat per la FDA per a la MA (Crismon, 1994). No obstant això, a causa de l'aparició d'esdeveniments adversos relacionats amb l'hepatotoxicitat, més tard es va retirar del mercat.

Investigacions recents han demostrat que la modificació del grup amina primària lliure en tacrina redueix molt el seu potencial hepatotòxic. Com a resultat, tots els cofàrmacs i híbrids basats en tacrina utilitzen el grup amina primari per unir un espaiador per reduir l'hepatotoxicitat. Una gran majoria de compostos que presenten propietats anti-amiloidogèniques, anti-BACE1, antioxidants i d'inhibició de la MAO s'han relacionat amb Tacrine (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Els MTDL resultants van mostrar un excel·lent perfil de dades in vitro. Els detalls dels codis esmentats són explicats precisament per Wu et al. en la seva revisió (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDLs sintetitzats per la fusió de dos o més fàrmacs. Memoquine és un MTDL fet per hibridació d'una poliamina derivada de protamina i 1,4 benzoquinona de coQ10 (Dias i Viegas, 2014).

Els estudis in vitro i in vivo van demostrar l'excel·lent potencial inhibidor del dolor i antioxidant de Memoquine. A més, també es va trobar que reduïa la càrrega A 42 juntament amb l'activitat anti-BACE1 (Capurro et al., 2013). Recentment, l'antagonisme del receptor 5HT6 també ha sorgit com un objectiu eficaç en el tractament de la MA. L'antagonisme de 5HT6 es considera pro-colinèrgic, per tant, la combinació d'aquesta propietat amb un inhibidor de la anticolinesterasa pot resultar sinèrgica en la lluita contra l'AD.

Tenint-ho en compte, es desenvolupa la idalopirdina, que s'obté mitjançant la fusió del farmàcòfor de triptamina generat contra l'antagonista del receptor 5HT6 i la bencilamina (inhibidor del dolor). El fàrmac encara està en investigació, però, la fase 3 de l'assaig clínic realitzat el 2017 per a la idalopirdina no va mostrar cap resultat estadísticament significatiu en l'alleujament del declivi cognitiu (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL en PD

El PD com l'AD és un ND multifactorial complex. Tot i que la llista de fàrmacs aprovats per la FDA per al Parkinson és més en comparació amb l'AD, encara no s'ha trobat un únic medicament objectiu que pugui modificar el resultat de la malaltia.

La importància de la polifarmacologia en la MP es remunta a la dècada de 1970 quan l'Amantadine (un agent antiviral) va ser aprovat per la FDA per al tractament de la MP.

Ara, l'amantadina s'utilitza habitualment per alleujar els símptomes de la PD de tremolors i rigidesa, aquest exemple clàssic assenyala la importància de la polifarmacologia en la reutilització de fàrmacs. A continuació es comenten múltiples fàrmacs que es desenvolupen estratègicament i es troben eficaços en diversos estudis in vitro i in vivo.

5.1.2.1. MTDL basats en L-dopa. La L-dopa juntament amb la carbidopa en una combinació de dosis fixa és un estàndard d'or per al tractament de la MP. La L-dopa augmenta els nivells dopaminèrgics nigrostriatal, però al mateix temps, el fàrmac és un prooxidant i pot augmentar l'estrès oxidatiu a les regions ja vulnerables del cervell.

Com a resultat, hi ha hagut molts intents de sintetitzar MTDL combinant L-dopa juntament amb altres agents antioxidants o eliminadors de radicals lliures com l'àcid cafeic, l'àcid alfa-lipoic i la carnosina (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006). .

L'àcid cafeic i la L-dopa conjugada amb carnosina no van mostrar una propietat antioxidant significativa, però es va trobar una propietat antioxidant modesta per al fàrmac conjugat lipoicacid-L-dopa.

A més, els tres agents esmentats van mostrar una bona estabilitat i un augment de l'alliberament de LD i DA al cervell. Recentment, Franceschelli et al. va mostrar el potencial antioxidant i antiapoptòtic del codi LD-GSH en un model in vitro (Franceschelli et al., 2019). L'estudi va demostrar que el codi GSH-LD augmenta l'expressió de proteïnes anti-apoptòtiques com bcl-2 i simultàniament redueix les proteïnes pro-apoptòtiques com Bax i caspasa-3 activant la via PI3K/AKT.

La literatura actual disponible sobre els MTDL basats en L-dopa es mostra com un agent terapèutic potencial, però, s'han de fer més estudis invivo per validar els resultats.

5.1.2.2. MTDLs sintetitzats per la fusió de dos o més fàrmacs. M30, una nova MTDL es forma fusionant estratègicament la part de propilgilamina present a la Rasagiline aprovada per la FDA en una part antioxidant / quelant de ferro. 8-hidroxiquinolina. Els estudis in vitro i in vivo de M30 mostren una forta activitat eliminadora de radicals lliures juntament amb la inhibició de MAO-A i MAO-B selectives per al cervell.

A més, la seva capacitat in vivo de restaurar les neurones dopaminèrgiques i d'estabilitzar el potencial de membrana mitocondrial en el model de PD induït per MPTP MPTP fa que m30 sigui un agent terapèutic potencial per utilitzar-lo en PD (Youdim i Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. Les MTDL en MSMS són un trastorn autoimmune progressiu crònic caracteritzat per lesions desmielinitzants i neuroinflamació. Les complicacions que es produeixen en l'EM es poden atribuir a diverses citocines inflamatòries alliberades pels limfòcits infiltrats al parènquima cerebral.

A més, la transformació de la microglia i els astròcits al seu fenotip reactiu mitjançant un procés anomenat Microgliosi/Astrogliosi s'afegeix encara més a l'acumulació de mediadors proinflamatoris i inflamatoris. Les opcions de tractament disponibles actualment per a l'EM només tenen com a objectiu la neuroinflamació i passen per alt altres complicacions.

Com a resultat, hi ha una necessitat d'un enfocament terapèutic alternatiu que pugui orientar la desmielinització, la polarització de la microglia i la neurodegeneració al llarg de la neuroinflamació. Orientar els mecanismes patològics esmentats simultàniament només seria possible mitjançant un enfocament polifarmacològic i, per tant, darrerament s'han dut a terme moltes investigacions en aquest camp (Ghasemi et al., 2017; Dobson i Giovannoni, 2019).

Molt recentment, Rossi i els seus col·legues van desenvolupar un noucodroga per a l'EM connectant l'àcid alfa-linolènic (ALA) amb l'àcid valproic mitjançant un enllaç alquil diamina (Rossi et al., 2020).

Com s'ha comentat anteriorment, aquests enllaços formen estratègicament grups amida reaccionant amb els grups àcids lliures del compost original. El codi de fàrmac resultant és estable i es dissocia en el fàrmac individual un cop dins de les neurones/micròglia/astròcits amb l'ajuda d'enzims hidrolitzants.

Un estudi detallat in vitro realitzat sobre el codi ALA-VA va demostrar que el fàrmac bloquejava eficaçment la polarització de la microglia en el fenotip M1 i també es va demostrar que promou la diferenciació de les cèl·lules precursores d'oligodendròcits en oligodendròcits.

A més, la propietat neuroprotectora juntament amb l'alta permeabilitat BBB del co-fàrmac el converteixen en un agent prometedor per a EM. Tant de bo es puguin realitzar estudis in vivo en el futur per validar els resultats in vitro.

5.2. Múltiples fàrmacs: enfocament polifarmacològic de múltiples objectius (polifarmàcia)

Els múltiples mecanismes patògens associats a la ND exigeixen múltiples teràpies farmacològiques dirigides. Els MTDL són farmacocinèticament més eficaços i compleixen amb el pacient, però no tots els fàrmacs es poden convertir en MTDL.

Per tant, més sovint s'utilitza una teràpia de còctels o una combinació de dosis fixa de fàrmacs com a estratègia de tractament. La teràpia de còctels és una combinació de múltiples formes de dosificació que contenen diferents API, mentre que la combinació de dosis fixa és una forma de dosi única que conté múltiples API. Des del punt de vista del descobriment de fàrmacs, l'enfocament combinat és menys arriscat i té més èxit pel que fa a les transicions clíniques en comparació amb els MTDL.

No obstant això, el principal inconvenient de l'enfocament polifarmacològic de "múltiples fàrmacs-múltiples objectius" és l'abast potencial per provocar interaccions medicaments i efectes secundaris adversos. A continuació es comenten algunes combinacions de dosis fixes que poden ser útils en diverses condicions neurodegeneratives.

5.2.1. Combinació de dosis fixa en AD

Els inhibidors de l'acetilcolinesterasa com la galantamina i el donepezil són els fàrmacs terapèutics més utilitzats en l'AD. Aquests agents inhibeixen de manera reversible l'enzim acetilcolinesterasa, fent que hi hagi més acetilcolina disponible a la regió del cervell.

Es considera que aquest augment de l'acetilcolina a les sinapsis cerebrals és responsable d'alleujar el declivi cognitiu (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). La memantina, en canvi, és un antagonista del receptor NMDA.

En bloquejar els receptors NMDA, es creu que prevé l'excitotoxicitat associada a la mort neuronal (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Els estudis preclínics realitzats amb Memantine van demostrar que actua sobre múltiples dianes com els receptors BACE1, Amyloid-B, BDNF i NMDA. Per tant, es va considerar un èxit en el tractament de la MA, però, els estudis clínics van demostrar que era encara menys eficaç en comparació amb els inhibidors de l'AChE per alleujar els símptomes cognitius.

No obstant això, assajos clínics posteriors realitzats van demostrar que la memantina és eficaç per reduir els dèficits cognitius quan es combina amb l'inhibidor de l'AChE Donepezil (Deardorff i Grossberg, 2016). Tant el desequilibri colinèrgic com el glutamatèrgic s'han associat durant molt de temps com a mecanismes fisiopatològics principals en la MA. El FDC de Memantine i Donepezile s'orienta de manera efectiva tant a l'objectiu patològic i també es va trobar que mostra majors beneficis terapèutics en l'AD de moderada a severa que qualsevol fàrmac quan s'utilitza sol.

Una altra estratègia de combinació són els inhibidors de la MAO-B com la rasagilina juntament amb els inhibidors de l'acetilcolinesterasa com la rivastigmina. La MAO-B està regulada a la ND, la qual cosa provoca un augment del metabolisme de neurotransmissors com la dopamina, això condueix a un augment en la generació d'espècies reactives d'oxigen que provoquen estrès oxidatiu i neurodegeneració (Saura et al., 1994).

Recentment, també s'ha suggerit que la regulació de MAO-B augmenta els nivells de beta amiloide (Schedin-Weisset al., 2017). Aquesta combinació de rasagilina i rivastigmina és molt beneficiosa en aquest escenari, ja que millora la cognició i disminueix l'estrès oxidatiu. A partir dels beneficis esmentats es va desenvolupar un compost híbrid anomenat Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

El fàrmac ha mostrat una bona activitat neuroprotectora i inhibidora de l'AChE en estudis preclínics i actualment encara es troba en assaigs clínics (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Combinacions de dosis fixes en PD

S'han adoptat diverses teràpies combinades per al tractament de la MP. Algunes combinacions de fàrmacs aprovades per la FDA són levodopa + carbidopa, levodopa + benserazida i levodopa + carbidopa + entacapona.

També se sap que la monoteràpia de levodopa és molt eficaç (Poewe et al., 2010), però hi ha efectes secundaris significatius i metabolisme perifèric que limiten el lliurament al cervell.

Donada juntament amb els inhibidors de la DOPA descarboxilasa, com la carbidopa orbenserazida, la levodopa mostra un gran avantatge en millorar significativament els nivells de L-DOPA i, posteriorment, de dopamina al cervell. Els inhibidors de la DOPAdecarboxilasa no actuen especialment de manera per tractar el Parkinson ni tan sols redueixen els símptomes de la malaltia, ja que no travessen la barrera hematoencefàlica (BHE), però detenen selectivament la conversió de levodopa en dopamina perifèricament, reduint per tant els efectes secundaris.

També ofereixen un avantatge en ser efectius per reduir les fluctuacions motores cròniques en comparació amb la monoteràpia de levodopa (Celesia i Wanamaker, 1976; Ellis i Fell, 2017). Una altra combinació d'inhibidors de MAO-B juntament amb levodopa ofereix un avantatge en permetre una reducció de la dosi de levodopa que redueix tècnicament l'orientació.

Una classe de fàrmacs anomenats inhibidors de COMT i MAO ofereix tractament per al Parkinson mitjançant la preservació dels nivells de dopamina produïts de manera endògena (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Aquests juntament amb la levodopa, quan s'administra, prolonguen la durada d'acció i també augmenten la t1/2 (vida mitjana) del fàrmac. Aquesta combinació també es considera avantatjosa per reduir els símptomes motors associats a la MP. A més, la combinació també ofereix un avantatge en l'ús de caixes de levodopa (Muller, 2009).

Els fàrmacs anticolinèrgics i la levodopa també es donen en combinació per superar el desequilibri dopaminèrgic i colinèrgic associat al parkinsonisme. Tanmateix, no es recomana utilitzar aquestes combinacions en pacients grans, ja que poden crear estats semblants a la confusió i perjudicar les capacitats cognitives (Deardorff i Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com