Microbioma intestinal i fibrosi orgànica Ⅱ

4. Fibrosi renal

Malaltia renal crònica (ERC)és un problema de salut global creixent, que afecta almenys el 10 per cent de la població mundial, i aquest percentatge augmenta progressivament amb l'envelliment [56]. La fibrosi és la característica patològica final de la ERC i és ben reconeguda que contribueix a la progressió de gairebé totes les formes demalaltia renal, comportant-se com un predictor independent dedeteriorament de la funció renal[57]. En la CKD, la fibrosi normalment resulta deinflamació crònicadel parènquima renal [58]. Tot i que s'ha considerat que el TGF- 1 és el principal contribuent al procés fibròtic patològic en l'ERC, les respostes immunes metabòliques i innates es reconeixen ara com a contribuents importants a l'objectiu d'aquest procés. A més, l'evidència ara indica que el fibroblast patològic activat és la cèl·lula dominant en la producció de citocines i quimiocines en la CKD [59].

NOVA FORMULACIÓ D'HERBES PERMALALTIA RENOL CRÒNICA (ERC)

En l'última dècada, una quantitat creixent de dades ha destacat la microbiota intestinal com un actor important en la fibrosi renal, és a dir, en tenir un paper rellevant tant en la inflamació local com en la sistèmica [60]. Diversos estudis han establert que la població de microbioma intestinal en pacients amb ERC és significativament diferent de la que es troba en subjectes sans. La majoria dels informes se centren en pacients amb malaltia renal terminal (ESRD) i pocs aborden la microbiota intestinal en les primeres etapes d'ERC, però en general, els pacients amb malaltia renal presenten una disminució de la diversitat del microbioma intestinal amb un augment significatiu dels bacteris patògens de les Enterobacteriaceae. família i una disminució dels microbis beneficiosos de les famílies Bifidobacteriaceae i Lactobacillaceae [61,62]. Aquests canvis en la microbiota intestinal en pacients amb ERC d'una microbiota simbiòtica a una més patògena estan ben correlacionats amb l'estat urèmic i la fibrosi renal, donant suport a l'existència d'un intercanvi bidireccional i sinèrgic entre l'estat urèmic de l'hoste, la inflamació i la disbiosi intestinal. [63].

La insuficiència renal progressiva, en combinació amb els consegüents canvis en l'estil de vida, la dieta i la medicació, altera la composició de la microbiota i el metabolisme -provocant disbiosi- i la producció de toxines urémiques per part de la microbiota disbiòtica agreuja encara més l'estat urèmic, danyant la barrera epitelial, augmentant la permeabilitat intestinal i la promoció de la inflamació i l'estrès oxidatiu [64]. Diversos estudis in vivo i in vitro han demostrat que un entorn intestinal urémic altera el patró d'expressió de proteïnes d'unió estreta cap a un fenotip d'augment de la permeabilitat intestinal [65–68], que facilita la translocació de toxines bacterianes (com les endotoxines), metabòlits microbians i fins i tot els bacteris en circulació [69]. S'ha detectat ADN de poblacions bacterianes intestinals a la sang deERC prediàlisii pacients en hemodiàlisi i es correlaciona amb un augment dels nivells de proteïna c reactiva plasmàtica (PCR) i IL-6 [70–72]; Es van trobar components bacterians intestinals als ganglis limfàtics mesentèrics de rates urèmiques [73] i es va observar endotoxèmia en pacients amb CKD i es va correlacionar amb la inflamació sistèmica i la malaltia cardiovascular en aquesta població [74–76]. La translocació bacteriana dóna lloc a l'activació de cèl·lules immunitàries mitjançant l'activació de vies de proteïna cinasa activades per TLR4/NF-κB/mitogen, establint un estat inflamatori crònic que promou l'esclerosi [76,77]. Es va trobar que l'augment dels nivells d'endotoxines bacterianes circulants a totes les etapes de CKD, assolint un màxim en pacients en diàlisi, es va correlacionar amb la inflamació sistèmica, l'aterosclerosi i la mortalitat en els pacients amb CKD [75,76]. Utilitzant un model murií tractat amb LPS (les rates es van injectar intraperitonealment amb 10 mg/kg/setmana de LPS durant 4 setmanes), Fereshteh Asgharzadeh i els seus col·legues [78] van demostrar que en condicions clíniques que presenten LPS crònic, es pot produir fibrosi cardíaca i renal. fins i tot en absència de lesions tissulars anteriors a causa dels desequilibris en l'estrès oxidatiu,cosa que suggereix que la disbiosi intestinal pot tenir un paper en l'activació de la fibrosi dels òrgans per si mateixa.

La rellevància dels metabòlits circulants derivats de l'intestí en la resposta immunoinflamatòria sistèmica en les malalties renals i els resultats, és a dir, en el risc cardiovascular associat, ara està ben reconeguda [79]. Entre els diferents metabòlits intestinals que s'han trobat que s'expressen de manera diferent en pacients amb CKD, s'ha prestat especial atenció a l'efecte de les toxines urèmiques i els SCFA [79]. S'han observat constantment concentracions més altes de les toxines urèmiques N-òxid de trimetilamina (TMAO) [80], sulfat de p-cresil (PCS) i sulfat d'indòxil (IS) [81], i concentracions més baixes de SCFA [82] s'han observat constantment en la CKD i Pacients amb ESRD [83,84]. Aquests resultats coincideixen amb un informe que mostra un augment significatiu dels bacteris que contenen enzims que formen ureasa, ureasa, indol i paracresol i una disminució dels bacteris amb enzims que formen butirat en pacients amb ESRD [85–87] , donant suport encara més a una contribució rellevant de la microbiota intestinal a la fibrosi renal.

El TMAO és un metabòlit tòxic derivat de l'intestí que resulta del metabolisme bacterià de les amines quaternàries de la dieta (com la colina, la fosfatidilcolina i la L-carnitina) en trimetilamina, que després es converteix en TMAO per les flavin monooxigenases hepàtiques (FMO1 i FMO3). [88]. En l'ERC, els nivells alts de TMAO es van associar amb una funció renal deteriorada, inflamació crònica (IL-6 i PCR elevats) i un augment de la mortalitat (un augment de 2,8- vegades del risc de mortalitat) [89]. Després del trasplantament de ronyó, la concentració plasmàtica de TMAO disminueix fins als nivells normals [90], però en pacients en hemodiàlisi, malgrat la seva eliminació eficient per hemodiàlisi, els nivells plasmàtics de TMAO es mantenen significativament elevats després de la diàlisi, cosa que suggereix una contribució rellevant de la microbiota intestinal disbiòtica a l'augment. producció de TMAO a ESRD [80,91]. L'augment dels nivells de TMAO s'associa amb la fibrosi tubulointersticial renal i la deposició de col·lagen mitjançant l'activació de les vies TGF- 1/p-Smad3 i renina-angiotensina-aldosterona [89,92]. La inhibició de la producció de TMAO en models murins de CKD va retardar significativament la disminució de la funció renal i va disminuir la fibrosi tubulointersticial [93,94], destacant els mecanismes de producció de TMAO com a objectius per al tractament de la fibrosi renal.

Es va trobar que els nivells d'IS i pCS estaven associats amb la progressió a ESRD i una major mortalitat en pacients amb CKD des d'una insuficiència renal lleu a severa mitjançant un estrès oxidatiu i una inflamació millorats [81,83,95–97]. L'IS també es va associar recentment amb la progressió de la CKD en nens [98]. Es va demostrar que l'augment dels nivells d'IS promou la fibrosi tubulointersticial activant l'expressió de NF-κB, inhibidor de l'activador del plasminogen tipus 1, inhibidor tissular de metaloproteinases i vies de TGF- 1 [99]. Els nivells de pCS augmentats es van associar amb danys tubulars greus mitjançant un estrès oxidatiu millorat i nivells de citocines inflamatòries [100] i es van correlacionar amb un augment del risc de mortalitat per totes les causes i malalties cardiovasculars en pacients amb insuficiència renal crònica i ERC lleu a moderada [83]. ,84]. Diferents estudis en animals van demostrar que la concentració plasmàtica d'IS i pCS es correlacionava amb la fibrosi tubular mitjançant l'activació del sistema renina-angiotensina intrarenal i les vies TGF- 1/p-Smad3 [100,101]. A més, un nombre creixent d'estudis també han establert un paper rellevant dels metabòlits de triptòfan derivats de l'intestí (és a dir, IS, 3-IS i indol-3 àcid acètic (IAA)), en la fibrosi renal mitjançant l'activació. de les vies de senyalització del receptor d'hidrocarburs aril, específicament, mitjançant l'activació de vies del receptor d'hidrocarburs d'aril / proteïna cinasa activada per mitogen p38 / NF-κB que regulen la proliferació cel·lular, la diferenciació i la funció immune i indueixen malalties cardiovasculars en pacients amb ESRD [102]. Els nivells d'IAA s'han correlacionat amb l'esclerosi glomerular i la fibrosi intersticial induint l'enzim proinflamatori ciclooxigenasa-2 i l'estrès oxidatiu i es va trobar que la seva concentració era predictiva de mortalitat i esdeveniments cardiovasculars en pacients amb ERC [103].

Des d'un punt de vista diferent, els SCFA són els principals productes de la fermentació de midons resistents per bacteris aeròbics a l'intestí [104]. S'ha demostrat que la seva concentració augmentada exerceix funcions beneficioses en el manteniment de la barrera epitelial i la regulació sistèmica de la resposta immune de l'hoste augmentant els factors antiinflamatoris, regulant a la baixa els factors relacionats amb l'autoimmunitat i desenvolupant cèl·lules T reguladores (Treg) mitjançant G- receptors acoblats a proteïnes (GPCR) (per exemple, GPR41, GPR43 i GPR109A) [105–108]. Els SCFA són inhibidors generals de la histona desacetilasa que poden inhibir la senyalització del TGF- 1, evitant la diferenciació de pericits en miofibroblasts [109,110]. L'acetat, el propionat i el butirat són els tres SCFA més comuns i constitueixen la font principal d'energia per a les cèl·lules epitelials, proporcionant aproximadament el 10% del requeriment calòric diari en humans [104]. En la malaltia renal, l'efecte combinatori de les restriccions dietètiques (és a dir, la ingesta més baixa recomanada d'aliments rics en potassi com ara fruites, verdures i aliments rics en fibra) i la disbiosi del microbioma intestinal produeixen la reducció de bacteris productors de SCFA i en la disminució de la concentració de SCFA [111]. Aquesta disminució de la concentració de SCFA contribueix a l'empitjorament dels processos inflamatoris i de la fibrosi renal [112]. Una quantitat creixent d'evidències ha establert la suplementació amb SCFA com un mitjà per al tractament de la malaltia renal i cardíaca millorant la disfunció renal i reduint la inflamació local i sistèmica, l'estrès oxidatiu i l'apoptosi cel·lular [82,113].

Ara està clarament establert que la disbiosi del microbioma intestinal té un paper important en la fibrosi renal i els resultats de la malaltia renal, amb diversos actors i vies metabòliques implicades en el procés [114,115]. Tot i així, la contribució exacta de la pèrdua de funció renal i les restriccions dietètiques a aquesta disbiosi segueix sent una qüestió de controvèrsia. Alguns estudis suggereixen que la dieta té el paper principal en l'alteració del metabolisme microbià intestinal observat en la CKD [85], mentre que altres suggereixen que la significativa disbiosi intestinal observada en pacients amb ERC s'associa amb un augment de la biosíntesi de toxines urèmiques amb un impacte consegüent en la disminució. de la funció renal [116].

S'han realitzat múltiples estudis que inclouen prebiòtics, probiòtics i simbiòtics (que es tractaran més endavant al capítol 8) amb l'objectiu de restaurar una microbiota intestinal sana i, per aquest mitjà, controlar la urèmia i frenar la progressió de les malalties renals (caracteritzades per l'augment de la fibrosi del ronyó). teixit, independentment de l'etiologia de la malaltia) [117]. Malgrat alguns resultats prometedors, la resposta altament personal del microbioma intestinal a múltiples estímuls i l'alt grau de variabilitat entre els estudis realitzats ha dificultat fins ara l'assoliment d'una formulació única. La medicina personalitzada, és a dir, els enfocaments a mida que aborden les necessitats individuals, té un gran potencial per al maneig de la fibrosi renal, que segueix sent poc explorada.

5. Fibrosi pulmonar

La fibrosi pulmonar és un procés patològic que subjau a un grup molt heterogeni de malalties pulmonars amb múltiples causes, manifestacions clíniques i característiques patològiques [118]. Es caracteritza principalment per la inflamació i per la deposició excessiva d'ECM als pulmons, que provoca canvis arquitectònics en el parènquima pulmonar, com ara l'engrossiment i l'enduriment de les parets pulmonars que poden provocar, en última instància, una disminució respiratòria aguda i una insuficiència orgànica [119,120]. Com que la majoria de les alteracions patològiques predominen a l'interstici pulmonar, els trastorns solen rebre el nom de malalties pulmonars intersticials (EPI). El dany pulmonar per les EPI és sovint progressiu i irreversible i representa una font important de morbiditat i mort [121].

Hi ha més de 200 causes de ILD. Els principals desencadenants coneguts de la malaltia inclouen l'edat i la susceptibilitat genètica personal (per exemple, condicions genètiques com la neurofibromatosi i la malaltia de Gaucher), l'exposició ambiental a riscos específics (per exemple, amiant, sílice, pols de carbó, beril·li, alguns metalls durs, tractaments amb radiació, etc.). fàrmacs de quimioteràpia, antibiòtics, medicaments antiinflamatoris i cardíacs, proteïnes animals, floridures o microbis) i l'existència d'una malaltia subjacent com la malaltia del flux gastrointestinal i malalties autoimmunes (per exemple, lupus, artritis reumatoide, sarcoïdosi i esclerodèrmia) [122] –125]. A efectes de gestió, les ILD es poden classificar tenint en compte les seves malalties subjacents conegudes (per exemple, fibrosi pulmonar associada a l'artritis reumatoide), en funció dels seus agents desencadenants (p. ex., pneumoconiosi), o es poden denominar fibrosi pulmonar idiopàtica [126,127]. Les EPI tenen una prevalença global d'aproximadament 70-80 casos per 100,000 persones a Europa i als Estats Units. La sarcoïdosi, les ILD associades a la malaltia del teixit connectiu i la fibrosi pulmonar idiopàtica són les ILD fibròtiques més freqüents, amb una prevalença estimada de 30, 12 i 8 casos per 100,000 persones, respectivament [128].

En els darrers anys, diversos estudis epidemiològics i experimentals han posat de manifest l'existència d'un eix intestinal-pulmó bidireccional amb implicacions rellevants en la fisiopatologia d'un gran conjunt de malalties pulmonars, com l'asma, la malaltia pulmonar obstructiva crònica, la fibrosi quística, les infeccions respiratòries, etc. càncer de pulmó i també ILD [129,130]. Diversos estudis han establert una associació intrínseca i mútua entre les malalties respiratòries i les malalties del tracte gastrointestinal [131–141]. Com que el tracte respiratori i el tracte gastrointestinal comparteixen el mateix origen embriològic i tenen una estructura similar [142], la superposició entre les malalties pulmonars i intestinals no és sorprenent. Els dos teixits comprenen una superfície epitelial ep coberta de submucosa de teixit connectiu solt i teixit limfoide associat a la mucosa que proporcionen barreres físiques contra microbis externs, regulen el mostreig d'antigen, el transport de limfòcits i la defensa de la mucosa, per tant, funcionen com a respostes immunes innates i adaptatives primàries contra patògens [142]. A més, ambdós teixits estan molt vascularitzats i colonitzats per la microbiota que es desenvolupa al seu costat durant la vida primerenca [143].

Tot i que la majoria de l'evidència sobre el paper del microbioma en l'eix pulmó-intestí segueix sent principalment associativa, algunes idees mecanicistes donen suport a la conversa immunològica directa entre l'intestí i els pulmons, que implica l'intercanvi de microorganismes [144-147], funcions immunes [17,144,146,148. –151] i metabòlits [129,151] a través del torrent sanguini i del sistema limfàtic.

Pel que fa a la rellevància dels metabòlits intestinals en l'homeòstasi pulmonar, la majoria dels estudis mostren un paper rellevant dels SCFA en les malalties pulmonars mitjançant la inhibició de la histona desacetilasa i els GPCR, que estan implicats en malalties pulmonars [152]. S'han demostrat butirat, propionat i acetatantiinflamatoriifuncions immunomoduladoressobre l'homeòstasi i la immunitat pulmonars [104,153].

En conjunt, una forta evidència recolza la importància del microbioma intestinal i els seus metabòlits en l'homeòstasi pulmonar. Tenint en compte el fet que les ILD es caracteritzen per un estat inflamatori millorat que és similar en els seus jugadors a la majoria de malalties pulmonars, les dades suggereixen un paper del microbioma intestinal en la fibrosi pulmonar que segueix sent molt poc explorat. Alguns estudis informen d'un enllaç directe entre el microbioma intestinal i la fibrosi pulmonar. Un estudi transversal que investiga la prevalença de la disbiosi intestinal en pacients amb esclerosi sistèmica (una malaltia sistèmica del teixit conjuntiu caracteritzada per fibrosi difusa i anomalies vasculars a la pell, les articulacions i els òrgans interns) va mostrar que el 76% d'aquests pacients presentaven disbiosi intestinal i que la puntuació de gravetat de la disbiosi va ser pitjor en pacients amb altres comorbiditats, és a dir, ILD, correlacionant-se amb marcadors inflamatoris sèrics elevats (per exemple, PCR i taxa de sedimentació d'eritròcits) [154].

En un estudi de Zhou et al. [155], l'anàlisi comparativa de la composició microbiana intestinal de mostres fecals de 18 pacients amb fibrosi pulmonar progressiva induïda per sílice i 21 subjectes sans, utilitzant la tecnologia de seqüenciació del gen 16S rRNA, va demostrar que els pacients amb silicosi tenen un perfil de microbiota intestinal diferent, mostrant nivells més baixos de bacteris dels phyla Firmicutes i Actinobacteria, el gènere Devosia, l'ordre Clostridiales, el gènere Alloprevotella i el grup intestinal Rikenellaceae RC9 i un augment de tàxons pertanyents a la família Lachnospiraceae i al gènere Lachnoclostridium, que es va correlacionar amb la malaltia. progressió.

Utilitzant models animals, Gong et al. [124] van analitzar el microbioma intestinal i els metabòlits en models fibròtics pulmonars de sílice i bleomicina, i els resultats combinatius de la seqüenciació i la metabolòmica d'ADNr 16S van donar suport a una correlació específica entre la microbiota intestinal i la fibrosi pulmonar. Els resultats obtinguts van demostrar una alteració específica independent del model en 412 gèneres de microbiota intestinal i 28 tipus de metabòlits en ambdós models. Set microorganismes intestinals diferencials representatius (dels gèneres Allopre Botella, Dubosiella, Helicobacter, OIsenella, Parasutterella, Rikenella i Rikenllaceae del grup RC9) i nou metabòlits (trigonel·lina, betaïna, citosina, timidina, glicerofocolina, xocolata tau, adenina, desoxicytinosidina), estaven altament correlacionats amb indicadors fibròtics. A més, la corba característica de funcionament del receptor (utilitzada per avaluar la microbiota intestinal diferencial representativa i els metabòlits per al diagnòstic de l'estat fibròtic en els dos models experimentals) va indicar que és possible distingir l'estat fibròtic pulmonar provat del control normal mitjançant l'anàlisi de la microbiota intestinal i metabòlits relacionats en models de ratolí [124].

Recentment, un nou model de ratolí d'esclerodèrmia associat a la immunitat anti-topoisomerasa-I va suggerir que els canvis primerencs de la comunitat microbiana intestinal poden donar forma a les respostes fibròtiques dels pacients al llarg de la seva vida [156]. Des d'una perspectiva diferent, Wand i els seus col·legues [157] van revelar que els models animals induïts per la disbiosi intestinal-pulmonar van donar lloc a animals amb diabetis mellitus i fibrosi pulmonar associades a la via de senyalització NF-kB. Els efectes de la ficocianina (una proteïna que recull la llum de la fotosíntesi d'algues que pot ser fermentada per la microbiota intestinal) en models de ratolí de fibrosi pulmonar induïda per bleomicina i induïda per radiació van demostrar que la intervenció de la ficocianina va atenuar la fibrosi pulmonar i va inhibir significativament la producció de mediadors inflamatoris. mentre augmenta la diversitat i la riquesa bacteriana intestinal [158,159]. En el model fibròtic induït per bleomicina, la ficocianina va inhibir la síntesi d'IL-1, factor de necrosi tumoral (TNF-) i LPS, alhora que va disminuir significativament els bacteris relacionats amb la inflamació i augmentava els bacteris i probiòtics productors de SCFA [159]. ]. En la fibrosi pulmonar induïda per radiació, tant l'administració prèvia com l'administració terapèutica de ficocianina van reduir el dany de la inflamació i la deposició de fibres de col·lagen i van reduir significativament els nivells de TNF-, LPS i IL-6 al pulmó, l'intestí i la sang. 158].

In vitro, l'anàlisi de l'efecte dels SCFA en la diferenciació induïda per TGF- 1-de la línia cel·lular de fibroblasts de pulmó fetal humà MRC5 va mostrar que el butirat (C4), un SCFA que resulta del metabolisme del microbioma intestinal, inhibeix l'expressió. dels marcadors de fibrosi i millora la funció mitocondrial, evitant per tant la diferenciació de miofibroblasts alveolars induïda per TGF{{3}, un factor clau en la fibrosi pulmonar [160]. En conjunt, les proves directes i indirectes impliquen el microbioma intestinal en la regulació de les respostes immunes i l'estat inflamatori de les coses, amb conseqüències rellevants per al maneig de la fibrosi pulmonar.