Proves genètiques en nefrologia: mostra el teu pedigrí!
Aug 15, 2023
L'experiència de les clíniques de genètica renal al món real
La medicina genòmica ha revolucionat el nostre enfocament dels problemes de salut i la fisiopatologia de les malalties. L'evidència creixent suggereix que els trastorns renals hereditaris (IKD) representen una de les principals causes d'ERC i insuficiència renal, ja sigui en nens o adults (1).
FEU CLIC AQUÍ PER OBTENIR LA FORMULACIÓ D'HERBES DE CISTANCHE PER AL TRACTAMENT DE LA ERC
Donada la complexitat extremadament alta de l'arquitectura del ronyó, la genètica de les malalties renals és heterogènia i el nombre de gens responsables de l'IKD augmenta constantment (2). La difusió de les tecnologies de seqüenciació de segona i tercera generació (per exemple, seqüenciació massiva paral·lela, MPS) des dels laboratoris de recerca fins a les instal·lacions de diagnòstic està empenyent la genètica i la genòmica fora del domini dels genetistes i dels investigadors de ciències bàsiques cap als departaments clínics (3,4). Els enfocaments MPS (p. ex., seqüenciació de l'exoma sencer del panell de gens dirigits, WES; seqüenciació del genoma sencer, WGS) no requereixen estrictament que es formuli un diagnòstic genètic precís sobre la base del fenotip clínic, que no poques vegades pot ser enganyós perquè cobreixen més grans. parts de l'ADN (5). A més, la disminució constant dels costos i els temps de resposta relacionats amb la seqüenciació és un benefici addicional que fa que les proves genètiques siguin aptes per a la pràctica clínica diària. Com a resultat, es demana als metges que es familiaritzin cada cop més amb l'ordenació de proves genètiques i la traducció dels resultats a l'atenció al pacient (p. ex., adaptar tractaments i investigacions clíniques, avaluar l'elegibilitat dels donants de ronyó, oferir assessorament familiar, etc.), reduint potencialment la incertesa clínica de la ERC. diagnòstic (1,3,6). En conseqüència, el nombre de pacients que s'han de tenir en compte per a les proves genètiques està requerint ràpidament que els sistemes sanitaris abordin la necessitat creixent de medicina personalitzada. L'accessibilitat a les proves genètiques, l'ordenació de la priorització de la variant adequada, la interpretació dels resultats, la integració en el procés de presa de decisions clíniques i els problemes de costos poden limitar l'ús generalitzat de la medicina genòmica en la pràctica rutinària (3,4). Tanmateix, amb el valor de les proves genètiques evident, la implementació del sistema sanitari intenta paral·lelament a l'entusiasme clínic. De fet, en els darrers anys, hi ha hagut un creixement en els models de prestació de serveis per optimitzar les investigacions genòmiques en pacients amb malalties renals, comunament anomenades "clíniques genètiques renals" (RGC, taula 1) (5-15). Normalment dissenyats com a grups multidisciplinaris, els RCG tenen com a objectiu integrar diferents coneixements per respondre a la complexa pregunta: hi ha una causa genètica darrere d'aquest quadre clínic? En altres paraules, els RGC representen l'intent de resoldre les "cinc W" (qui, què, on, quan, per què) per recollir informació sobre la possible causa genètica de les malalties renals, amb importants implicacions per a la gestió clínica i el pronòstic.
A qui provar? La selecció de pacients i la derivació als RGC està emergint com a fonamental per garantir l'optimització dels models de prestació de serveis per al diagnòstic genètic de l'IKD. Dirigir-se a la població adequada per a la detecció té un efecte profund en els rendiments diagnòstics, que oscil·len entre el 27% i el 57% en els estudis publicats fins ara (taula 1). Això s'està tornant especialment rellevant perquè la consciència clínica sobre la IKD s'està estenent i les proves genètiques es consideren cada cop més una eina en la trajectòria diagnòstica dels pacients amb malalties renals. Els nefròlegs, els genetistes i els assessors genètics s'encarreguen de la selecció de pacients, l'assessorament previ a la prova i l'oferta de proves genètiques, d'acord amb les polítiques i les lleis locals. L'aparició precoç del fenotip clínic, la història familiar de malalties renals i l'afectació extrarenal solen flanquejar criteris clínics més específics de la malaltia (per exemple, resistència als esteroides en pacients amb síndrome nefròtica, malaltia renal poliquística, etc.) per prioritzar l'accés a les proves genètiques. (1,3,4). La ERC d'origen desconegut, que s'informa que representa entre el 10% i el 40% dels pacients amb ERC a la població adulta, representa una indicació addicional de proves genètiques en molts estudis (16). Cal destacar que les proves genètiques sovint es demanen en pacients amb una sospita clínica no especificada d'IKD (és a dir, "derivació a RGC", vegeu la taula 1) i l'experiència i la sensibilitat dels metges representen el criteri rector. Per tant, els criteris clínics preespecificats, sòlids, àmpliament aplicables, encara són una qüestió de debat, la qual cosa pot impedir que els metges no experts derivin adequadament els pacients per al cribratge genètic; molt recentment, s'han suggerit indicacions generals per sospitar una malaltia genètica (Figura 1) (1,3,4).
Quina prova s'ha de fer servir?
L'arribada de l'era genòmica va fomentar una millora impressionant en el coneixement de les bases moleculars de les malalties renals, que pot ser causada per variants d'un sol nucleòtid, desequilibris genòmics (variacions del nombre de còpies o altres reordenacions) i, més rarament, anomalies cromosòmiques ( 2). Com a resultat, escollir el tipus adequat de proves genètiques per determinar un diagnòstic genètic d'IKD és tan fonamental com delicat, amb un efecte rellevant en la taxa de diagnòstic. Tot i que els genetistes estan familiaritzats amb la necessitat d'adaptar les investigacions genètiques a les qüestions clíniques, els nefròlegs normalment no ho són. En conseqüència, als RGC hi ha una estreta col·laboració entre nefròlegs i genetistes per abordar aquest punt i s'utilitzen diferents exàmens (taula 1). Tot i que la seqüenciació de panells de gens únics i gens diana s'utilitza habitualment (5,7–12,15,17), WES (que inclou panells basats en WES, WES clínic i WES complet) està substituint progressivament els enfocaments centrats en el fenotip (6,10). ), especialment per a IKD oligogènica. La progressiva disminució dels costos probablement potenciaria el WES com a enfocament genètic de primera línia, augmentant la necessitat d'adoptar estratègies per fer front a troballes inesperades i variants d'importància clínica desconeguda. S'han suggerit indicacions més detallades sobre quina prova s'ha d'utilitzar segons la sospita clínica (3). Cal destacar que les proves no dirigides per a les variacions del nombre de còpies poques vegades es reporten als RGC, probablement conduint a una subestimació de la taxa de diagnòstic. A causa d'una gran càrrega econòmica i problemes tècnics, només alguns estudis van utilitzar WGS. En el futur, WGS servirà com a eina addicional per explorar regions genòmiques descobertes i per augmentar el rendiment de les investigacions genètiques.
On fer proves genètiques?
Proporcionar als pacients i a les famílies un diagnòstic genètic concloent és menys possible mitjançant la seqüenciació sola. La MPS augmenta notablement el risc de troballes inesperades, i requereixen estratègies adequades per fer front a la rellevància clínica dels resultats de la seqüenciació. El fenotipat profund, la segregació de variants dins de la família i l'interrogació de bases de dades solen posar-se en marxa per a la interpretació de variants i la puntuació de la patogenicitat. En pacients seleccionats, es poden considerar proves funcionals (per exemple, estudis d'expressió) i modelització de malalties in vivo i in vitro per assolir un diagnòstic concloent, d'acord amb la disponibilitat d'infraestructures de recerca i finançament. Aquestes anàlisis addicionals poden permetre la priorització de variants, obtenir un diagnòstic genètic concloent i revisar l'anàlisi clínica (5–7,14). La reclassificació de malalties es produeix amb una freqüència del 13% al 39% en els estudis que informen de l'experiència dels RGC fins ara i està en línia amb els informes anteriors sobre l'ús de proves genètiques en diferents poblacions amb finalitats d'investigació (16). La reclassificació de la malaltia i la identificació de fenocòpies tenen implicacions importants per a la gestió clínica, inclosa la predicció del pronòstic i l'adaptació de teràpies (5–8,11–13). S'adopta unir diferents coneixements en consells multidisciplinaris per abordar aquests problemes i identificar resultats dignes de ser comunicats als pacients i les famílies mitjançant l'assessorament posterior a la prova. La composició dels consells multidisciplinaris pot ser força variable (taula 1). La disponibilitat de tota l'experiència requerida, la necessitat d'una implantació tecnològica contínua i la formació professional imposen dissenyar centres terciaris que puguin permetre i sostenir el treball dels grups multidisciplinaris als RGC. Tot i que diverses empreses ofereixen proves genètiques sota demanda per a molts IKD, la incorporació dels resultats al context clínic adequat és indiscutiblement rellevant.
Quan provar?
L'IKD és una de les principals causes d'ERC en nens. Tanmateix, l'evidència creixent suggereix que es poden diagnosticar en tots els grups d'edat, apuntant cap a l'oportunitat de rebaixar l'edat com a fonamental per al diagnòstic genètic (1). Molts estudis que van informar sobre models RGC van incloure pacients adults a la població d'estudi (5–9, 14, 15, 17) i alguns fins i tot van excloure nens (11–13). Curiosament, la taxa de diagnòstic no va diferir significativament en les dues poblacions, donant suport a la necessitat de considerar les proves genètiques independentment de l'edat d'inici de la malaltia renal, sempre que se sospita IKD sobre la base del quadre clínic. Aquesta observació reforça l'adequació d'establir models de prestació de serveis que apoderin l'experiència, les tecnologies i les eines necessàries, independentment de l'assignació a un proveïdor d'atenció mèdica pediàtrica o adulta.
Les polítiques de reemborsament, els programes de finançament i les organitzacions del sistema sanitari poden influir en l'accés a les proves genètiques i el seu moment. Tot i que les companyies d'assegurances són cada cop més conscients del valor de les proves genètiques davant la sospita d'IKD, la cobertura encara representa un problema que limita el diagnòstic genètic. Això és especialment rellevant per als sistemes sanitaris complets privats o basats en assegurances, entre d'altres. Els metges han d'informar els pacients sobre la "utilitat no tradicional" de les proves genètiques, inclosos els efectes psicosocials, ètics i legals (18). De fet, una prova genètica positiva pot tenir implicacions en la percepció posterior de la qualitat de vida i canviar les condicions d'accessibilitat a l'assegurança. Per als nens, en particular, el moment és encara un tema de debat per a aquelles malalties on no hi ha tractaments efectius o quan no es poden iniciar accions preventives abans de l'edat adulta (3,19). En canvi, les proves presimptomàtiques poden proporcionar suggeriments i opcions reproductives per evitar la transmissió de la malaltia a les noves generacions (per exemple, diagnòstic prenatal o proves genètiques preimplantacionals) (1). En aquesta visió, l'assessorament genètic és fonamental per donar suport als pacients i les famílies en el procés de presa de decisions.
Per què provar? Un diagnòstic genètic concloent té el potencial de redefinir les trajectòries clíniques posant fi a l'"odissea diagnòstica", promovent la consciència de les opcions terapèutiques i establint el treball adequat, oferint així una sèrie de beneficis per als pacients i les famílies. La utilitat clínica de les proves genètiques s'ha reivindicat a partir de tots els estudis que informen de l'experiència dels RGC en entorns clínics (taula 1).
Un pas més en la integració dels RGC a la pràctica clínica diària està representat per l'avaluació de la rendibilitat. Els responsables polítics i els proveïdors d'atenció sanitària prioritzen l'assignació de recursos, equilibrant els beneficis del diagnòstic de malalties amb els esforços econòmics que cal mantenir. La reducció substancial dels costos de l'MPS s'acompanya d'un augment en el temps i en les despeses econòmiques per a la gestió de grans conjunts de dades i la interpretació de variants, qüestionant així l'assequibilitat.
Es requereixen estudis longitudinals de grans cohorts d'individus amb IKD confirmada genèticament per avaluar de manera concloent l'efecte de traduir les troballes genètiques en una millor atenció al pacient, l'efecte dels sistemes sanitaris i els resultats. En conclusió, les primeres experiències dels RGC donen suport als beneficis dels models integrats de prestació de serveis que poden equilibrar les necessitats econòmiques i organitzatives amb la utilitat clínica. Sol·licitar proves genètiques, interpretació de dades genètiques, informes de resultats i assessorament és onerós, reclamar l'optimització dels recursos, definir indicadors clau de rendiment de l'activitat i proporcionar proves contínues de la utilitat clínica dels resultats genètics en entorns de nefrologia real.
Divulgacions
Tots els autors no tenen res a revelar. Finançament Cap. Agraïments El contingut d'aquest article reflecteix l'experiència personal i les opinions dels autors i no s'ha de considerar un consell o recomanació mèdica. El contingut no reflecteix els punts de vista ni les opinions de la Societat Americana de Nefrologia (ASN) o Kidney360. La responsabilitat de la informació i les opinions expressades aquí recau íntegrament en els autors. Contribucions de l'autor F. Becherucci i L. Cirillo van conceptualitzar l'estudi; F. Becherucci i L. Cirillo van ser els responsables de la metodologia; F. Becherucci va fer la supervisió; L. Cirillo va ser el responsable de la visualització; L. Cirillo va escriure l'esborrany original; F. Becherucci va revisar i editar el manuscrit.
Referències
1. Torra R, Furlano M, Ortiz A, Ars E: Genetic kidney diseases asuna causa poc reconeguda de la malaltia renal crònica: la claupaper dels informes de registre internacional.Clin Kidney J14: 1879– 1885, 2021 https://doi.org/10.1093/ckj/sfab056
2. Pollak MR, Friedman DJ: L'arquitectura genètica del ronyómalaltia.Clin J Am Soc Nephrol15: 268–275, 2020 https://doi.org/10.2215/CJN.09340819
3. Knoers N, Antignac C, Bergmann C, Dahan K, Giglio S, HeidetL, Lipska-ZieRtkiewicz BS, Noris M, Remuzzi G, Vargas-PoussouR, Schaefer F: Proves genètiques en el diagnòstic del ronyó crònicmalaltia: Recomanacions per a la pràctica clínica.NefrolTrasplantament de marca37: 239–254, 2022 https://doi.org/10.1093/ndt/GFAB218
4. Participants de la Jornada KDIGO: Genètica en ronyó crònicmalaltia: Conclusions d'una malaltia renal: Millora globalConferència de controvèrsies de resultats (KDIGO).Ronyó Int101: 1126–1141, 2022 https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.03.019.Accés el 15 de juliol de 2022
5. Pinto E Vairo F, Kemppainen JL, Lieske JC, Harris PC, HoganMC: Establiment d'una clínica genètica de nefrologia.Ronyó Int100: 254–259, 2021 https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.008
6. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, Gaff C, Martyn M, Whitlam J,Creighton B, Donaldson E, Hunter M, Jarmolowicz A,Johnstone L, Krzesinski E, Lunke S, Lynch E, Nicholls K, PatelC, Prawer Y, Ryan J, See EJ, Talbot A, Trainer A, Tytherleigh R,Valente G, Wallis M, Wardrop L, West KH, White SM, WilkinsE, Mallett AJ, Quinlan C: Impacte clínic de les proves genòmiques apacients amb sospita de malaltia renal monogènica.Genet Med23: 183–191, 2021 https://doi.org/10.1038/s41436-020-00963-4
7. Elhassan EAE, Murray SL, Connaughton DM, Kennedy C,Cormican S, Cowhig C, Stapleton C, Little MA, Kidd K, BleyerAJ, Zivna M, Kmoch S, Fennelly NK, Doyle B, Dorman A,GrifFifin MD, Casserly L, Harris PC, Hildebrandt F, Cavalleri GL,Benson KA, Conlon PJ: La utilitat d'una malaltia renal genèticaclínica que empra una àmplia gamma de plataformes de proves genòmiques:Experiència del projecte Irish Kidney Gene.J Nefrol35: 1655–1665, 2022 https://doi.org/10.1007/s40620-021-01236-2
8. Thomas CP, Freese ME, Ounda A, Jetton JG, Holida M,Noureddine L, Smith RJ: Experiència inicial d'una genètica renalclínica demostra un paper diferent en la gestió del pacient.Genet Med22: 1025–1035, 2020 https://doi.org/10.1038/s41436-020-0772-y
9. Tanudisastro HA, Holman K, Ho G, Farnsworth E, Fisk K,Gayagay T, Hackett E, Jenkins G, Krishnaraj R, Lai T, Wong K,Patel C, Mallawaarachchi A, Mallett AJ, Bennetts B, AlexanderSI, McCarthy HJ: panell de gens renals d'Austràlia i Nova Zelandaproves en la pràctica clínica rutinària de 542 famílies [publicatla correcció apareix aGenet Med, 23: 2017–2019, 2021]. NPJGenom Med6: 20, 2021 https://doi.org/10.1038/s41525-021-00184-x
10. Pode-Shakked B, Ben-Moshe Y, Barel O, Regev LC, Kagan M,Eliyahu A, Marek-Yagel D, Atias-Varon D, Lahav E, Issler N,Shlomovitz O, Semo Oz R, Kol N, Mor N, Bar-Joseph I,
