Grup I MGluRs en teràpia i diagnòstic de la malaltia de Parkinson: centreu-vos en el subtipus MGluR5 Part 2

Grup I mGluRs en la malaltia de Parkinson

Alteracions en la senyalització bàsica

Els mGluR del grup I tenen funcions i funcions diferents al cervell, que no s'han caracteritzat bé, específicament en patologia de malalties com la PD. La tomografia per emissió de positrons (PET) d'un estriat de rata PD crònica va mostrar una expressió transitòriament augmentada de mGluR1, però no de mGluR5, que va disminuir dràsticament amb la progressió de la malaltia [70]. A més, els canvis dinàmics en mGluR1 durant la progressió de la malaltia es correlacionen amb la baixada del transportador de dopamina estriatal, cosa que indica una correlació amb una disminució patològica de l'activitat motora general. L'evidència suggereix que la neurotransmissió mediada per mGluR5-augmenta la PD i condueix a la discinesia induïda per levodopa (L-DOPA) (LID); La LID podria resultar d'una plasticitat neuronal aberrant relacionada amb la dopamina a les sinapsis corticostriatals de glutamat a l'estrat [71].

S'ha vist que el potencial d'unió del receptor mGluR5 disminueix al caudat-putamen bilateral (CP), l'escorça motora ipsilateral i l'escorça somatosensorial, finalment tant en la patologia de la PD com de la LID. Tanmateix, les rates PD induïdes per 6-OHDA no van mostrar cap alteració significativa en el potencial d'unió de mGluR5 en aquestes regions després del tractament amb L-DOPA [18]. El tractament amb L-DOPA va augmentar substancialment la captació de mGluR5 a l'escorça motora contralateral i l'escorça somatosensorial i s'ha trobat que està relacionat positivament amb un moviment involuntari anormal. Tanmateix, la regulació aguda de mGluR5 als astròcits corticals provoca Ca oscil·latori^{2 més}i alliberament sinàptic de neurotransmissors. Alguns canvis en la senyalització de Ca2 més poden provocar una interacció entre els receptors mGluR5 i NMDA; ha estat evident a l'hipocamp de rata que mGluR5 millora la fosforilació de NR2B [72]. Aquesta evidència suggereix que la modulació al·lostèrica negativa de mGluR5 o qualsevol mGluR del grup I pot proporcionar un alleujament simptomàtic en la malaltia de Parkinson mitjançant la reducció de la sobreestimulació dels nuclis dels ganglis basals.

Feu clic aquí per saber-hoels efectes de Cistanchei comprarl'extracte de Cistanche

Interacció amb -Sinucleïna

L'agregació d'espècies S oligomèriques, la disfunció sinàptica i la mort de cèl·lules neuronals posterior són la característica fisiopatològica clau de la sinucleinopatia, inclosa la PD, que es coneix, però el mecanisme molecular precís o la naturalesa de la toxicitat durant l'agregació no està clara. Estudis recents relacionats amb la PD es concentren en oligòmers S solubles extracel·lulars a causa del seu paper crític en la patogènesi i la progressió de la PD. Ara se suposa que S s'allibera i es propaga entre neurones d'una manera semblant a un prió [73], de manera que diferents espècies S (monòmers, multímers, oligòmers i fibrilles) obtenen accés a l'espai extracel·lular, i la seva acció postsinàptica perjudica la comunicació neuronal. i plasticitat. Incompatible amb aquesta hipòtesi, un estudi recent va demostrar que la PrPC té el paper d'unió a la superfície cel·lular associada amb agregats proteics rics en fulls [16,74,75], S oligomèric soluble precisament mitjançant l'activació NMDAR, evocada per mGluR5 [73]. Les espècies oligomèriques de S interaccionen amb PrPC mitjançant mGluR5, activen la cinasa de la família de la tirosina quinasa (SFK) Src i NMDAR2B i causen una disfunció sinàptica [73]. Així, el bloqueig de la fosforilació NMDAR mediada per mGluR 5- podria rescatar-los de les sinucleinopaties harmonitzant les funcions sinàptiques i cognitives.

Al contrari, la modulació selectiva de la degradació de mGluR5 i la seva senyalització intracel·lular van mostrar protecció contra la neurotoxicitat de S a la microglia. mGluR5, però no mGluR3, s'uneix selectivament a S a la regió N-terminal. Aquesta interacció promou la degradació lisosomal de mGluR5 i abroga la neuroinflamació mediada per S. El tractament amb CHPG agonista de mGluR5, no amb MTEP antagonista, els va rescatar de l'activació microglial induïda per S i l'alliberament de citocines reduint el factor nuclear κB (p65) i l'activació del TNF [16, 76] (Figura 3). Tot i que encara està per assegurar-se que l'activació o desactivació de mGluR5 en cèl·lules o regions específiques del cervell podria protegir la citotoxicitat neuronal, es confirma que el complex mGluR5- S té un paper crucial en la patologia de la MP i la dissociació d'aquest complex. podria modificar la patogenicitat.

Modulació de la senyalització apoptòtica

Tal com vam revisar a la secció anterior, la transducció de senyals dels mGluR del grup I té un paper divers en la neurogènesi, la proliferació de cèl·lules progenitores neuronals, la diferenciació i la protecció. Al contrari, el bloqueig genètic i farmacològic dels mGluR del grup I afecta negativament el creixement i la supervivència de les cèl·lules progenitores corticals, hipocampals i estriatals [77]. L'activació de mGluR5 també va promoure la supervivència de cèl·lules granulars cerebel·loses [78] i va augmentar l'alliberament de derivats solubles de proteïna precursora d'amiloide (APP) de l'escorça i l'hipocamp que protegeixen de la neurotoxicitat a l'AD [79].

Tot i que l'activació de mGluR5 ha estat important per a la supervivència i la proliferació neuronal, la sobreactivació de la transmissió glutamatèrgica promou la pèrdua neuronal dopaminèrgica. Així, s'ha proposat la modulació selectiva d'aquest neurotransmissor excitador com a objectiu prometedor en la MP. Com que mGluR5 està àmpliament distribuït pels ganglis basals, s'ha demostrat que l'antagonisme selectiu d'aquest receptor per MPEP/MTEP o moduladors al·lostèrics negatius (NAM) promou la neuroprotecció en la PD [80]. Es va trobar que la modulació selectiva dels mGluR del grup I inhibeix la pèrdua neuronal dopaminèrgica induïda per l'estrès tòxic o ambiental mitjançant la modulació de la fosforilació de PI3K i JNK [81]. La modulació específica de mGluR5 mitjançant lligands associats al regulador de conductància transmembrana de la fibrosi quística (CAL) podria prevenir l'apoptosi neuronal induïda per rotenona en PD mitjançant la fosforilació AKT i ERK1/2 [80]. Aquests estudis suggereixen que la modulació selectiva, però no el bloqueig, dels mGluRs del grup I podria protegir de la mort cel·lular apoptòtica en la MP. En conseqüència, un estudi va confirmar que es va demostrar que el knockout mGluR5 inhibeix les morts astrocítiques induïdes per la privació d'oxigen i glucosa, però no protegeix de la mort de cèl·lules necròtiques [82]. En resposta a la privació d'oxigen-glucosa, mGluR5 estimula G q/11 i activa el PLC aigües avall, que interacciona amb IP3. Aquesta interacció dóna lloc a un augment del nivell de Ca2 intracel·lular més l'alliberament i la mort cel·lular. Per protegir-se de la mort cel·lular apoptòtica mediada per mGluR5-, el bloqueig de mGluR5 per l'antagonista selectiu MPEP/MTEP va mostrar una protecció suficient contra la mort cel·lular apoptòtica dels astròcits corticals [81]. La regulació a l'alça de mGluR5 regula selectivament l'apoptosi mitjançant PLC i augmenta el Ca2 plus intracel·lular. A més, l'orientació a l'activació de mGluR5 i la interacció mGluR5-Homer podria contrarestar aquest escenari modulant el Ca2 intracel·lular més l'alliberament i l'apoptosi astrocítica.

Principalment, la inhibició de l'activació de la caspasa prevé l'apoptosi cel·lular; tanmateix, recentment s'ha vist que la inhibició de l'apoptosi dependent de la caspasa canvia la via de mort cel·lular programada cap a la necrosi [83]. La necrosi és una forma no regulada de mort cel·lular caracteritzada per la inflamació i la interrupció cel·lular [84]. Tanmateix, la versió regulada de la necrosi és la necroptosi, regulada per un estímul específic com la RIP1 quinasa o MLKL. Tot i que encara no s'ha establert la relació entre l'activació o inhibició del receptor metabotròpic de glutamat i la necrosi, l'activació dels grups II/III de mGluR va mostrar neuroprotecció mitjançant la inhibició de la necroptosi [85]. Tant l'agonista ortostàtic com el PAM de l'activació de la caspasa modulada mGluR II/III-3 van reduir els nuclis necròtics i la fosforilació ERK1/2 pro-supervivència regulada a més MPP més cèl·lules dopaminèrgiques SH-SY5Y diferenciades tractades d'un model de PD. La inhibició del grup I i ​​l'estimulació del grup II/III podrien ser beneficioses per a la millora dels símptomes motors en la MP i la reducció de la neurodegeneració dopaminèrgica a la substància negra [86,87). Així, s'especula que el grup I mGluR té algun paper en la necroptosi, que encara no s'ha avaluat.

pastilles de Cistanche

Neuroimatge dels mGluR del grup I per al diagnòstic i desenvolupament terapèutic

La progressió de la PD fluctua significativament l'expressió del receptor de glutamat. Així, un traçador específic del grup I mGluR podria imaginar la progressió etapa a etapa de la MP, que podria ajudar amb el desenvolupament terapèutic. Per exemple, imatges de tomografia per emissió de positrons longitudinals (PET) utilitzant [11C]ITDM (N-[4-[6-(isopropilamina)pirimidin-4-il]-1,{{ 8}}tiazol- 2-il]-N-metil-4-[11C]metilbenzamida) i (E)-[11C]ABP688 [3-({6-metil piridina{{ 19}} Lligands d'iletinil)-ciclohexà-2-enona-(E)-0-[11C] metiloxima] per a mGluR1 i mGluR5, respectivament, van mostrar canvis espectaculars en els valors del potencial d'unió no desplaçable estriatal (BPND) de ambdós receptors amb progressió de PD [70]. L'anàlisi dels valors de BPND estriatal per als dos receptors va revelar que mGluR1, no mGluR5, augmenta temporalment a l'inici precoç dels símptomes de la PD i disminueix amb la progressió patològica de la malaltia. A més, aquesta disminució de mGluR1 estriatal s'associa amb activitats motores generals deteriorades. Tanmateix, un altre estudi [12] va utilitzar tant l'agent d'imatge DAT [11C]PE2i com l'antagonista de mGluR5 [18F]FPEB. Van informar que els traçadors DAT són eines de millor diagnòstic per a la PD, mentre que, juntament amb els traçadors mGluR5, es podria explicar l'anormalitat del neurotransmissor regional mentre es sonda amb radiolligands com [11C]ABP688 o [18F]FPEB podria mesurar la disponibilitat i la interacció amb mGluR5 [88] . Tot i que aquests estudis van mostrar l'aplicació potencial de traçadors glutamatèrgics en el diagnòstic de la MP, mesurar les diferències biològiques reals utilitzant-los encara és una preocupació. Per exemple, [18F] FPEB va mostrar l'estriat dorsal diluït de mGluR5 però concentrat a l'estriat ventral en realitat, que és viceversa. Es garanteix una exploració addicional dels traçadors mGluR5 per convertir-los en biomarcadors potencials.

La neuroimatge podria identificar llocs d'unió preferents específics que podrien revelar un nou objectiu farmacològic. L'estudi d'autoradiografia amb radiolligand [3H] AZD9272 va revelar fenobam, antagonista selectiu mGluR5, potencial d'unió del circuit estriat-pàl·lid-talàmic ventral [89]. Igual que AZD9272, el fenobam també va mostrar fenòmens semblants a la psicosi durant els assaigs clínics [85], associats amb ambdós compostos que s'uneixen a diferents regions del cervell. Això podria ajudar a entendre la fisiopatologia dels trastorns psicòtics com l'esquizofrènia i identificar nous tractaments antipsicòtics.

A més, els traçadors mGluR5 són eines de diagnòstic que podrien revelar la seva associació amb altres malalties de disfunció motora com la LID. Les imatges PET amb [18F]FPEB van mostrar una ràpida captació de mGluR5 a la regió caudat-putamen després del tractament amb levodopa que va provocar un moviment involuntari anormal [18].

Tot i que molts antagonistes del receptor mGluR5 s'han utilitzat amb èxit per etiquetar mGluR5 in vitro, els traçadors PET no han pogut complir les expectatives in vivo. El fracàs es va deure a una elevada unió inespecífica, una cinètica desfavorable de captació cerebral i/o una estabilitat metabòlica limitada. Per exemple, [18F]FPEB va mostrar un potencial d'unió més feble que el traçador DAT [11C]PE2i durant el diagnòstic del cervell del pacient amb PD [12]. És a través de la introducció que es van fer diversos traçadors mGluR5 PET per a un assaig clínic, a saber, [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP i [11C]ABP688. No obstant això, alguns factors limiten l'ús generalitzat d'agents d'imatge del cervell humà, per exemple, la curta vida mitjana física del carboni-11 (t1/2=20 min). Entre altres factors, els lligands PET del SNC depenen principalment de la cinètica cerebral i del metabolisme in vivo, de manera que la probabilitat d'èxit depèn de la millora d'aquests criteris. Fins ara, els radiolligands mGluR5 han demostrat la seva gran utilitat en la caracterització de la patologia de la malaltia i els programes de desenvolupament de fàrmacs. Sens dubte, els lligands de mGluR5 PET són objectius emergents per descobrir diverses qüestions de malalties psiquiàtriques i neurològiques on mGluR5 està hipotèticament implicat.

Cistanche tubulosa

Terapèutiques emergents i objectius potencials dels mGluR del grup I en la teràpia de la DP

Com que mGluR1 i mGluR5 s'expressen àmpliament a les estructures dels ganglis basals, especialment als llocs postsinàptics [90], i es pot trobar una alta expressió de receptors mGluR1 al globus pallidum (GP), substantia nigra pars reticulate (SNr) i estriat, per tant, podrien estar implicats en la patogènesi de la MP. Un estudi va demostrar que l'antagonisme de mGluR1 mitjançant moduladors al·lostèrics negatius (NAM) no va reduir el LID en la PD; només el bloqueig de mGluR5 va mostrar una reducció prometedora de la discinesia [91]. Alguns estudis també van demostrar que utilitzant els NAM mGluR5. com ara 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), mavoglurant, dipraglurant, fenobam i 3-(({2-metil{-4-tiazolil)etinil )piridina (MTEP), es va demostrar que millora els dèficits motors en animals amb PD [8,91,92]. S'ha informat que Fenobam i AZD9272 indueixen esdeveniments adversos semblants a la psicosi. Varnas et al. (2020) van informar d'un estudi PET del cervell humà que tots dos antagonistes s'uneixen a la monoaminooxidasa-B (MAO-B), cosa que revela una nova comprensió dels efectes adversos semblants a la psicosi i podria generar nous models per a la fisiopatologia de la psicosi [93]. ]. El tractament amb MPEP va millorar significativament l'acinèsia en rosegadors induïts per 6-hidroxidopamina (6-OHDA) i va disminuir la LID en micos tractats amb MPTP [94,95]. Es va trobar que el tractament crònic amb MPEP en micos PD tractats amb MPTP durant 1 mes inhibeix la LID [96]. L'administració de MTEP també va mostrar una disminució significativa de la discinesia en micos tractats amb MPTP [95] i rates 6-OHDAlesions [97]. Diversos estudis amb diferents NAM com el mavoglurant [98], el dipraglurant [99] i el fenobam [100] també van reportar un antiparkinsonisme similar i una disminució del LID de L-DOPA en diferents models de PD. Es va demostrar que el tractament crònic MPEP atenuava la pèrdua neuronal de DA i prevenia l'activació de la microglia en SNpc de rates tractades amb 6-OHDA o MPTP [101,102]. A més, es va informar que la infusió local de MTEP a l'estriat atenuava 6-l'activació induïda per OHDA de la senyalització ERK1/2 associada a la discinesia [103]. Actualment s'estan provant diferents antagonistes de mGluR5, incloent AFQ056 (mavoglurant) i ADX-48621 (dipraglurant), com a fàrmacs antidiscinètics. Aquests fàrmacs són ben tolerats i encara no s'ha informat que empitjorin els símptomes motors de la MP [104], cosa que és encoratjador i de suport per estudiar més i desenvolupar compostos relacionats amb mGluR5-com a possibles fàrmacs neuroprotectors en la MP.

Regulació de l'Autofàgia

Els mGluR del grup I són reguladors potencials de diversos transductors de senyal autofàgics que contribueixen a la fisiopatologia de malalties neurodegeneratives com la MA i la HD. Tanmateix, el paper dels membres d'aquest grup mGluR encara no s'ha avaluat en el model de PD; per tant, en aquesta secció, vam prospectar alguns objectius potencials que podrien interessar el desenvolupament terapèutic basat en l'autofàgia mediat per mGluR. L'optineurina és una proteïna processadora de xarxa cel·lular multifuncional que regula el tràfic de membranes, la resposta inflamatòria i l'autofàgia, i la senyalització autofàgica mediada per mGluR5- està regulada per optineurina [105]. mGluR5 s'acobla a G q/11 canònic i activa la maquinària autofàgica mitjançant les vies mTOR/ULK1 i GSK3/ZBTB16. En aquest procés, mGluR5 promou l'influx intracel·lular de Ca2 més - i senyala ERK1/2; Curiosament, l'optineurina regula l'activació de la via de Ca2 plus mediada per mGluR5-i mTOR/ULK1 i GSK3/ZBTB16. Tot i que ara es coneix la diafonia entre optineurina i mGluR5 i la seva contribució a la patologia de la malaltia neurodegenerativa [105], la senyalització aigües avall segueix sent en gran part desconeguda.

A més, l'ús a llarg termini de mGluR5 NAM (CTEP) va atenuar l'activació de la caspasa-3, la pèrdua neuronal i l'apoptosi tant en models de ratolins HD heterozigots com homozigots [106], que es va produir mitjançant l'activació de GSK3 / ZBTB. 16-autofàgia mediada. La inhibició de mGluR5 atenua la cinasa ULK1 relacionada amb la biogènesi de l'autofagosoma i augmenta el factor d'autofàgia ATG13 i Beclin1. A més, la inhibició de mGluR5 per CTEP redueix la fosforilació aberrant de la cascada de senyalització PI3K/Akt/mTOR [107] que promou l'activitat i l'autofàgia ULK1. L'antagonisme de mGluR5 mitjançant NAM selectiu (CTEP) afavoreix l'eliminació de proteïnes agregades mitjançant l'activació de l'autofàgia i facilita l'expressió de BDNF mediada per CREB al cervell, fomentant la supervivència neuronal i reduint l'apoptosi. A més, es va demostrar que l'ús crònic de CTEP durant 24 setmanes redueix la càrrega A a l'hipocamp i al còrtex del ratolí APPswe/PS1∆E9; tanmateix, el CTEP a les 36 setmanes es va tornar ineficaç [108]. El fet de reflectir aquesta mutació a l'APP en l'etapa avançada de la malaltia podria alterar l'expressió de mGluR5 i la senyalització ZBTB16 i mTOR mediada per mGluR5-al cervell. La inhibició de mGluR5 i la posterior fosforilació de mTOR també podrien alleujar les respostes inflamatòries mitjançant la disminució de l'expressió IL-1 que podria haver estat correlacionada amb l'activació de l'autofàgia [109].

Eix Intestinal-Encèfal

Braak et al. (2003) [110] van postular que la patologia S podria estendre's des de l'intestí fins al cervell i que el nervi vag juga un paper essencial en aquest procés. Un estudi va demostrar que la injecció de S al duodè i la capa muscular pilòrica va provocar l'acumulació de S al nucli motor dorsal i posteriorment es va estendre a les porcions caudals del cervell posterior, el locus coeruleus, l'amígdala basolateral i la SNpc [111]. L'antagonisme de mGluR5 (per MPEP) afecta significativament els circuits vagals gàstrics aferents perifèrics [111]. Així, la supressió de les terminacions sensorials primàries mitjançant l'antagonista mGluR5 podria rescatar-les de la S-pathy i la neurodegeneració i els dèficits de comportament associats.

Suplements de cistanche

Conclusions

La investigació fonamental en neurobiologia mGluR ha dirigit la identificació de diversos compostos de plom per tractar les ND. Durant les últimes dècades, s'han realitzat investigacions avançades per identificar lligands al·lostèrics selectius i moduladors de mGluRs, revelant la prevalença i la capacitat d'agonisme esbiaixat i modulació d'aquest receptor. Tanmateix, el paper de les vies de senyalització mGluR que poden diferenciar els efectes terapèutics i adversos necessita una investigació addicional. Una millor comprensió de la senyalització esbiaixada, canònica o no canònica dels mGluRs podria facilitar el disseny racional de fàrmacs que modularia preferentment les vies associades a resultats terapèutics positius i evitant efectes adversos fora de l'objectiu.

La patogènesi de la PD disminueix la neurotransmissió dopaminèrgica, mentre que als ganglis basals, la senyalització glutamatèrgica augmenta l'alliberament de dopamina a la regió SNpc com a mecanisme compensatori. Tanmateix, l'alliberament excessiu de glutamat per la hiperactivació dels receptors de glutamat podria ser patogènic per al cervell de PD. L'activació excessiva de NMDAR va provocar un augment de Ca^{2 més}afluència i augment de la producció de ROS, agreujant la patogènesi de la MP. Tenint en compte l'estratègia de tractament de la MP, fins ara, la substitució de dopamina és l'estàndard d'or, tot i que la taxa d'èxit no és l'ideal. Trobar un objectiu alternatiu podria compensar aquesta bretxa terapèutica, per exemple, l'astrogliosi atenuada per la derrota de Nedd4-2 i la microgliosi reactiva reduint l'excitotoxicitat del glutamat. S'ha demostrat que els antagonistes de NMDAR o els NAM mGluR5 atenuen els símptomes motors en el model de PD. Així, una investigació més profunda sobre la senyalització de mGluRs, l'activació posterior, l'alliberament de glutamat i la regulació relacionada de la neurotransmissió central podrien desxifrar el mecanisme molecular de la patogènesi de la PD. També podria proporcionar un(s) blanc(s) terapèutic(s) efectiu(s) per intervenir en la MP.

Referències

70. Morin, N.; Morissette, M.; Grégoire, L.; Gómez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. El tractament crònic amb MPEP, un antagonista del receptor mGlu5, normalitza la neurotransmissió del glutamat dels ganglis basals en micos parkinsonians tractats amb L-DOPA. Neurofarmacologia 2013, 73, 216–231.

71. Sarantis, K.; Tsiamaki, E.; Kouvaros, S.; Papatheodoropoulos, C.; Angelatou, F. Els receptors d'adenosina A2A permeten la fosforilació de tirosina mGluR5-evocada de NR2B (Tyr1472) a l'hipocamp de rata: un possible mecanisme clau en la modulació del receptor NMDA. J. Neurochem. 2015, 135, 714–726.

72. Marques, O.; Outeiro, TF Alfa-sinucleïna: de la secreció a la disfunció i la mort. Mort cel·lular Dis. 2012, 3, e350.

73. Ferreira, DG; Ferreira, MT; Miranda, HV; Batalha, VL; Coelho, J.; Szegö, É.M.; Marques-Morgado, I.; Vaz, SH; Rhee, JS; Schmitz, M.; et al. -la sinucleïna interacciona amb la PrPC per induir un deteriorament cognitiu mitjançant mGluR5 i NMDAR2B. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1569–1579.

74. Beraldo, FH; Ostapchenko, V.; Caetano, FA; Guimaraes, A.; Ferretti, GDS; Daude, N.; Bertram, L.; Nogueira, KOPC; Silva, J.; Westaway, D.; et al. Regulació de la unió dels oligòmers amiloides a les neurones i la neurotoxicitat pel complex de proteïnes priòniques-mGluR5. J. Biol. Chem. 2016, 291, 21945–21955.

75. Resenberger, Regne Unit; Harmeier, A.; Woerner, AC; Goodman, JL; Müller, V.; Krishnan, R.; Vabulas, RM; Kretzschmar, HA; Lindquist, S.; Hartl, FU; et al. La proteïna priònica cel·lular media la senyalització neurotòxica de conformers rics en fulls independentment de la replicació de prions. EMBO J. 2011, 30, 2057–2070.

76. Jansson, LC; Åkerman, KE El paper del glutamat i els seus receptors en la proliferació, migració, diferenciació i supervivència de les cèl·lules progenitores neuronals. J. Transmissió Neural. 2014, 121, 819–836.

77. Copani, A.; Casabona, G.; Bruno, V.; Caruso, A.; Condorelli, D.-F.; Messina, A.; Gerevini, VDG; Pin, J.-P.; Kuhn, R.; Knöpfel, T.; et al. El receptor metabotròpic de glutamat mGlu5 controla l'aparició de l'apoptosi del desenvolupament en neurones cerebel·loses cultivades. Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 2173–2184.

78. Ulus, IH; Wurtman, RJ Els agonistes del receptor de glutamat metabotròpic augmenten l'alliberament de derivats solubles de proteïnes precursores de l'amiloide de les rodanxes corticals i de l'hipocamp del cervell de rata. J. Pharmacol. Exp. Allà. 1997, 281, 149–154.

79. Luo, WY; Xing, SQ; Zhu, P.; Zhang, CG; Yang, HM; Van Halm-Lutterodt, N.; Gu, L.; Zhang, H. PDZ Scaffold Protein CAL Parelles amb el receptor metabotròpic de glutamat 5 per protegir-se de l'apoptosi cel·lular i és un objectiu potencial en el tractament de la malaltia de Parkinson. Neuroterapèutica 2019, 16, 761–783.

80. Peng, J.; Andersen, J. El paper de la cinasa N-Terminal c-Jun (JNK) en la malaltia de Parkinson. IUBMB Life 2003, 55, 267–271.

81. Paquet, M.; Ribeiro, FM; Guadagno, J.; Esseltine, JL; Ferguson, SS; Cregan, SP Paper de la senyalització del receptor metabotròpic de glutamat 5 i l'homer en l'apoptosi d'astròcits mediada per la privació d'oxigen i glucosa. Mol. Cervell 2013, 6, 9.

82. Galluzzi, L.; Bravo-San Pedro, JM; Vitale, I.; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adam, D.; Alnemri, ES; Altucci, L.; Andrews, D.; Annicchiarico-Petruzzelli, M.; et al. Aspectes essencials versus accessoris de la mort cel·lular: Recomanacions de l'NCCD 2015. Cell Death Difer. 2015, 22, 58–73.

83. Proskuryakov, S.; Gabai, SYPAVL Mecanismes de necrosi de cèl·lules tumorals. Curr. Farmàcia. Des. 2010, 16, 56–68.

84. Jantas, D.; Greda, A.; Golda, S.; Korostynski, M.; Grygier, B.; Romà, A.; Pilc, A.; Lason, W. Efectes neuroprotectors dels activadors del grup II i III del receptor de glutamat metabotròpic contra la mort cel·lular induïda per MPP (plus) en cèl·lules SH-SY5Y de neuroblastoma humà: L'impacte de l'estat de diferenciació cel·lular. Neurofarmacologia 2014, 83, 36–53.

85. Caraci, F.; Battaglia, G.; Sortino, MA; Spampinato, SF; Molinaro, G.; Copani, A.; Nicoletti, F.; Bruno, VMG Receptors metabotròpics de glutamat en neurodegeneració/neuroprotecció: encara és un tema candent? Neuroquimia. Int. 2012, 61, 559–565.

86. Nicoletti, F.; Bockaert, J.; Collingridge, G.; Conn, P.; Ferraguti, F.; Schoepp, D.; Wroblewski, J.; Pin, J.-P. Receptors metabotròpics de glutamat: des del banc de treball fins al llit. Neurofarmacologia 2011, 60, 1017–1041.

87. Holmes, SE; Gallezot, J.-D.; Davis, MT; DellaGioia, N.; Matuskey, D.; Nabulsi, N.; Krystal, JH; Javitch, JA; DeLorenzo, C.; Carson, RE; et al. Mesurament dels efectes de la ketamina sobre mGluR5 mitjançant [18F]FPEB i PET. J. Cereb. Metab de flux sanguini. 2019, 40, 2254–2264.

88. Varnäs, K.; Juréus, A.; Finnema, SJ; Johnström, P.; Raboisson, P.; Amini, N.; Takano, A.; Stepanov, V.; Halldin, C.; Farde, L. Els radiolligands del receptor metabotròpic de glutamat 5 [11C]AZD9272 identifica llocs d'unió únics al cervell dels primats. Neurofarmacologia 2018, 135, 455–463.

89. Amalric, M. Orientació als receptors metabotròpics de glutamat (mGluRs) en la malaltia de Parkinson. Curr. Opina. Pharmacol. 2015, 20, 29–34.

90. Rylander, D.; Recchia, A.; Mela, F.; Dekundy, A.; Danysz, W.; Cenci, MA Modulació farmacològica de la transmissió del glutamat en un model de rata de discinesia induïda per l-DOPA: efectes sobre el comportament motor i la senyalització nuclear estriatal. J. Pharmacol. Exp. Allà. 2009, 330, 227–235.

91. Litim, N.; Morissette, M.; Di Paolo, T. Receptors metabotròpics de glutamat com a dianes terapèutiques en la malaltia de Parkinson: una actualització dels últims 5 anys d'investigació. Neurofarmacologia 2017, 115, 166–179.

92. Varnäs, K.; Cselényi, Z.; Arakawa, R.; Nag, S.; Stepanov, V.; Moein, MM; Johnström, P.; Kingston, L.; Elmore, C.; Halldin, C.; et al. Els compostos receptors de glutamat metabotròpics pro-psicòtics fenobam i AZD9272 comparteixen llocs d'unió amb inhibidors de la monoaminooxidasa-B en humans. Neurofarmacologia 2020, 162, 107809.

93. Ambrosi, G.; Armentero, M.-T.; Levandis, G.; Bramanti, P.; Nappi, G.; Blandini, F. Efectes del tractament precoç i retardat amb un antagonista de mGluR5 sobre el deteriorament motor, el dany nigrostriatal i la neuroinflamació en un model de rosegadors de la malaltia de Parkinson. Cervell Res. Bou. 2010, 82, 29–38.

94. Morin, N.; Grégoire, L.; Gómez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Efecte dels antagonistes del receptor de glutamat metabotròpic tipus 5 MPEP i MTEP en micos parkinsonians. Neurofarmacologia 2010, 58, 981–986.

95. Morin, N.; Grégoire, L.; Morissette, M.; Desrayaud, S.; Gómez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. MPEP, un antagonista del receptor mGlu5, redueix el desenvolupament de complicacions motores induïdes per l-DOPA en micos parkinsonians de novo: correlacions bioquímiques. Neurofarmacologia 2013, 66, 355–364.

96. Maranis, S.; Stamatis, D.; Tsironis, C.; Konitsiotis, S. Investigació del lloc antidiscinètic d'acció dels antagonistes metabotròpics i ionotròpics del receptor del glutamat. Infusions intracerebrals en rates lesions 6-per hidroxidopamina amb discinesia induïda per levodopa. Eur. J. Pharmacol. 2012, 683, 71–77.

97. Grégoire, L.; Morin, N.; Ouattara, B.; Gasparini, F.; Bilbe, G.; Johns, D.; Vranesic, I.; Sahasranaman, S.; Gómez-Mancilla, B.; Di Paolo, T. L'efecte antiparkinsonià i antidiscinètic agut d'AFQ056, un nou antagonista del receptor de glutamat metabotròpic tipus 5, en micos parkinsonians tractats amb L-Dopa. Parc. Relat. Desordre. 2011, 17, 270–276.

98. Bezard, E.; Pioli, EY; Li, Q.; Girard, F.; Mutel, V.; Keywood, C.; Tison, F.; Rascol, O.; Poli, SM El dipraglurant modulador al·lostèric negatiu mGluR5 redueix la discinesia en el model de macac MPTP. Mov. Desordre. 2014, 29, 1074–1079.

99. Ko, WKD; Pioli, E.; Li, Q.; McGuire, S.; Dufour, A.; Sherer, TB; Bezard, E.; Facheris, MF El tractament combinat amb fenobam i amantadina promou efectes antidiscinètics robustos en el model de primats lesions de 1-metil-4-fenil{-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) malaltia de Parkinson. Dl. Desordre. 2014, 29, 772–779.

100. Chen, L.; Liu, J.; Ali, U.; Gui, ZH; Hou, C.; Fan, LL; Wang, Y.; Wang, T. El tractament sistèmic crònic amb un antagonista metabotròpic del receptor 5 del glutamat produeix efectes ansiolítics i inverteix l'activitat anormal de disparament de les neurones de projecció al nucli basolateral de l'amígdala en rates amb lesions 6-OHDA bilaterals. Cervell Res. Bou. 2011, 84, 215–223.

101. Hsieh, M.-H.; Ho, S.-C.; Sí, K.-Y.; Pawlak, CR; Chang, H.-M.; Ho, Y.-J.; Lai, T.-J.; Wu, F.-Y. El bloqueig dels receptors metabotròpics de glutamat inhibeix la cognició i la neurodegeneració en un model de rata de la malaltia de Parkinson induïda per MPTP. Pharmacol. Bioquímica. Comportament. 2012, 102, 64–71.

102. Fieblinger, T.; Sebastianutto, I.; Alcàcer, C.; Bimpisidis, Z.; Maslava, N.; Sandberg, S.; Engblom, D.; Cenci, MA Mecanismes d'activació ERK1/2 mediada pel receptor de dopamina D1 a l'estriat de Parkinson i la seva modulació pel tipus de receptor de glutamat metabotròpic. J. Neurosci. 2014, 34, 4728–4740.

103. Masilamoni, GJ; Smith, Y. Receptors metabotròpics de glutamat: objectius per a teràpies neuroprotectores en la malaltia de Parkinson. Curr. Opina. Pharmacol. 2018, 38, 72–80.

104. Ibrahim, KS; McLaren, CJ; Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SS La supressió d'Optineurina altera la regulació mediada pel receptor metabotròpic de glutamat 5- de la senyalització ERK1/2, GSK3 / ZBTB16, mTOR / ULK1 en l'autofàgia. Bioquímica. Pharmacol. 2021, 185, 114427.

105. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Hutchinson, SR; Liu, F.; Russell, RC; Ferguson, l'antagonisme SSG mGluR5 augmenta l'autofàgia i prevé la progressió de la malaltia en el model de ratolí zQ175 de la malaltia de Huntington. Ciència. Senyal. 2017, 10, aan6387.

106. Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SSG La modulació de les vies mTOR i CREB després del bloqueig de mGluR5 contribueix a millorar la patologia de Huntington en ratolins zQ175. Mol. Cervell 2019, 12, 35.

107. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Albaker, A.; Ferguson, SSG mGluR5 La contribució a la neuropatologia en ratolins d'Alzheimer depèn de l'etapa de la malaltia. ACS Pharmacol. Trad. Ciència. 2020, 3, 334–344.

108. Niu, Y.; Zeng, X.; Qin, G.; Zhang, D.; Zhou, J.; Chen, L. La baixada del receptor metabotròpic de glutamat 5 alleuja la sensibilització central activant l'autofàgia mitjançant la inhibició de la via mTOR en un model de rata de migranya crònica. Neurosci. Lett. 2021, 743, 135552.

109. Braak, H.; Del Tredici, K.; Rüb, U.; de Vos, RA; Steur, ENJ; Braak, E. Estadificació de la patologia cerebral relacionada amb la malaltia de Parkinson esporàdica. Neurobiol. Envelliment 2003, 24, 197–211.

110. Kim, S.; Kwon, S.-H.; Kam, T.-I.; Pànic, N.; Karuppagounder, SS; Lee, S.; Lee, JH; Kim, WR; Kook, M.; Foss, CA; et al. La propagació transneuronal de la sinucleïna patològica de l'intestí al cervell modela la malaltia de Parkinson. Neuron 2019, 103, 627–641.

111. Young, RL; Pàgina, AJ; O'Donnell, TA; Cooper, NJ; Blackshaw, LA; Blackshaw, A. Modulació perifèrica versus central de les vies vagals gàstriques pel receptor de glutamat metabotròpic Am. J. Physiol. Physiol hepàtic. 2007, 292, G501–G511.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3* i Dong-Kug Choi 1,3*

1. Departament de Ciències de la Vida Aplicades, Escola de Postgrau, Programa BK21, Universitat Konkuk, Chungju 27478, Corea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Austràlia

3. Departament de Biotecnologia, Col·legi de Ciències Biomèdiques i de la Salut, Institut de Recerca de Malalties Inflamatòries (RID), Universitat de Konkuk, Chungju 27478, Corea

*. Correspondència: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: més 82-43-840-3905 (I.-SK); més 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: més 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. Aquests autors han contribuït per igual a aquest treball.